Zweck der Übersichtsarbeit: Seit Jahrzehnten ist das nicht kleinzellige Lungenkarzinom (non-small cell lung cancer, NSCLC) im Frühstadium potenziell heilbar, weist aber eine inakzeptabel hohe Rückfallrate auf. Jüngste Ergebnisse: Die Anti-PD-(L)1-Immuncheckpoint-Blockade (ICB) hat die Behandlung des fortgeschrittenen NSCLC revolutioniert. Mit den jüngsten Zulassungen im perioperativen Bereich ist sie nun in der Lage, das systemische Behandlungsparadigma für das lokalisierte und lokal fortgeschrittene NSCLC zu verändern.

Nach einer Statistik der American Cancer Society aus dem Jahr 2023 werden in den USA schätzungsweise mehr als 127 000 Menschen an Lungenkrebs sterben [1]. Obwohl die Inzidenz und Mortalität von Lungenkrebs in den letzten Jahrzehnten zurückgegangen sind, liegt die 5-Jahres-Überlebensrate für das nicht kleinzellige Lungenkarzinom (non-small cell lung carcinoma, NSCLC) bei etwas mehr als 25% [1, 2]. Die verstärkte Inanspruchnahme der Lungenkrebsvorsorge hat dazu beigetragen, dass mehr Patienten mit Lungenkrebs in früheren Stadien diagnostiziert werden [3]. Die Operation ist nach wie vor die wichtigste Behandlungsmethode bei NSCLC im Frühstadium und in einigen Fällen auch bei NSCLC im Stadium IIIA [4]. Mehrere randomisierte Studien haben einen Überlebensvorteil durch eine zusätzliche adjuvante Chemotherapie mit Cisplatin bei Patienten mit chirurgisch reseziertem Lungenkarzinom im Frühstadium (Stadium IB–IIIA) gezeigt [5, 6]. Die IALT-Studie zeigte einen absoluten Unterschied von etwa 4% in der 5-Jahres-Überlebensrate mit 3–4 Zyklen adjuvanter Cisplatin-basierter Therapie nach Resektion. Ähnlich zeigte die ANITA-Studie eine absolute Verbesserung der Überlebensrate von 8,4% durch adjuvante Chemotherapie im Vergleich zur Beobachtung nach einer verlängerten Nachbeobachtungszeit von 7 Jahren. Die LACE-Metaanalyse von über 4000 Patienten zeigte eine Verbesserung des Gesamtüberlebens (overall survival, OS) um 5,4% durch eine adjuvante Chemotherapie [7]. Parallel dazu wurde auch die neoadjuvante Chemotherapie bei resektablem NSCLC untersucht. Präklinisch zeigten im Jahr 1987 Mausmodelle mit Lewis-Lungenkarzinom, die vor der Operation mit Cyclophosphamid und Ifosfamid behandelt wurden, eine verbesserte Überlebensrate im Vergleich zu denen, die nur operiert wurden [8]. Frühe Studien zur neoadjuvanten Chemotherapie basierten auf der Überlegung, dass nach einer chirurgischen Resektion die Blutversorgung des Tumors beeinträchtigt und damit die Durchführung einer adjuvanten Therapie gefährdet sein könnte [9]. Diese Studien zeigten eine Verbesserung der Rate der kompletten chirurgischen Resektion, der lokalen Kontrolle und der Überlebensrate [9]. Eine Metaanalyse von 13 Studien hat gezeigt, dass eine zusätzliche neoadjuvante Chemotherapie im Vergleich zur alleinigen Operation einen signifikanten Überlebensvorteil bietet. Einzelne Studien zeigten jedoch Inkonsistenzen auf, die das Vertrauen in diese Option mindern, da sie mit unerwünschten Ereignissen und einer möglichen Verzögerung der Operation verbunden ist [10]. Bisher gibt es zum NSCLC keine randomisierten Studien, die einen Vorteil einer perioperativen Therapie gegenüber einer anderen belegen. In der Phase-III-Studie NATCH wurden 624 Patienten randomisiert und erhielten entweder eine neoadjuvante Chemotherapie (n = 201), eine adjuvante Chemotherapie (n = 211) oder nur eine Operation (n = 212). Die 5-Jahres-Überlebensraten betrugen 46,6%, 45,5% und 44% in den neoadjuvanten, adjuvanten und chirurgischen Behandlungsarmen, ohne statistisch signifikante Unterschiede [11]. Die Forscher stellten fest, dass mehr Patienten von einer präoperativen als von einer adjuvanten Therapie profitierten. Eine weitere Metaanalyse mit Daten von Einzelpersonen aus 15 randomisierten kontrollierten Studien zeigte einen absoluten Vorteil von 5% für die präoperative Chemotherapie im 5-Jahres-Überleben im Vergleich zur Beobachtung, aber keinen Unterschied zwischen präoperativer und postoperativer Therapie [12]. Das rezidivfreie Überleben (recurrence-free survival, RFS) nach 5 Jahren lag mit präoperativer Chemotherapie zwischen 30% und 36% [12]. Immuncheckpoint-Inhibitoren (ICI) haben die Therapielandschaft verändert und die Ergebnisse für Patienten mit metastasiertem NSCLC verbessert. Inzwischen werden sie auch in frühen Krankheitsstadien als Standardtherapie eingesetzt. In dieser Übersichtsarbeit wird die klinische Evidenz für den Einsatz der Immuntherapie in der neoadjuvanten Behandlung von NSCLC diskutiert. Die Gründe für die neoadjuvante Immuncheckpoint-Blockade (ICB) und erste klinische Daten werden erörtert. Darüber hinaus wird ein detaillierter Überblick über die aktuelle Phase-III-Evidenz zur Unterstützung der neoadjuvanten Immuntherapie gegeben. Abschließend werden laufende Studien, zukünftige Strategien zur Kombination von neoadjuvanter und adjuvanter Immuntherapie und der Einsatz von zirkulierenden Tumormarkern zur Vorhersage des Behandlungsergebnisses besprochen (Abb 1).

Abb. 1.

Grafische Zusammenfassung der Übersichtsarbeit.

Abb. 1.

Grafische Zusammenfassung der Übersichtsarbeit.

Close modal

Eine neoadjuvante Therapie kann beim Debulking oder Down­staging von Tumoren vor der Operation hilfreich sein und die chirurgische Resektabilität von Borderline-Tumoren verbessern [13] (Tab 1). Die Begründung für eine Immuntherapie in der neoadjuvanten Phase basierte auf der Hypothese, dass die hohe Antigenlast des Tumors für das Priming von T-Zellen hilfreich sein könnte. Das Vorhandensein von Tumorantigenen kann eine klonale Expansion von T-Zellen auslösen, die bei Melanompatienten, die mit einer Immuncheckpoint-Inhibition behandelt werden, mit einer verbesserten Überlebensrate in Verbindung gebracht worden ist [14]. Das Priming von T-Zellen kann dazu beitragen, Mikrometastasen nach chirurgischer Resektion des Primärtumors zu eliminieren und damit die Rezidivrate zu senken sowie die Größe des Primärtumors zu reduzieren [15]. Diese antitumorale Aktivität könnte auch einen Mechanismus zur Begrenzung der Ausbreitung in die drainierenden Lymphknoten des Tumors darstellen, wo die Antigenpräsentation für T-Zellen stattfindet. Eine präklinische Studie aus dem Jahr 2016 an Mäusen, die mit tripel-negativen Brustkrebszelllinien geimpft wurden, zeigte, dass eine neoadjuvante Anti-PD-1-Hemmung im Vergleich zu einer adjuvanten Anti-PD-1-Hemmung die Überlebensrate und die Eradikation von Mikrometastasen verbessert. In der Gruppe der Mäuse mit besserem Überleben, die eine neoadjuvante Blockade erhalten hatten, wurden auch höhere Konzentrationen von CD8+ T-Zellen und Interferon-gamma gefunden [16]. In der neoadjuvanten Gruppe wurden außerdem bis zu 170 Tage nach der Tumorinokulation gegen den Tumor gerichtete CD8+ T-Zellen beobachtet. In ähnlicher Weise wurden NSCLC-Mausmodelle neoadjuvant oder adjuvant mit einer Anti-PD-1-Monotherapie, einer Anti-CTLA-4-Monotherapie oder der Kombination behandelt. Mäuse, die eine neoadjuvante Kombinationstherapie erhielten, hatten ein längeres Überleben und weniger Fernrezidive als Mäuse, die eine adjuvante Kombinationstherapie erhielten. Darüber hinaus war die neoadjuvante Therapie mit einem Anstieg der tumorinfiltrierenden Lymphozyten (TIL) im resezierten Primärtumor und in den Lungenmetastasen assoziiert [17]. Unter Verwendung des Cancer Genome Atlas (TCGA) beobachteten McGranahan et al. [18], dass Lungenadenokarzinome im Frühstadium mit einer hohen klonalen Neoantigenlast mit einer erhöhten antitumoralen T-Zell-Genexpression, einer immunbedingten Gen­expression, einer entzündeten Tumormikroumgebung (tumor microenvironment, TME) und einer verbesserten Überlebensrate assoziiert waren. Die hypothetische Begründung und die präklinische Evidenz deuten somit auf einen möglichen Nutzen der neoadjuvanten Immuntherapie bei Lungenkrebs im Frühstadium hin.

