Trockenpulverinhalation über die Lunge bei Mukoviszidose

Der menschliche Atmungstrakt ist für den Austausch von Sauerstoff und Kohlendioxid verantwortlich und besteht aus den oberen und den unteren Atemwegen. Die oberen Atemwege umfassen die Nasenhöhle, den Rachen und den Kehlkopf, während die unteren Atemwege die Luftröhre, die Bronchien und die Lunge umfassen [1, 2]. Die Lunge ist der Ort, an dem der Gasaustausch stattfindet. Ihre anatomische Struktur gliedert sich in die rechte und die linke Lunge, wobei die linke Lunge in 2 und die rechte Lunge in 3 Lungenlappen unterteilt ist. Weiter unten in der Lunge sind die Atemwege in winzige Säckchen, die Alveolen, unterteilt [1, 2].

Die direkte Verabreichung von Medikamenten in die Lunge ist ein idealer Weg, um sowohl lokale als auch systemische (mehr als 1 Organsystem betreffende) Formen von Lungenerkrankungen zu behandeln, da sie gegenüber herkömmlichen Verabreichungswegen viele wesentliche Vorteile bietet. Um einen idealen Gasaustausch zu ermöglichen, beträgt die Oberfläche der Atemwege eines Erwachsenen etwa 70 m² [3]. Das bedeutet, dass Medikamente, die direkt in die Lunge gegeben werden, aufgrund der dünnen Epithelmembran (0,1–0,2 mm), der großen Oberfläche und der geringen Enzymaktivität schnell resorbiert werden und somit ein rasches Einsetzen der therapeutischen Wirkung ermöglichen [1, 2, 4‒6]. Darüber hinaus kann die pulmonale Verabreichung von Medikamenten, bei der pharmazeutische Wirkstoffe (active pharmaceutical ingredients, API) direkt in die Lunge transportiert werden, den heiklen First-Pass-Metabolismus vermeiden [7, 8].

Andererseits erweist sich die Verabreichung von Medikamenten über die Lunge als sehr schwierig, da die Formulierung des Medikaments aufgrund der Wechselwirkungskräfte zwischen den Partikeln und der Eigenschaften des Medikaments wie Partikelgröße und Löslichkeit instabil ist und die Bereitstellung des Medikaments aufgrund der Entfernung von inhalierten Wirkstoff­partikeln durch die mukoziliäre Clearance, die Exhalation von Wirkstoffpartikeln und die Phagozytose durch Lungenmakrophagen wenig effizient ist [4, 6]. Es gibt verschiedene Ansätze, diese Hindernisse zu überwinden und die Bioverfügbarkeit der verabreichten Medikamente zu verbessern.

Mukoviszidose ist eine autosomal rezessiv vererbte Multisystem­erkrankung, die durch Mutationen im CFTR (cystic fibrosis transmembrane conductance regulator)-Gen verursacht wird, die zu einer Dysfunktion des CFTR-Proteins führen [9]. Seine Hauptfunktion ist die Regulation des Chlortransports [9]. Darüber hinaus reguliert das CFTR-Protein den Transport von Bikarbonat und Natrium [10]. Bei Mukoviszidose-Patienten ist das CFTR-Gen je nach Mutation entweder dysfunktional (z.B. Mutationen der Klasse 3 wie die CFTR-Mutation G551D) oder fehlt vollständig (z.B. Mutationen der Klasse 2 wie die CFTR-Mutation F508del). Dies führt zu einer Anhäufung von Chloridionen in der Zelle und dazu, dass mehr Natriumionen aktiv in die Zelle transportiert werden. Dadurch ändert sich der osmotische Druck in der Zelle und es wird mehr Wasser in die Zelle transportiert. Dies führt zu einer Verdickung und Austrocknung des Schleims in den Atemwegen, wodurch der Schleimabtransport behindert und der Luftstrom vermindert wird [11].

