Bronchiektasen werden oft als progressiv und irreversibel angesehen, sodass Fälle von Rückbildung oder Umkehr ein wichtiger Schritt zum Verständnis der zugrunde liegenden pathophysiologischen Mechanismen sind. Mukoviszidose (cystic fibrosis, CF), die durch pathogene Varianten des Gens CFTR (cystic fibrosis transmembrane conductance regulator) verursacht wird, ist eine Erfolgsgeschichte der personalisierten Medizin. Die jüngste Entwicklung von CFTR-Modulatortherapien hat die Behandlung revolutioniert. Innerhalb weniger Wochen wurde eine dramatische Verbesserung der Lungenfunktion, der Sputumproduktion, der Tagesform und der Lebensqualität beobachtet. Die Auswirkungen einer Langzeitbehandlung mit Elexacaftor + Tezacaftor + Ivacaftor (ETI) auf strukturelle Anomalien sind derzeit jedoch nicht bekannt. In dieser Fallserie werden 3 erwachsene Mukoviszidosepatienten beschrieben, bei denen sich die zylindrischen, varikösen und vor allem zystischen Veränderungen der Bronchiektasen nach längerer ETI-Behandlung zunehmend besserten. Dies wirft die interessante Frage nach der Reversibilität der Bronchiektasie sowie nach den Mechanismen auf, die an der Aufrechterhaltung und Progression der Bronchiektasie bei CF beteiligt sind.

Die Bronchiektasie wird als permanente Erweiterung der Atemwege auf einem hochauflösenden (high-resolution, HR) Computertomographie (CT)-Scan beschrieben. Zu den Veränderungen gehören die zylindrische Bronchiektasie, die durch erweiterte Atemwege gekennzeichnet ist, die ihre normale Verjüngung verloren haben, die variköse Bronchiektasie, die durch fokale Bereiche mit Verengungen und Erweiterungen entlang der Atemwege gekennzeichnet ist, und die zystische Bronchiektasie, die durch eine fortschreitende Erweiterung der Atemwege gekennzeichnet ist, die dann in großen Zysten oder Säcken enden, und die oft als die schwerste Form der Bronchiektasie beschrieben wird [1]. Ein Großteil der Literatur zur Ätiologie und Pathogenese der Bronchiektasie bezieht sich auf den von Cole vor mehr als 30 Jahren aufgestellten «Circulus vitiosus», bei dem Entzündung und Infektion zur Zerstörung der Atemwege, zu vermehrter Schleimbildung und zu einer weiteren Infektion führen [2]. Es ist oft die Rede davon, dass «nach der Etablierung eines Musters dieses im Laufe der Zeit zu einem fortschreitenden Prozess wird …» [3]. Die fortschreitende Zerstörung der Atemwege führt zu einer Verschlechterung der Lungenerkrankung und schließlich zu einer Beeinträchtigung der Atmung. In jüngster Zeit wurden die Wechselwirkungen zwischen der primären Ursache, der Atemwegsentzündung, der Atemwegsinfektion und der Atemwegsdysfunktion zu einem «Teufelskreis» ausgeweitet, in dem jede Komponente alle anderen Komponenten beeinflusst [4]. Die grundlegende Erkenntnis bleibt jedoch, dass eine einmal entstandene Bronchiektasie unaufhaltsam fortschreitet. Die Suche nach Fällen von Rückbildung oder Umkehrung der Bronchiektasie wird daher ein wichtiger Schritt zum Verständnis der zugrunde liegenden pathophysiologischen Mechanismen sein.

Eine der bekannten Ursachen für Bronchiektasen ist die Mukoviszidose (cystic fibrosis, CF), die durch pathogene Varianten des CFTR (cystic fibrosis transmembrane conductance regulator)-Gens verursacht wird. Die jüngste Entwicklung von Therapien zur Modulation des CFTR-Proteins bei der Mehrzahl der CF-Patienten hat die Behandlung revolutioniert und zu dramatischen Verbesserungen der Lungenfunktion, der Sputumproduktion, der Tagesform und der Lebensqualität geführt [5, 6]. Es wäre zu erwarten, dass CFTR-Modulatoren die Verdickung der Bronchialwände und die Schleimverstopfung entsprechend diesen klinischen Veränderungen verbessern. Dieser Bericht zeigt, dass eine Langzeitbehandlung mit Elexacaftor + Tezacaftor + Ivacaftor (ETI) bei 3 erwachsenen Patienten mit F508del/F508del-CF sowohl diese als auch strukturelle Anomalien der zystischen Bronchiektasie verbessern kann.