Tab. 1.

Neoadjuvante Therapie

 Neoadjuvante Therapie
 Neoadjuvante Therapie

Erste Daten zur neoadjuvanten Immuntherapie stammen aus einer Pilotstudie mit 21 Patienten mit resektablem NSCLC im Stadium I–IIIA, die präoperativ 2 Dosen Nivolumab erhielten, gefolgt von einer definitiven Operation. In der Studie wurde keine Verzögerung des chirurgischen Eingriffs aufgrund von behandlungsbedingten Ereignissen berichtet, und es wurde nur eine Pneumonitis Grad 3 bei einem Patienten beobachtet, der sich jedoch einer unkomplizierten chirurgischen Resektion unterzog. Das mittlere Zeitintervall zwischen der letzten Nivolumab-Dosis und der Operation betrug 18 Tage. Obwohl nur 2 Patienten ein partielles radiologisches Ansprechen (10%) zeigten, wurde ein starkes pathologisches Ansprechen (major pathologic response, MPR; weniger als 10% lebensfähige Tumorzellen in der Resektion) von 45% beobachtet und 2 Patienten zeigten ein komplettes pathologisches Ansprechen (complete pathologic response, pCR) [19]. Bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 12 Monaten lag die RFS-Rate bei 80%. Über die 5-Jahres-Überlebensraten dieser Studie wurde kürzlich berichtet, die RFS- und OS-Raten lagen bei 60% bzw. 80% [20]. Insbesondere waren 89% der Patienten mit MPR nach 5 Jahren noch am Leben und krankheitsfrei. Die Forscher führten eine vollständige Exom-Sequenzierung der Tumoren von 12 Patienten vor der Behandlung durch. Eine höhere mittlere Mutationslast war mit einem MPR assoziiert, aber nicht mit einem verbesserten RFS oder OS. Die Tiefensequenzierung der CDR3-Regionen der T-Zell-Rezeptor-β-Kette zeigte eine erhöhte Häufigkeit tumorspezifischer klonaler T-Zell-Populationen im Tumor und im peripheren Blut bei Patienten mit MPR. Neben dem Nachweis der Sicherheit lieferte diese Pilotstudie auch wertvolle Hinweise auf die immunologischen Mechanismen der antitumoralen Aktivität von neoadjuvantem Nivolumab.

Die Studie Lung Cancer Mutation Consortium 3 (LCMC3) war eine 1-armige Phase-II-Studie mit 2 Dosen von neoadjuvantem Atezolizumab, gefolgt von einer adjuvanten Therapie nach Ermessen des Prüfarztes. In der primären Wirksamkeitspopulation von 149 Patienten mit resektablem NSCLC im Stadium IB bis IIIB ohne aktivierende EGFR- oder ALK-Veränderungen lag die MPR-Rate bei 20% und die 3-Jahres-Überlebensrate bei 80%. Bemerkenswerterweise wurden bei Tumoren mit EGFR- oder ALK-Alterationen kein radiologisches Ansprechen oder ein MPR beobachtet [21]. Eine weitere laufende Phase-2-Studie mit Atezolizumab als neoadjuvante Therapie (PRINCEPS) präsentierte Zwischenergebnisse und berichtete über ein MPR bei 4 von 30 Patienten im Stadium IA–IIIA [22]. Die duale ICB mit PD-1/PD-L1- und CTLA-4-Inhibitoren wurde ebenfalls untersucht. Reuss et al. [23] brachen ihre 1-armige Studie zur neoadjuvanten Behandlung mit Ipilimumab und Nivolumab ab, nachdem sie bei 6 von 9 Patienten behandlungsbedingte unerwünschte Ereignisse (treatment related adverse events, TRAE) und bei 33% der Patienten unerwünschte Ereignisse (AE) vom Grad 3 oder höher beobachtet hatten. In der Phase-II-Studie NEOSTAR von Cascone et al. [24] wurden 44 Patienten mit NSCLC im Stadium IB–IIIA randomisiert und erhielten entweder neoadjuvant Nivolumab (n = 23) oder Nivolumab-Ipilimumab (n = 21). Die MPR-Raten lagen für Nivolumab bei 22% und für Nivolumab-Ipilimumab bei 38%. Interessanterweise erreichten 2 Patienten im Nivolumab-Arm ein pCR im Vergleich zu 6 Patienten im Doppelimmuntherapie-Arm. Die Phase-II-Studie NeoCOAST untersuchte die neoadjuvante Monotherapie mit Durvalumab sowie dessen Kombination mit Oleclumab (Anti-CD73-Antikörper), Monalizumab (Anti-NKG2A-Antikörper) und Danvatirsen (Anti-STAT3-Antisense-Olignukleotid) bei Patienten mit NSCLC im Stadium I–IIIA und beobachtete MPR-Raten von 11,1%, 19,0%, 30,0% bzw. 31,3% und pCR-Raten von 3,7%, 9,5%, 10,0% bzw. 12,5% [25]. Weitere Analysen zeigten, dass das pathologische Ansprechen nicht mit der Tumormutationslast (tumor mutational burden, TMB) assoziiert war und dass kombinierte Immuntherapieschemata zu einer stärker entzündeten TME und einer stärkeren Hochregulation der entzündlichen Gensignatur führten als die Durvalumab-Monotherapie [26]. Diese Studien legten den Grundstein für ein vielversprechendes Jahrzehnt paradigmenverändernder Phase-III-Studien mit Immuntherapien im neoadjuvanten Setting.

Es gibt mehrere Berichte, die zeigen, dass die Strahlentherapie (radiation therapy, RT) nicht nur DNA-Schäden verursacht, sondern dass der Tod von Krebszellen auch zur Freisetzung von Antigenen führt, die einen proinflammatorischen Zustand hervorrufen können. Dies kann synergistisch mit der Immuntherapie genutzt werden, um eine bessere Wirksamkeit zu erzielen [27]. In präklinischen Modellen zeigte die Kombination von RT und Anti-CTLA-4-Therapie eine Verkleinerung des Primärtumors. Darüber hinaus wurde die antitumorale Aktivität der Anti-CTLA-4-Therapie durch die kombinierte RT in sekundären Tumoren, die keine RT erhalten hatten, signifikant erhöht, was die Grundidee des abskopischen Effekts unterstützt [28]. In dieser und mehreren anderen Studien wurde eine Zunahme von CD8+ TIL und der PD-L1-Expression in Tumoren, die mit RT-basierten Therapien behandelt wurden, nachgewiesen [29, 30]. Ausgehend von der Hypothese, dass die stereotaktische RT (stereotactic body radiotherapy, SBRT) ein starker Immunmodulator sein könnte, wurde sie in Kombination mit einer neoadjuvanten Immuntherapie getestet. Eine Phase-2-Studie bei Patienten mit NSCLC im Stadium I–IIIA zeigte keinen signifikanten Unterschied in den operativen und postoperativen Ergebnissen bei der Kombination von Durvalumab und RT [31]. Die Studie umfasste einen Arm mit Durvalumab-Monotherapie und einen Arm mit 3 Fraktionen von 8 Gy SBRT gefolgt von 2 Zyklen Durvalumab. Im SBRT-plus-Durvalumab-Arm erreichten 16 von 30 Patienten ein MPR, im Durvalumab-Monotherapie-Arm nur 2 von 30 Patienten [32]. Es gab keine behandlungsbedingten Todesfälle innerhalb von 30 Tagen und das TRAE-Profil schien in beiden Armen relativ ähnlich zu sein. Derzeit laufen mehrere weitere Studien, in denen die Sicherheit und Wirksamkeit der simultanen RT mit neoadjuvanter Immuntherapie untersucht werden [33, 34]. Eine kleine Phase-1-Studie zur neoadjuvanten Kombination von Pembrolizumab mit simultaner Chemotherapie musste wegen 2 schwerwiegender Ereignisse vom Grad 5 und 7 vorzeitig abgebrochen werden [35].