Die Therapie mit inhalierbarem Trockenpulver (inhalable dry powder, IDP) ist eine gängige Methode zur Verabreichung von Medikamenten in die Lunge zur Behandlung von Atemwegserkrankungen wie z.B. Mukoviszidose, chronisch obstruktive Lungenerkrankung, Asthma und Lungeninfektionen [12]. In jüngster Zeit hat die IDP-Therapie bei der Behandlung von Mukoviszidose an Bedeutung gewonnen, z.B. bei der Behandlung von Lungeninfektionen. Die Verabreichung von IDP bietet gegenüber herkömmlichen oralen und intravenösen Medikamenten mehrere Vorteile, darunter eine bessere Bioverfügbarkeit, geringere systemische Nebenwirkungen und eine bessere Compliance [7, 13]. Ein vielversprechender neuer Ansatz ist auch die potenzielle Verabreichung neuer Mukoviszidose-Modulatoren wie Ivacaftor, Lumacaftor, Tezacaftor und Elexacaftor über die Lunge.

Auf dem Markt sind verschiedene Arten von Trockenpulver-Inhalatoren (dry-powder inhaler, DPI) erhältlich, z.B. Podhaler, Turbuhaler, Accuhaler, Handihaler, Breezhaler usw. [14]. Inhalationsgeräte werden nach der Art der Verabreichung klassifiziert. Beispielsweise enthalten Pulverinhalatoren mit Reservoir, wie der Turbohaler, eine beträchtliche Menge an Medikament, die für mehrere Wochen ausreichen kann [15]. Kapselinhalatoren hingegen geben eine Einzeldosis eines Medikaments ab. Diese Inhalatoren können entweder mit einer einzelnen Kapsel gefüllt sein oder einen Blisterstreifen enthalten, dessen Einheiten von Anwendung zu Anwendung sukzessive abgegeben werden [15]. Ein Beispiel für einen DPI, der bei der Behandlung von Mukoviszidose eingesetzt wird, ist der T-326, auch als Podhaler bekannt, der mit Tobramycin-Inhalationspulver verwendet wird. Dieses Gerät ist ein Kapselinhalator für Einzeldosen. Er funktioniert durch Drücken eines Kolbens am unteren Ende des Geräts und anschließendes Einatmen [14].

Bei der Bewertung von Trockenpulvertherapien spielen die physikalisch-chemischen Eigenschaften wie Größe, Form, Dichte und elektrostatische Aufladung der Oberfläche eine entscheidende Rolle für die Verabreichung und Wirksamkeit des Medikaments. Beispielsweise neigen kleine Partikel aufgrund von Adhäsionskräften dazu, aneinander zu haften und Agglomerate zu bilden [16].

Die Partikelgröße ist einer der wichtigsten Faktoren, der die Ablagerung des Medikaments in der Lunge und damit seine Wirksamkeit direkt beeinflusst. Für die Bewertung wirksamer Trockenpulverformulierungen ist eine bestimmte Größe der Wirkstoffpartikel erforderlich, damit diese tief genug in die Lunge eindringen können. Studien haben gezeigt, dass die am besten geeignete Partikelgröße für die beste Leistung durch einen Durchmesser zwischen 1 und 5 μm gegeben ist [16‒18]. Partikel kleiner als 1 μm sind zu kohäsiv und Partikel größer als 5 μm sind nicht kohäsiv genug, d.h. sie erreichen ihr Ziel nicht in ausreichend hoher Konzentration [4, 17, 19].

Es konnte gezeigt werden, dass die Form und Morphologie der Partikel die Fließfähigkeit der Wirkstoffpartikel, die Aerosolisierung und das Depositionsverhalten in der Lunge beeinflussen [20]. Im Allgemeinen haben Partikel mit komplexen Formen und rauen Oberflächen eine kleinere Kontaktfläche und geringere Van-der-Waals-Kräfte als Partikel mit regelmäßigen Formen. Sie neigen daher weniger zur Aggregatbildung [4, 21]. Darüber hinaus untersuchten Hassan und Lau [20] die Auswirkungen der Form von Trockenpartikeln auf die Fließfähigkeit, Aerosolbildung und Depositionseigenschaften, indem sie Partikel ähnlicher Größe und unterschiedlicher Form wie Kugeln, Nadeln, Pollen und Würfel miteinander verglichen. Sie zeigen, dass pollenförmige Partikel unter anderem die beste Fließfähigkeit und die höchste emittierte Dosis aufweisen, was den signifikanten Einfluss der Partikelform auf die Formulierung von Trockenpulvern belegt.