Der erste Fall ist ein 32-jähriger Mann mit großen Zysten am rechten Apex auf dem HRCT-Scan (Abb 1A), die allmählich an Größe zunahmen: 2015 (29 × 15 × 21 mm), 2016 (50 × 33 × 30 mm), 2018 (56 × 44 × 31 mm) und 2020 (88 × 62 × 44 mm). Zu Beginn der ETI-Therapie betrug sein FEV1 (forced expiratory volume in 1) second, forciertes exspiratorisches Volumen in 1 Sekunde)/FVC (forced vital capacity, forcierte Vitalkapazität)-Wert 1,11/2,71 (24%, 48% prognostiziert). Nach 6 Monaten hatte sich seine Spirometrie auf 1,45/3,85 verbessert (31%, 68% prognostiziert), und diese Verbesserung setzte sich fort. Ein erneuter CT-Scan nach 18 Monaten Therapie (Abb. 1B) zeigte erwartungsgemäß eine Verbesserung der Bronchialwandverdickung. Außerdem verringerte sich die Größe der zystischen und varikösen Atemwege, wobei die Größe der großen Zyste am rechten Apex (61 × 45 × 22 mm) dramatisch abnahm (Pfeil). Die kleinere Zyste am R-Apex, die auf diesen für die dominante apikale Zyste optimierten Schnitten nicht dargestellt ist, hat sich ebenfalls in ihren maximalen Ausmaßen verkleinert. Interessanterweise schien auch die Kompression der umgebenden Lunge im Vergleich zum ersten Scan abgenommen zu haben (mit Sternchen gekennzeichnet). Auch die Schleimverstopfung hat sich verbessert.

Abb. 1.

CT-Aufnahmen (A) vor und(B) nach ETI für Fall 1.

Abb. 1.

CT-Aufnahmen (A) vor und(B) nach ETI für Fall 1.

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Der zweite Fall, ein 30-jähriger Mann, hatte eine Lungenfunktion von FEV1/FVC 0,98/2,09 (21%, 36% prognostiziert) und benötigte nicht invasive Beatmung und zusätzlichen Sauerstoff, während er auf eine Lungentransplantation wartete. Er begann mit ETI und nach 12 Monaten verbesserte sich seine Spirometrie auf 1,32/2,93 (28%, 51% prognostiziert). Die nicht invasive Beatmung und die zusätzliche Sauerstoffgabe wurden eingestellt, und der Patient wurde von der Warteliste für eine Lungentransplantation gestrichen. Die CT-Aufnahmen vor und nach der ETI-Behandlung sind in Abbildung 2A, B dargestellt. Die peripheren Zysten an beiden Spitzen (Pfeile) und die Schleimpfropfen (Sternchen) sind ebenso wie die Erweiterung und Verdickung der Bronchialwände zurückgegangen.

Abb. 2.

CT-Aufnahmen (A) vor und (B) nach ETI für Fall 2.

Abb. 2.

CT-Aufnahmen (A) vor und (B) nach ETI für Fall 2.

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Der dritte Fall, eine 32-jährige Frau mit einer Lungenfunktion von 0,89/2,20 (25%, 52% prognostiziert), wurde zunächst mit einer dualen Therapie (Tezacaftor-Ivacaftor; TI) begonnen, entwickelte aber einen akuten Hautausschlag. TI wurde abgesetzt und der Ausschlag verschwand. Später wurde die Therapie mit einem schnellen Desensibilisierungsprotokoll wiedereingesetzt, und 3 Tage später begann sie mit ETI ohne erneuten Ausschlag. Nach 14 Monaten verbesserte sich ihre Spirometrie auf 1,46/3,08 (42%, 73% prognostiziert). Die HRCT-Aufnahmen vor und nach der ETI-Behandlung sind in Abbildung 3A, B dargestellt. Sie zeigen eine fast vollständige Auflösung der Zysten am linken Apex (Pfeile) sowie eine leichte Reduktion der Verdickung der Bronchialwand.

Abb. 3.

CT-Aufnahmen (A) vor und (B) nach ETI für Fall 3.

Abb. 3.

CT-Aufnahmen (A) vor und (B) nach ETI für Fall 3.

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Diese 3 Fälle bestätigen die schnelle und anhaltende Verbesserung der Lungenfunktion mit ETI, die bereits in früheren Studien gezeigt wurde [5]. Während die Verbesserung der Schleimverstopfung und der Wandverdickung zu erwarten war, ist die Verringerung der strukturellen Veränderungen der Bronchiektasen neu. In der Vergangenheit wurde in der AREST-CF-Kohorte eine Rückbildung der Dilatation der Bronchialwände bei Kleinkindern dokumentiert [7]. Bei Erwachsenen haben vereinzelte Berichte über eine reversible Dilatation der Bronchialwände im Rahmen einer dichten Konsolidierung zu dem Begriff «Pseudobronchiektasie» geführt [8, 9]. Dies impliziert eine vorübergehende Erweiterung der Atemwege durch die umgebenden parenchymalen Veränderungen, die zu einer Erweiterung der Atemwege im Sinne einer zylindrischen Bronchiektasie führen. Darüber hinaus zeigten frühere Studien mit Ivacaftor bei Patienten mit der G551D-Mutation eine Verbesserung des Brody-Scores für den Schweregrad der Bronchiektasie, jedoch keine Verbesserung in Bereichen mit varikösen oder zystischen Läsionen [10]. Studien mit Magnetresonanztomographie (MRT) [11] und CT [12] zeigten eine Verbesserung der Bronchialwandverdickung und der Schleimverstopfung durch ETI, jedoch wurden in diesen Studien keine Veränderungen bei schwereren strukturellen Anomalien beobachtet.