Mechanistisch soll die Chemotherapie den Zelltod induzieren und Krebs-Neoantigene freisetzen, die unter dem Einfluss der Immuntherapie zu einer Vermehrung zytotoxischer T-Zellen führen können. Über die Kombination einer präoperativen Chemotherapie mit einer Immuntherapie berichteten erstmals Yi et al. [36] in einer Phase-II-Studie bei 24 Patienten mit NSCLC im Stadium IB–IIIA, die mit Carboplatin, Paclitaxel und Ipilimumab behandelt wurden. Das primäre Ziel dieser Studie war es, die Zunahme der tumorantigenspezifischen T-Zell-Expansion nach neoadjuvanter Therapie zu untersuchen. Ipilimumab war mit einer erhöhten Aktivierung von CD4+ und CD8+ T-Zellen im Blut und in der TME assoziiert, führte aber nicht zu einer erhöhten tumorassoziierten antigenspezifischen T-Zell-Aktivierung. Später rekrutierten Shu et al. [37] 30 Patienten mit NSCLC im Stadium IB–IIIA für eine 1-armige Phase-II-Studie mit 4 Zyklen neoadjuvantem Carboplatin, nab-Paclitaxel und Atezolizumab, gefolgt von einer Operation. 17 von 30 Patienten (55%) erreichten ein MPR und 10 Patienten (33%) ein pCR. Bemerkenswert ist, dass in dieser Studie 23 Patienten im Stadium IIIA erkrankt waren und 1 von 6 ein pCR erreichte. Ebenso hatten 19 Patienten eine pathologisch bestätigte N2-Erkrankung, von denen 11 ein Nodal Clearing hatten [37]. Dies unterstützt die Hypothese, dass die Behandlung größerer Tumoren eine robustere Immunantwort hervorrufen kann. Etwa zur gleichen Zeit untersuchten spanische Forscher in der Phase-II-Studie NADIM eine neoadjuvante Chemoimmuntherapie mit Carboplatin, Paclitaxel und Nivolumab über 3 Zyklen, gefolgt von einer 1-jährigen adjuvanten Therapie mit Nivolumab bei Patienten mit NSCLC im Stadium IIIA [38]. Von den 46 Patienten, die an dieser Studie teilnahmen, hatten 25 (54%) N2-Knoten in mehreren Stationen und weitere 9 (20%) N2-Knoten in nur 1 Station. Die berichteten Ergebnisse waren bemerkenswert: 34 von 41 Patienten, die sich einer Operation unterzogen, erreichten ein MPR (83%) und 26 von ihnen ein pCR (63%). Wie in einigen der oben genannten Studien konnte auch hier keine eindeutige Korrelation zwischen der PD-L1-Expression oder der TMB und dem pathologischen Ansprechen gefunden werden. Diese Studien lieferten erste klinische Belege für die Kombination von Chemotherapie mit ICI bei resektablem NSCLC. In der Folgestudie NADIM II wurden Patienten mit NSCLC im Stadium IIIA randomisiert, um entweder die oben beschriebene Chemoimmuntherapie oder neoadjuvant eine Platin-Doubletten-Chemotherapie zu erhalten; es zeigte sich, dass die Zugabe von Nivolumab die pCR-Rate (36,2% vs. 6,8%; RR 5,25, p = 0,071), die MPR-Rate (54% vs. 14%) und die objektive Ansprechrate (objective response rate, ORR; 74% vs. 48%) signifikant verbesserte [39].

Die derzeit wohl stärkste Evidenz für den Einsatz einer neoadjuvanten Chemoimmuntherapie stammt aus der Studie CheckMate 816. In dieser großen Phase-III-Studie wurden 358 Patienten mit NSCLC im Stadium IB–IIIA randomisiert und erhielten entweder präoperativ 3 Zyklen Nivolumab plus eine platinbasierte Chemotherapie (n = 179) oder die Chemotherapie allein (n = 179) gefolgt von einer Operation. Die primären Endpunkte dieser Studie waren das ereignisfreie Überleben (event-free survival, EFS) und die pCR-Raten, die sekundären Endpunkte waren das MPR, die Zeit bis zum Tod oder bis zum Auftreten von Fernmetastasen und das Gesamtüberleben (overall survival, OS). Der Triplett-Arm führte zu pCR-Raten von 24,0% im Vergleich zu 2,2% mit Chemotherapie (Odds Ratio (OR) 13,94, 95%-Konfidenzintervall (KI) 3,49–55,75; p < 0,001). Auch die MPR-Raten waren signifikant höher, wenn Nivolumab zusätzlich zur Chemotherapie gegeben wurde, im Vergleich zur alleinigen Chemotherapie (36,9% vs. 8,9%; OR 5,70, 95%-KI 3,16–10,26). Die pCR-Rate war in der Chemoimmuntherapie-Gruppe in verschiedenen Untergruppen der PD-L1-Expression, des Krankheitsstadiums, der Tumorhistologie und der TMB höher. Auch der andere primäre Endpunkt, das EFS, wurde erreicht. Das mediane EFS war unter der Chemoimmuntherapie signifikant länger (31,6 vs. 20,8 Monate; Hazard Ratio (HR) 0,63; 97,38%-KI 0,43–0,91; p = 0,05). Das Ausmaß des EFS-Vorteils durch die Dreifachtherapie war im Stadium IIIA ausgeprägter als in früheren Stadien. Unter Berücksichtigung der größeren Stichprobengröße konnten einige Schlussfolgerungen aus der Subgruppenanalyse gezogen werden, die ebenfalls einen größeren Nutzen von Nivolumab in Kombination mit Chemotherapie bei Patienten mit einer PD-L1-Expression von 1% oder mehr und nichtplattenepithelialer Histologie zeigte, was sich mit den Daten für das fortgeschrittene Stadium deckt. Noch wichtiger ist, dass die Sicherheitsanalyse ähnliche Grad-3- oder Grad-4-TRAE für die Chemoimmuntherapie und die Chemotherapie ergab (33,5% und 36,9%). Aufgrund dieser Ergebnisse haben die U.S. Food and Drug Administration (FDA) und kürzlich auch das National Institute of Health and Care Excellence (NICE) in Großbritannien die neoadjuvante Chemotherapie und Nivolumab für die Behandlung von Patienten mit resektablem NSCLC zugelassen [40, 41].

Inzwischen ist bekannt, dass ICI bei NSCLC mit EGFR-Mutationen, die in Asien sehr häufig vorkommen, nur eine minimale Wirksamkeit haben [42‒45]. Um den Einfluss von EGFR-Mutationen auf die Wirksamkeit der neoadjuvanten ICI zu begrenzen, untersuchten Shen et al. [46] 2 Zyklen neoadjuvanter Chemoimmuntherapie gefolgt von einer Operation bei Patienten mit Plattenepithelkarzinom im Stadium IIB–IIIB. Alle 37 Patienten, die in die Studie eingeschlossen wurden, hatten 2 Zyklen Pembrolizumab mit nab-Paclitaxel und Carboplatin abgeschlossen und waren R0-reseziert. Ein pCR, der primäre Endpunkt der Studie, wurde bei 17 (46%) Patienten nachgewiesen und 24 (65%) Patienten erreichten ein MPR [46]. Das SAKK-Netzwerk (Schweizerische Arbeitsgemeinschaft für Klinische Krebsforschung) führte eine Phase-II-Studie durch, in der Cisplatin und Docetaxel in Kombination mit Durvalumab bei Patienten mit NSCLC im Stadium IIIA präoperativ eingesetzt wurden und nach der Resektion adjuvant mit Durvalumab weiterbehandelt wurde. 62 von 67 Patienten erhielten neoadjuvant Durvalumab in Kombination mit einer Chemotherapie. Bei 55 Patienten wurde eine Resektion durchgeführt, davon bei 51 Patienten eine R0-Resektion. Der primäre Endpunkt in dieser Studie, das 1-Jahres-EFS, betrug 73%. 62% der Patienten erreichten ein MPR und 18% ein pCR [47].

Die vollständige chirurgische Resektion ohne makro- oder mikroskopische Resterkrankung (R0-Resektion) ist das einzige chirurgische Goldstandard-Verfahren, das konsistent mit einem verbesserten Überleben beim NSCLC im Frühstadium assoziiert ist. Eines der Hauptprobleme im Zusammenhang mit der neoadjuvanten Immuntherapie war die Beeinträchtigung des unmittelbaren chirurgischen Ergebnisses durch eine mögliche immuntherapiebedingte Narbenbildung und Fibrose, die eine R0-Resektion einschränken. Eine kleine Fallserie mit 5 Patienten berichtete zunächst über die Durchführbarkeit einer Lungenresektion bei Patienten nach neoadjuvanter Immuntherapie, erwähnte aber eine dichte Fibrose als mögliche Komplikation der neoadjuvanten Therapie [48]. Nachfolgende kleine retrospektive Studien haben die Machbarkeit der neoadjuvanten Immuntherapie ohne wesentliche intraoperative Komplikationen dokumentiert. Die chirurgischen Ergebnisse der bereits beschriebenen Pilotstudie mit präoperativem Nivolumab waren mit früheren Ergebnissen vergleichbar. Es gab keine Verzögerungen bei der Operation und keine operative Mortalität. Bemerkenswert ist, dass bei mehr als 13 Eingriffen, die über einen roboter- oder videoassistierten thorakoskopischen Ansatz versucht wurden, eine Thorakotomie wegen Entzündung und Fibrose des Hilus durchgeführt werden musste. Das mittlere Zeitintervall zwischen der letzten Nivolumab-Dosis und der Operation betrug in dieser Studie 18 Tage. Gemäß dem Protokoll wurden die Patienten 7 Tage vor der Operation bildgebend untersucht, um das radiologische Ansprechen zu beurteilen [49]. In der Phase-II-Studie TOP1501 zur neoadjuvanten Behandlung mit Pembrolizumab wurden 23 von 25 Patienten einer videoassistierten thorakoskopischen Operation (video-assisted thoracoscopic surgery, VATS) unterzogen und bei 5 dieser Patienten wurde zu einer Thorakotomie gewechselt, jedoch nicht aufgrund einer erhöhten Fibrose. Von 25 Patienten hatten 22 eine R0-Resektion und 3 eine R1-Resektion. Erfreulicherweise trat bei keinem Patienten eine Immuntherapie-bedingte Pneumonitis oder interstitielle Fibrose auf und alle Patienten waren 90 Tage postoperativ noch am Leben [50]. Eine retrospektive Studie bei Patienten mit NSCLC im Stadium IIIA/N2, in der die Operationsergebnisse nach neoadjuvanter Therapie mit Nivolumab und Chemotherapie verglichen wurden, zeigte, dass sich das mediane Intervall zwischen neoadjuvanter Therapie und Operation zwischen den beiden Gruppen nicht unterschied und ähnliche Ergebnisse hinsichtlich unmittelbar postoperativer Komplikationen erzielt wurden [51]. Mehrere andere kleine prospektive und retro­spektive Studien haben ähnliche akzeptable chirurgische Ergebnisse ohne Verzögerungen oder Komplikationen gezeigt. In der NEOSTAR-Studie schlossen in beiden Armen 89% der Patienten die chirurgische Resektion mit ähnlichen Komplikationsraten ab. Die Mortalitätsraten nach 30 und 90 Tagen waren vergleichbar mit historischen Kontrollen, und alle Patienten erhielten eine R0-Resektion. Das mediane Intervall zwischen Immuntherapie und Operation betrug in dieser Studie 31 Tage, wobei die radiologische Beurteilung mindestens 2 Wochen nach der letzten Dosis vorgesehen war [52].

Die bisher umfangreichsten Daten zu chirurgischen Ergebnissen stammen sicherlich aus der Studie CheckMate 816. Die Patienten wurden bis zu 6 Wochen nach der neoadjuvanten Therapie operiert, wobei innerhalb von 14 Tagen vor der Operation ein Restaging-Scan durchgeführt wurde. Zahlenmäßig waren in der Nivolumab-plus-Chemotherapie-Gruppe eine durchschnittliche Dauer der Operation und minimal-invasive Eingriffe häufiger und auch Pneumonektomien wurden in dieser Gruppe seltener durchgeführt. 83,2% der Patienten im Chemoimmuntherapie-Arm hatten eine R0-Resektion im Vergleich zu 77,8% im Chemotherapie-Arm. Insgesamt gibt es immer mehr Hinweise darauf, dass nach einer neoadjuvanten Immuntherapie keine größeren chirurgischen Bedenken bestehen.

Ein großer Vorteil klinischer Studien zur neoadjuvanten Therapie ist die Verfügbarkeit von während der Operation gewonnener Präparate zur Durchführung pathologischer und translationaler Analysen, zur Beurteilung der Immunantwort des Tumors und zur Beurteilung zeitlicher Veränderungen durch die Therapie. Häufig ausgewertete pathologische Befunde sind das pCR und das MPR. Das pCR wurde als Surrogatmarker bei verschiedenen anderen Krebsarten, einschließlich Brustkrebs und Rektumkarzinom, untersucht und korreliert mit dem OS [53, 54]. Mehrere neoadjuvante Studien mit reiner Chemotherapie haben gezeigt, dass das pCR ein schwer zu erfassender Endpunkt ist, mit Ergebnissen zwischen 0 und 16% [55]. Bei CheckMate 816 betrug die pCR-Rate unter Chemotherapie beispielsweise nur 2,2%. Daher wurde das MPR, das bei etwa 20% der Patienten nach präoperativer Chemotherapie auftritt, als realistischerer Marker für die Untersuchung des Zusammenhangs mit dem Überleben angesehen. Der bemerkenswerte Anstieg des pCR mit ICI in den oben genannten Studien hat jedoch das Interesse an diesem Endpunkt beim NSCLC erhöht. Pataer et al. [56] berichteten in ihrer retrospektiven Analyse, dass das MPR nach neoadjuvanter Chemotherapie mit einem besseren OS (p = 0,005) und krankheitsfreien Überleben (disease-free survival, DFS; p = 0,01) assoziiert war. Patienten mit MPR hatten im Vergleich zu Patienten ohne MPR ein längeres 5-Jahres-OS (85% vs. 40%; p < 0,0001) und ein längeres 5-Jahres-DFS (78% vs. 35%; p < 0,001) [56]. In einer Metaanalyse mit mehr als 7000 Patienten, die mit neoadjuvanter Chemotherapie oder Chemoradiotherapie behandelt wurden, betrug die gepoolte pCR-Rate 18%. Patienten, die ein pCR erreichten, hatten ein besseres OS (HR 0,50) und EFS (HR 0,46) als Patienten, bei denen dies nicht der Fall war [57].