Die vollständige oder teilweise Rückbildung einer zystischen Bronchiektasie ist ein aufregender neuer Befund. Der «Teufelskreis» der Bronchiektasie weist darauf hin, dass ein einmal in Gang gesetzter Kreislauf aus Schleimansammlung, Infektion und Entzündung zur Zerstörung der Atemwege und der Lunge führt [4]. Bei Menschen mit Mukoviszidose kann der auslösende Faktor der CFTR-Dysfunktion durch CFTR-Modulatoren verbessert werden. Die Rückbildung der Bronchiektasie, auch im Zusammenhang mit einer persistierenden Atemwegsinfektion, deutet auf eine dynamischere Beziehung zwischen dem (den) auslösenden Faktor(en), der (die) die Bronchiektasie verursacht (verursachen) (z.B. eine CFTR-Dysfunktion, wie in diesen Fällen), und den fortlaufenden Veränderungen der Atemwege, die bei der HRCT gemessen werden, hin.

Angesichts der zunehmenden Anerkennung der Bedeutung von Entzündungen und Infektionen für die Aufrechterhaltung und das Fortschreiten des «Teufelskreises» der Bronchiektase [4] müssen die genauen Faktoren, die an diesem Teufelskreis beteiligt sind, untersucht werden. Ist die CFTR-Dysfunktion nur ein «auslösender Faktor» in der Pathogenese der Bronchiektasie? Oder spielt sie auch eine Rolle im weiteren Krankheitsverlauf? Bei Zigarettenrauchern wurden sowohl lokale [13] als auch systemische [14] Funktionsdefekte des CFTR beschrieben, und neuere Arbeiten zeigen, dass CFTR-Modulatoren sowohl den Schleimtransport als auch die pathologischen Veränderungen bei chronischer Bronchitis im Frettchenmodell verbessern können [15]. Zusammengenommen deuten diese Ergebnisse darauf hin, dass das Fortschreiten der Atemwegserkrankung mit der Dysregulation des CFTR zusammenhängen könnte.

Weitere Studien sind erforderlich, um diese aufregenden vorläufigen Ergebnisse zu bestätigen, die Verbesserungen nach CFTR-Modulation zu quantifizieren und den oder die beteiligten Mechanismen zu identifizieren. Es bleibt die Frage, ob eine Verbesserung der CFTR-Funktion auch Bronchiektasen anderer Ursache verbessern kann. Dies ist eine aufregende Zeit in der Welt der Präzisionsmedizin für Bronchiektasen.

Peter Middleton – Konzeptualisierung, Erhebung der Anamnese und der Daten, Entwurf des ersten Manuskripts, Durchsicht und Überarbeitung des Manuskripts. Nicholas Simmonds – Konzeptualisierung, Erhebung der Anamnese und der Daten, Durchsicht und Überarbeitung des Manuskripts.

Die Autoren danken den beteiligten Personen für die Erlaubnis zur Veröffentlichung ihrer Daten. Open-Access-Veröffentlichung ermöglicht durch die University of Sydney im Rahmen der Vereinbarung zwischen Wiley und der University of Sydney über den Council of Australian University Librarians.

Peter Middleton meldet Zuschüsse von Vertex Pharmaceuticals während der Durchführung der Studie sowie persönliche Honorare von Vertex Pharmaceuticals außerhalb der eingereichten Arbeit. Nicholas Simmonds meldet persönliche Honorare von Vertex Pharmaceuticals, Chiesi, Gilead, Menarini und Zambon außerhalb der eingereichten Arbeit.

Die Daten, die die Ergebnisse dieser Studie untermauern, sind auf Anfrage bei dem entsprechenden Autor erhältlich. Die Daten sind aufgrund von Datenschutz- oder ethischen Einschränkungen nicht öffentlich zugänglich.

Die Autoren erklären, dass für die Veröffentlichung dieses Manuskripts und der dazugehörigen Bilder eine entsprechende schriftliche Einverständniserklärung eingeholt wurde.

Peter G. Middleton, Nicholas J. Simmonds: Cystic fibrosis modulator therapy can reverse cystic bronchiectasis. Respirol Case Rep. 2023;11(7):e01172 (DOI: 10.1002/rcr2.1172). © 2023 The Authors. Respirology Case Reports published by John Wiley & Sons Australia, Ltd on behalf of The Asian Pacific Society of Respirology. (Übersetzung; Abbreviations, Fundings, Availability of data and materials gekürzt), lizensiert unter CC BY 4.0 (https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/deed.de).

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