In den oben beschriebenen Studien zu neoadjuvanten ICI waren alle Studien mit Ausnahme von CheckMate 816 zu klein für eine Überlebenszeitanalyse. CheckMate 816 erreichte beide primären Endpunkte. Explorative Analysen zeigten, dass das EFS bei Patienten, die in beiden Behandlungsarmen ein pCR erreichten, länger war. Der wichtigste Endpunkt ist jedoch das OS. Während die OS-Daten von CheckMate 816 noch nicht ausgereift sind, zeigte die frühere Monotherapie-Pilotstudie mit Nivolumab ein 5-Jahres-OS von 80% und ein RFS von 60%. 8 von 9 Patienten, die ein MPR erreichten, sowie beide Patienten mit pCR waren nach 5 Jahren noch am Leben und krankheitsfrei [20]. In ähnlicher Weise wurde das EFS als Surrogatmarker für Lungenkrebs analysiert. In einer weiteren Metaanalyse von 74 neoadjuvanten Lungenkrebsstudien wurde eine signifikante Korrelation zwischen dem medianen EFS und dem OS mit einem Pearson-Korrelationskoeffizienten von 0,819 gefunden [58]. Weitere Phase-III-Daten, die den Zusammenhang zwischen pathologischem Ansprechen und dem Überleben belegen, werden Vertrauen in die Verwendung dieses Surrogatmarkers für das Überleben schaffen, um weitere Studien zu entwickeln und die neoadjuvanten ICI klinisch einzusetzen. Bei der Extrapolation von Surrogatendpunkten aus anderen Krebsarten und deren Verwendung ohne Validierung beim NSCLC ist jedoch Vorsicht geboten.

Die perioperative Immuntherapie ist heute Standard in der Behandlung des resektablen NSCLC. Derzeit gibt es 3 zugelassene Therapien für dieses Szenario: adjuvante Chemotherapie plus Nivolumab, adjuvantes Atezolizumab aus der Studie IMPower010 und adjuvantes Pembrolizumab aus der Studie KEYNOTE-091. In den beiden letztgenannten Studien wurde keine neoadjuvante Therapie durchgeführt. NADIM II war eine der ersten Studien, die die neoadjuvante und adjuvante Immuntherapie einschlossen. Die Patienten im Chemoimmuntherapie-Arm erhielten nach der Resektion 6 Monate lang adjuvant Nivolumab. Das Regime führte zu einer 24-Monats-OS-Rate von 85,3% im Chemoimmuntherapie-Arm im Vergleich zu 64,8% im Chemotherapie-Arm [59]. Kürzlich wurde in 2 Pressemitteilungen berichtet, dass die KEYNOTE-671-Studie mit neoadjuvanter Chemotherapie und Pembrolizumab gefolgt von adjuvantem Pembrolizumab und die AEGEAN-Studie mit Durvalumab in einem ähnlichen Design ihre primären Endpunkte erreicht haben und die Ergebnisse voraussichtlich auf einer großen Onkologiekonferenz vorgestellt werden [60, 61]. Dies erfolgte zeitgleich mit der Veröffentlichung der randomisierten Phase-II-Studie S1801 bei Patienten mit resezierbarem Melanom im Stadium III–IV [62]. Die Patienten wurden randomisiert und erhielten entweder 3 Zyklen neoadjuvanter Therapie gefolgt von einer Operation und 15 Zyklen adjuvanter Therapie mit Pembrolizumab oder eine Operation gefolgt von 18 Zyklen adjuvanter Therapie mit Pembrolizumab. Diese Studie erreichte ihren primären Endpunkt und das EFS war in der neoadjuvanten-adjuvanten Gruppe signifikant länger (p = 0,004). Dies ist die erste Studie, die neoadjuvante-adjuvante und adjuvante ICI-Ansätze direkt vergleicht und den Zusatznutzen der neoadjuvanten ICI-Gabe gegenüber der adjuvanten ICI-Gabe bestätigt. Die Tatsache, dass 3 Dosen des neoadjuvanten ICI einen so drastischen Einfluss auf die Ergebnisse hatten, ist ein bemerkenswertes Ergebnis und vielleicht der beste Hinweis auf die Sinnhaftigkeit der neoadjuvanten ICI-Studien. In der Geschichte der Immuntherapie ist die Behandlung von Lungenkrebs dem Weg bei Melanom gefolgt, und aus dieser Studie können wertvolle Lehren für die Gestaltung perioperativer klinischer Studien bei Lungenkrebs gezogen werden. Derzeit laufen mehrere Studien, die neoadjuvante Kombinationen von ICI mit anschließender chirurgischer Resektion untersuchen (Tab 2). Einige wichtige Fragen bleiben jedoch unbeantwortet:

Tab. 2.

Neoadjuvante Kombinationen von ICI mit anschließender chirurgischer Resektion

 Neoadjuvante Kombinationen von ICI mit anschließender chirurgischer Resektion
 Neoadjuvante Kombinationen von ICI mit anschließender chirurgischer Resektion

Welche Patienten profitieren von einer zusätzlichen adjuvanten Immuntherapie nach neoadjuvanter Chemoimmuntherapie? Ein möglicher Weg, diese Frage zu untersuchen, ist ein besseres Verständnis der Tumor-Immunsystem-Interaktion und der TME nach ICI-Gabe. Die Rolle der zirkulierenden Tumor-DNA (circulating tumor DANN, ctDNA) erweitert sich über diagnostische molekulare Tests hinaus. Die molekulare Resterkrankung (molecular residual disease, MRD) ist ein Konzept, das zuerst bei hämatologischen Malignomen untersucht wurde und zunehmend auch bei Malignomen solider Organe geprüft wird. Ein häufig angewandter Ansatz zum Nachweis der MRD ist der Nachweis von ctDNA im Blut nach der Behandlung. Der Nachweis von ctDNA nach Resektion wurde mit einem frühen Rezidiv und schlechten Ergebnissen in Verbindung gebracht. In einer longitudinalen Studie zur Evaluierung von ctDNA nach der Operation beim resektablen NSCLC hatten Patienten mit nachweisbarer ctDNA nach der Operation ein kürzeres RFS als Patienten mit nicht nachweisbarer ctDNA (HR 4,0; p < 0,001) [75]. Dies wurde unabhängig vom Erhalt einer adjuvanten Therapie beobachtet. Bei Patienten mit nachweisbarer postoperativer ctDNA hatten jedoch diejenigen, die eine adjuvante Therapie erhielten, ein längeres RFS als diejenigen, die keine adjuvante Therapie erhielten (p < 0,05). Interessanterweise unterschied sich das Rezidivrisiko bei ctDNA-negativen Patienten nach einer adjuvanten Chemotherapie nicht. Daher könnten klinische Studien, in denen MRD-Nachweistests standardisiert und als Mittel zur Eskalation oder Deeskalation der Therapie eingesetzt werden, die Auswahl von Patienten für eine adjuvante Therapie verbessern.

Was sind Prädiktoren für das Ansprechen auf eine neoadjuvante ICI-Gabe? Prädiktive Ansprechmarker wie PD-L1, TMB, Tumormutationsmuster und Raucherstatus wurden bei fortgeschrittenem NSCLC eingehend untersucht und haben sich weitgehend als nicht aussagekräftig erwiesen [76, 77]. Neoadjuvante klinische Studien bieten uns die einzigartige Möglichkeit, die TME gründlicher zu untersuchen, als dies mit kleinen Biopsien bei fortgeschrittener Erkrankung möglich ist. Es bedarf konzertierter Anstrengungen zur Erforschung von Biomarkern im Frühstadium und Studien mit einer starken translationalen Forschungskomponente. Es ist wichtig zu beachten, dass Patienten mit verwertbaren Treibermutationen weniger wahrscheinlich von ICI profitieren. Daher wird es immer wichtiger, molekulare Tests für onkogene Treibermutationen in frühen Krankheitsstadien durchzuführen. Während wir unsere Bemühungen fortsetzen, die Rate der molekularen Tests beim fortgeschrittenen NSCLC zu erhöhen, müssen wir uns bemühen, Next-Generation Sequencing (NGS)-Tests in allen Stadien zu fördern. Laufende Studien zu neoadjuvanten zielgerichteten Therapien wie NeoADAURA (NCT04351555) und LCMC4 (NCT04712877) werden wahrscheinlich dazu führen, dass molekulare Tests zum Standard in der Behandlung von NSCLC im Frühstadium werden.

Profitieren Patienten in einem sehr frühen Krankheitsstadium von ICI? Die meisten perioperativen ICI-basierten Studien schlossen Patienten mit mindestens Stadium IB (> 4 cm) oder höher ein. Diese Einschlusskriterien wurden aus früheren Chemotherapiestudien extrapoliert, die keinen Nutzen bei Erkrankungen im Stadium IA zeigten. Während das Krankheitsstadium IA bessere Ergebnisse vorhersagt, beträgt das 5-Jahres-OS nur etwa 60% und die Rezidivrate liegt zwischen 20% und 40% [78]. Im Vergleich dazu liegt das 5-Jahres-OS bei Brust- oder Darmkrebs im Stadium I bei über 90% [79, 80]. Dies bietet die Möglichkeit, die ICI-Therapie als Mittel zur langfristigen Tumorüberwachung zu testen und das Überleben in sehr frühen Stadien des NSCLC zu verbessern.

Wir haben in den letzten Jahren eine enorme Verbesserung der Überlebensraten beim fortgeschrittenen NSCLC gesehen. Heute hat die perioperative Immuntherapie, insbesondere die neoadjuvante Chemoimmuntherapie, den jahrzehntelang gleich gebliebenen Standard in der Behandlung von Patienten mit resektablem NSCLC verändert. Da der Einsatz von Immuntherapien in der kurativen Behandlung stark zunimmt, besteht die Herausforderung darin, eine Überbehandlung und unnötige Toxizität zu vermeiden. Die Zahl der laufenden klinischen Studien auf diesem Gebiet wird in den kommenden Jahren zu einer weiteren Veränderung des Behandlungsparadigmas führen, wie wir sie bereits beim fortgeschrittenen NSCLC erlebt haben. Diese Strategien haben in Kombination mit anderen Maßnahmen, wie z.B. einem verbesserten Screening, um mehr Krebserkrankungen im Frühstadium zu diagnostizieren, besseren Tests zur Erkennung von Ansprechen und Resterkrankung sowie einer verbesserten chirurgischen Resektabilität, ein großes Potenzial zur Verbesserung der Heilungsraten und des OS bei resektablem NSCLC.

Open-Access-Finanzierung durch die Universität Genf

K.P. berichtet über Beratungshonorare von Guardant Health und Jazz Pharmaceuticals. J.E.R. berichtet über weitere Unterstützung von Genentech/Roche, Sanofi/Genzyme, Personalis und Guardant, Zuschüsse von Genentech/Roche und Verastem sowie persönliche Honorare von Astrazeneca außerhalb der eingereichten Arbeit. A.F. berichtet über Beratungshonorare von Amgen, AstraZeneca, Roche, Astellas, Takeda, Bristol-Myers Squibb, Merck Sharpe Dohme, Pfizer, Merck, Novartis und Janssen. A.A. berichtet über Honorare für Beiräte von Merck Sharpe Dohme, Roche, Takeda, Pfizer, Bristol-Myers Squibb, AstraZeneca, Eli-Lilly; Honorare für Rednerbüros von Eli-Lilly, AstraZeneca, Amgen.

Jay Parekh, Kaushal Parikh, Joshua E. Reuss, Alex Friedlaender, Alfredo Addeo: Current Approaches to Neoadjuvant Immunotherapy in Resectable Non-small Cell Lung Cancer. Curr Oncol Rep. 2023;25(8):913–922 (DOI: 10.1007/s11912-023-01430-4). © 2023 The Author(s) (Übersetzung), lizensiert unter CC BY 4.0 (https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/deed.de).

1.
Siegel
RL
,
.
Cancer statistics, 2023
.
CA Cancer J Clin
.
2023
;
73
(
1
):
17
48
.
2.
Frisone
D
,
.
Trends in incidence and mortality of lung cancer in Switzerland: Possible explanations and open questions
.
Cancer Epidemiol
.
2022
;
80
:
102232
.
3.
Ganti
AK
,
.
Update of Incidence, Prevalence, Survival, and Initial Treatment in Patients With Non-Small Cell Lung Cancer in the US
.
JAMA Oncol
.
2021
;
7
(
12
):
1824
32
.
4.
National Comprehensive Cancer Network
.
Guidelines for treatment of cancer by type: non-small cell lung cancer
. Version 2.2022. 2022.
5.
Dunant
A
,
Pignon
JP
,
Le Chevalier
T
.
Adjuvant chemotherapy for non-small cell lung cancer: contribution of the International Adjuvant Lung Trial
.
Clin Cancer Res
.
2005
;
11
(
13 Pt 2
):
5017s
21s
.
6.
Douillard
JY
,
.
Adjuvant vinorelbine plus cisplatin versus observation in patients with completely resected stage IB-IIIA non-small-cell lung cancer (Adjuvant Navelbine International Trialist Association [ANITA]): a randomised controlled trial
.
Lancet Oncol
.
2006
;
7
(
9
):
719
27
.
7.
Pignon
JP
,
.
Lung adjuvant cisplatin evaluation: a pooled analysis by the LACE Collaborative Group
.
J Clin Oncol
.
2008
;
26
(
21
):
3552
9
.
8.
Fichtner
I
,
Tanneberger
S
.
Preoperative (neoadjuvant) chemotherapy in the murine Lewis lung carcinoma and possible implications for clinical use
.
Anticancer Res
.
1987
;
7
(
2
):
227
33
.
9.
Einhorn
LH
.
Neoadjuvant therapy of stage III non-small cell lung cancer
.
Ann Thorac Surg
.
1988
;
46
(
3
):
362
5
.
10.
Song
WA
,
.
Survival benefit of neoadjuvant chemotherapy in non-small cell lung cancer: an updated meta-analysis of 13 randomized control trials
.
J Thorac Oncol
.
2010
;
5
(
4
):
510
6
.
11.
Felip
E
,
.
Preoperative chemotherapy plus surgery versus surgery plus adjuvant chemotherapy versus surgery alone in early-stage non-small-cell lung cancer
.
J Clin Oncol
.
2010
;
28
(
19
):
3138
45
.
12.
NSCLC Meta-analysis Collaborative Group
.
Preoperative chemotherapy for non-small-cell lung cancer: a systematic review and meta-analysis of individual participant data
.
Lancet
.
2014
;
383
(
9928
):
1561
71
.
13.
Friedlaender
A
,
.
Role and impact of immune checkpoint inhibitors in neoadjuvant treatment for NSCLC
.
Cancer Treat Rev
.
2022
;
104
:
102350
.
14.
Arakawa
A
,
.
Clonality of CD4
.
Front Immunol
.
2019
;
10
:
1336
.
15.
Topalian
SL
,
Taube
JM
,
Pardoll
DM
.
Neoadjuvant checkpoint blockade for cancer immunotherapy
.
Science
.
2020
;
367
(
6477
).
16.
Liu
J
,
.
Improved Efficacy of Neoadjuvant Compared to Adjuvant Immunotherapy to Eradicate Metastatic Disease
.
Cancer Discov
.
2016
;
6
(
12
):
1382
99
.
17.
Cascone
T
,
.
Abstract 1719: Superior efficacy of neoadjuvant compared to adjuvant immune checkpoint blockade in non-small cell lung cancer
.
Cancer Res
.
2018
;
78
(
13_Supplement
):
1719
.
18.
McGranahan
N
,
.
Clonal neoantigens elicit T cell immunoreactivity and sensitivity to immune checkpoint blockade
.
Science
.
2016
;
351
(
6280
):
1463
9
.
19.
Forde
PM
,
.
Neoadjuvant PD-1 Blockade in Resectable Lung Cancer
.
N Engl J Med
.
2018
;
378
(
21
):
1976
86
.
20.
Rosner
S
,
.
Five-Year Clinical Outcomes after Neoadjuvant Nivolumab in Resectable Non-Small Cell Lung Cancer
.
Clin Cancer Res
.
2023
;
29
(
4
):
705
10
.
21.
Chaft
JE
,
.
Neoadjuvant atezolizumab for resectable non-small cell lung cancer: an open-label, single-arm phase II trial
.
Nat Med
.
2022
;
28
(
10
):
2155
61
.
22.
Besse
B
,
.
1215O - SC Neoadjuvant atezolizumab (A) for resectable non-small cell lung cancer (NSCLC): Results from the phase II PRINCEPS trial
.
Ann Oncol
.
2020
;
31
:
S794
5
.
23.
Reuss
JE
,
.
Neoadjuvant nivolumab plus ipilimumab in resectable non-small cell lung cancer
.
J Immunother Cancer
.
2020
;
8
(
2
).
24.
Cascone
T
,
.
Neoadjuvant nivolumab or nivolumab plus ipilimumab in operable non-small cell lung cancer: the phase 2 randomized NEOSTAR trial
.
Nat Med
.
2021
;
27
(
3
):
504
14
.
25.
Cascone
T
,
.
Abstract CT011: NeoCOAST: open-label, randomized, phase 2, multidrug platform study of neoadjuvant durvalumab alone or combined with novel agents in patients (pts) with resectable, early-stage non-small-cell lung cancer (NSCLC)
.
Cancer Res
.
2022
;
82
(
12_Supplement
):
CT011
.
26.
Spicer
J
,
.
929MO Platform study of neoadjuvant durvalumab (D) alone or combined with novel agents in patients (pts) with resectable, early-stage non-small cell lung cancer (NSCLC): Pharmacodynamic correlates and circulating tumor DNA (ctDNA) dynamics in the NeoCOAST study
.
Ann Oncol
.
2022
;
33
:
S971
.
27.
Demaria
S
,
Golden
EB
,
Formenti
SC
.
Role of Local Radiation Therapy in Cancer Immunotherapy
.
JAMA Oncol
.
2015
;
1
(
9
):
1325
32
.
28.
Dewan
MZ
,
.
Fractionated but not single-dose radiotherapy induces an immune-mediated abscopal effect when combined with anti-CTLA-4 antibody
.
Clin Cancer Res
.
2009
;
15
(
17
):
5379
88
.
29.
Yoneda
K
,
.
Alteration in tumoural PD-L1 expression and stromal CD8-positive tumour-infiltrating lymphocytes after concurrent chemo-radiotherapy for non-small cell lung cancer
.
Br J Cancer
.
2019
;
121
(
6
):
490
6
.
30.
Gennen
K
,
.
Prognostic value of PD-L1 expression on tumor cells combined with CD8+ TIL density in patients with locally advanced non-small cell lung cancer treated with concurrent chemoradiotherapy
.
Radiat Oncol
.
2020
;
15
(
1
):
5
.
31.
Lee
B
,
.
Surgical resection after neoadjuvant durvalumab and radiation is feasible and safe in non-small cell lung cancer: Results from a randomized trial
.
J Thorac Cardiovasc Surg
.
2023
;
165
(
1
):
327
334.e2
.
32.
Altorki
NK
,
.
Neoadjuvant durvalumab with or without stereotactic body radiotherapy in patients with early-stage non-small-cell lung cancer: a single-centre, randomised phase 2 trial
.
Lancet Oncol
.
2021
;
22
(
6
):
824
35
.
33.
Dickhoff
C
,
.
Ipilimumab plus nivolumab and chemoradiotherapy followed by surgery in patients with resectable and borderline resectable T3-4N0-1 non-small cell lung cancer: the INCREASE trial
.
BMC Cancer
.
2020
;
20
(
1
):
764
.
34.
Hamada
A
,
.
Phase II Study of Neoadjuvant Concurrent Chemo-immuno-radiation Therapy Followed by Surgery and Adjuvant Immunotherapy for Resectable Stage IIIA-B (Discrete N2) Non-small-cell Lung Cancer: SQUAT trial (WJOG 12119L)
.
Clin Lung Cancer
.
2021
;
22
(
6
):
596
600
.
35.
Lemmon
CA
,
.
A Phase 1 Study of Concurrent Neoadjuvant Pembrolizumab Plus Chemoradiation Followed by Consolidation Pembrolizumab in Patients With Resectable Stage IIIA NSCLC
.
JTO Clin Res Rep
.
2022
;
3
(
7
):
100359
.
36.
Yi
JS
,
.
Immune Activation in Early-Stage Non-Small Cell Lung Cancer Patients Receiving Neoadjuvant Chemotherapy Plus Ipilimumab
.
Clin Cancer Res
.
2017
;
23
(
24
):
7474
82
.
37.
Shu
CA
,
.
Neoadjuvant atezolizumab and chemotherapy in patients with resectable non-small-cell lung cancer: an open-label, multicentre, single-arm, phase 2 trial
.
Lancet Oncol
.
2020
;
21
(
6
):
786
95
.
38.
Provencio
M
,
.
Neoadjuvant chemotherapy and nivolumab in resectable non-small-cell lung cancer (NADIM): an open-label, multicentre, single-arm, phase 2 trial
.
Lancet Oncol
.
2020
;
21
(
11
):
1413
22
.
39.
Provencio-Pulla
M
,
.
Nivolumab + chemotherapy versus chemotherapy as neoadjuvant treatment for resectable stage IIIA NSCLC: Primary endpoint results of pathological complete response (pCR) from phase II NADIM II trial
.
J Clin Oncol
.
2022
;
40
(
16_suppl
):
8501
.
40.
FDA approves neoadjuvant nivolumab and platinum-doublet chemotherapy for early-stage non-small cell lung cancer
. Available from: https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-approves-neoadjuvant-nivolumab-and-platinum-doublet-chemotherapy-early-stage-non-small-cell-lung. Accessed 4 Mar 2022.
41.
Nivolumab with chemotherapy for neoadjuvant treatment of resectable non-small-cell lung cancer [ID3757]
. Available from: https://www.nice.org.uk/guidance/indevelopment/gid-ta10632. Accessed 22 Mar 2023.
42.
Lisberg
A
,
.
A Phase II Study of Pembrolizumab in EGFR-Mutant, PD-L1+, Tyrosine Kinase Inhibitor Naïve Patients With Advanced NSCLC
.
J Thorac Oncol
.
2018
;
13
(
8
):
1138
45
.
43.
Zhang
YL
,
.
The prevalence of EGFR mutation in patients with non-small cell lung cancer: a systematic review and meta-analysis
.
Oncotarget
.
2016
;
7
(
48
):
78985
93
.
44.
Nakagawa
K
,
.
481TiP Checkmate 722: A phase 3 trial of nivolumab with chemotherapy or ipilimumab vs chemotherapy in epidermal growth factor receptor (EGFR)-mutation, T790M-negative stage IV or recurrent non-small cell lung cancer (NSCLC) after EGFR tyrosine kinase inhibitor (TKI) therapy
.
Ann Oncol
.
2016
;
27
:
ix154
5
.
45.
Addeo
A
,
.
Immunotherapy in non-small cell lung cancer harbouring driver mutations
.
Cancer Treat Rev
.
2021
;
96
:
102179
.
46.
Shen
D
,
.
Neoadjuvant pembrolizumab with chemotherapy for the treatment of stage IIB-IIIB resectable lung squamous cell carcinoma
.
J Thorac Dis
.
2021
;
13
(
3
):
1760
8
.
47.
Rothschild
SI
,
.
SAKK 16/14: Durvalumab in Addition to Neoadjuvant Chemotherapy in Patients With Stage IIIA(N2) Non-Small-Cell Lung Cancer-A Multicenter Single-Arm Phase II Trial
.
J Clin Oncol
.
2021
;
39
(
26
):
2872
80
.
48.
Chaft
JE
,
.
Initial Experience With Lung Cancer Resection After Treatment With T-Cell Checkpoint Inhibitors
.
Ann Thorac Surg
.
2017
;
104
(
3
):
e217
8
.
49.
Bott
MJ
,
.
Initial results of pulmonary resection after neoadjuvant nivolumab in patients with resectable non-small cell lung cancer
.
J Thorac Cardiovasc Surg
.
2019
;
158
(
1
):
269
76
.
50.
Tong
BC
,
.
Perioperative outcomes of pulmonary resection after neoadjuvant pembrolizumab in patients with non-small cell lung cancer
.
J Thorac Cardiovasc Surg
.
2022
;
163
(
2
):
427
36
.
51.
Huang
Z
,
.
Perioperative safety and feasibility outcomes of stage IIIA-N2 non-small cell lung cancer following neoadjuvant immunotherapy or neoadjuvant chemotherapy: a retrospective study
.
Ann Transl Med
.
2021
;
9
(
8
):
685
.
52.
Sepesi
B
,
.
Surgical outcomes after neoadjuvant nivolumab or nivolumab with ipilimumab in patients with non-small cell lung cancer
.
J Thorac Cardiovasc Surg
.
2022
;
164
(
5
):
1327
37
.
53.
Dossa
F
,
.
Association Between Adjuvant Chemotherapy and Overall Survival in Patients With Rectal Cancer and Pathological Complete Response After Neoadjuvant Chemotherapy and Resection
.
JAMA Oncol
.
2018
;
4
(
7
):
930
7
.
54.
Acevedo
F
,
.
Better overall survival in patients who achieve pathological complete response after neoadjuvant chemotherapy for breast cancer in a Chilean public hospital
.
Ecancermedicalscience
.
2021
;
15
:
1185
.
55.
Hellmann
MD
,
.
Pathological response after neoadjuvant chemotherapy in resectable non-small-cell lung cancers: proposal for the use of major pathological response as a surrogate endpoint
.
Lancet Oncol
.
2014
;
15
(
1
):
e42
50
.
56.
Pataer
A
,
.
Histopathologic response criteria predict survival of patients with resected lung cancer after neoadjuvant chemotherapy
.
J Thorac Oncol
.
2012
;
7
(
5
):
825
32
.
57.
Rosner
S
,
.
Association of Pathologic Complete Response and Long-Term Survival Outcomes Among Patients Treated With Neoadjuvant Chemotherapy or Chemoradiotherapy for NSCLC: A Meta-Analysis
.
JTO Clin Res Rep
.
2022
;
3
(
9
):
100384
.
58.
Ostoros
G
,
.
943P Association between event-free survival and overall survival following neoadjuvant therapy for non-small-cell lung cancer
.
Ann Oncol
.
2022
;
33
:
S978
.
59.
Provencio
M
,
.
PL03.12 Progression Free Survival and Overall Survival in NADIM II Study
.
J Thorac Oncol
.
2022
;
17
(
9
):
S2
3
.
60.
Merck Announces Phase 3 KEYNOTE-671 Trial Met Primary Endpoint of Event-Free Survival (EFS) in Patients With Resectable Stage II, IIIA or IIIB Non-Small Cell Lung Cancer
. Available from: https://www.merck.com/news/merck-announces-phase-3-keynote-671-trial-met-primary-endpoint-of-event-free-survival-efs-in-patients-with-resectable-stage-ii-iiia-or-iiib-non-small-cell-lung-cancer/. Accessed 1 Mar 2023.
61.
Imfinzi significantly improved event-free survival in AEGEAN Phase III trial for patients with resectable non-small cell lung cancer
. Available from: https://www.astrazeneca.com/media-centre/press-releases/2023/imfinzi-improved-efs-in-resectable-lung-cancer.html. Accessed 9 Mar 2023.
62.
Patel
SP
,
.
Neoadjuvant–Adjuvant or Adjuvant-Only Pembrolizumab in Advanced Melanoma
.
New England Journal of Medicine
.
2023
;
388
(
9
):
813
23
.
63.
Forde
PM
,
.
Neoadjuvant Nivolumab plus Chemotherapy in Resectable Lung Cancer
.
N Engl J Med
.
2022
;
386
(
21
):
1973
85
.
64.
Zhao
ZR
,
.
Phase 2 trial of neoadjuvant toripalimab with chemotherapy for resectable stage III non-small-cell lung cancer
.
Oncoimmunology
.
2021
;
10
(
1
):
1996000
.
65.
Eichhorn
F
,
.
Neoadjuvant anti-programmed death-1 immunotherapy by pembrolizumab in resectable non-small cell lung cancer: First clinical experience
.
Lung Cancer
.
2021
;
153
:
150
7
.
66.
Gao
S
,
.
Neoadjuvant PD-1 inhibitor (Sintilimab) in NSCLC
.
J Thorac Oncol
.
2020
;
15
(
5
):
816
26
.
67.
Wang
J
,
.
The safety and efficacy of neoadjuvant programmed death 1 inhibitor therapy with surgical resection in stage IIIA non-small cell lung cancer
.
Ann Transl Med
.
2021
;
9
(
6
):
486
.
68.
Dai
F
,
.
Neoadjuvant immunotherapy combined with chemotherapy significantly improved patients' overall survival when compared with neoadjuvant chemotherapy in non-small cell lung cancer: A cohort study
.
Front Oncol
.
2022
;
12
:
1022123
.
69.
Dong
P
,
.
Neoadjuvant Immunotherapy Improves Treatment for Early Resectable Non-Small-Cell Lung Cancer: A Systematic Review and Meta-analysis
.
J Oncol
.
2022
;
2022
:
2085267
.
70.
Faehling
M
,
.
Real-world multicentre analysis of neoadjuvant immunotherapy and chemotherapy in localized or oligometastatic non-small cell lung cancer (KOMPASSneoOP)
.
Ther Adv Med Oncol
.
2022
;
14
:
17588359221085333
.
71.
Garrido
P
,
.
Canakinumab with and without pembrolizumab in patients with resectable non-small-cell lung cancer: CANOPY-N study design
.
Future Oncol
.
2021
;
17
(
12
):
1459
72
.
72.
Ge
S
,
Huang
C
.
Immune checkpoint inhibitors in neoadjuvant therapy of non-small cell lung cancer: a systematic review and meta-analysis
.
J Thorac Dis
.
2022
;
14
(
2
):
333
42
.
73.
Jiang
J
,
.
Neoadjuvant immunotherapy or chemoimmunotherapy in non-small cell lung cancer: a systematic review and meta-analysis
.
Transl Lung Cancer Res
.
2022
;
11
(
2
):
277
94
.
74.
Wislez
M
,
.
Neoadjuvant durvalumab for resectable non-small-cell lung cancer (NSCLC): results from a multicenter study (IFCT-1601 IONESCO)
.
J Immunother Cancer
.
2022
;
10
(
10
).
75.
Qiu
B
,
.
Dynamic recurrence risk and adjuvant chemotherapy benefit prediction by ctDNA in resected NSCLC
.
Nat Commun
.
2021
;
12
(
1
):
6770
.
76.
Addeo
A
,
.
TMB or not TMB as a biomarker: That is the question
.
Crit Rev Oncol Hematol
.
2021
;
163
:
103374
.
77.
Banna
GL
,
.
Neutrophil-to-lymphocyte ratio in combination with PD-L1 or lactate dehydrogenase as biomarkers for high PD-L1 non-small cell lung cancer treated with first-line pembrolizumab
.
Transl Lung Cancer Res
.
2020
;
9
(
4
):
1533
42
.
78.
Subramanian
M
,
.
Long-Term Results for Clinical Stage IA Lung Cancer: Comparing Lobectomy and Sublobar Resection
.
Ann Thorac Surg
.
2018
;
106
(
2
):
375
81
.
79.
Siegel
RL
,
.
Colorectal cancer statistics, 2023
.
CA Cancer J Clin
.
2023
.
80.
Giaquinto
AN
,
.
Breast Cancer Statistics, 2022
.
CA Cancer J Clin
.
2022
;
72
(
6
):
524
41
.