Vor der Entwicklung von Inhalationsgeräten werden verschiedene Techniken angewandt, um trockene Wirkstoffpartikel mit den gewünschten Eigenschaften wie Größe, Form, Dichte und elek­trische Oberflächenladung herzustellen. Zu den gängigen Techniken gehören Mahlen, Sprühtrocknung, Sprühgefriertrocknung, Trocknung mit überkritischen Fluiden und Elektrospinnen (Abb 1).

Mahlen ist eine Technik zur Änderung der Partikelgröße, bei der große Partikel physikalisch in kleinere Partikel zerkleinert werden [22]. Neben der Größe verändert die Mahltechnik auch die Form und Oberflächenrauheit der Partikel in unvorhersehbarer Weise, was die Depositionseigenschaften der Wirkstoffpartikel beeinflussen kann und ein potenzielles Problem für diese Technik darstellt [22].

Die Sprühtrocknung wurde Ende des 19. Jahrhunderts entwickelt und ist heute eine weit verbreitete Technik zur Herstellung von Trockenpulvern für die Inhalation. Sie umfasst in der Regel mehrere Schritte, darunter die Zerstäubung der Medikamentenlösung in kleine Tröpfchen. Diese Tröpfchen werden mit heißer Luft schnell getrocknet und mit einem speziellen Gerät aufgefangen. Die gesammelte Probe kann dann weiterverarbeitet werden, z.B. durch Mahlen, um die gewünschte Eigenschaft zu erhalten [4, 23‒25]. Diese Technik bietet gegenüber anderen Verfahren wie Mahlen und Gefriertrocknen mehrere Vorteile, da sie schneller und einfacher Partikel mit kontrollierten Eigenschaften wie Größe und Oberflächenrauigkeit herstellt [24, 25].

Die Sprühgefriertrocknung ist eine relativ neue Methode, die Sprüh- und Gefriertrocknungstechniken kombiniert, die für die Herstellung von DPI-Wirkstoffen verwendet werden, allerdings zu höheren Kosten [25]. Bei der Sprühgefriertrocknung wird die Medikamentenlösung zunächst in kleine Tröpfchen zerstäubt und dann mit einer kryogenen Flüssigkeit wie flüssigem Stickstoff schnell gefroren. Der flüssige Stickstoff wird dann gefriergetrocknet, um das Eis zu entfernen und ein trockenes Pulver herzustellen [4, 25].

Die Trocknung mit überkritischen Fluiden ist eine weitere Technik zur Herstellung von Mikropartikeln für die Inhalation, die in den letzten Jahrzehnten viel Beachtung gefunden hat [25‒27]. Das überkritische Fluid ist ein thermodynamischer Zustand chemischer Stoffe. Wird der Stoff über seinen kritischen Punkt hinaus erhitzt und unter Druck gesetzt, so besitzt er sowohl die Eigenschaften einer Flüssigkeit als auch die eines Gases [25, 27]. Die Trocknung mit überkritischen Fluiden bietet mehrere Vorteile, darunter die Möglichkeit, Partikel mit enger Größenverteilung, hoher Reinheit und guten Fließeigenschaften herzustellen [25].

Elektrospinnen ist ein elektrodynamisches Verfahren, bei dem ultrafeine Fasern hergestellt werden, indem eine hohe elektrische Ladung verwendet wird, um eine Polymerlösung oder -schmelze zu ziehen [28]. Diese Technik hat in den letzten Jahren aufgrund ihrer Fähigkeit, Materialien mit einzigartigen Eigenschaften herzustellen, die für die Formulierung von Wirkstoffen in DPI von Vorteil sein können, große Aufmerksamkeit erregt. So zeigten elektrogesponnene Fasern, die durch Elektrospinnen hergestellt wurden, hervorragende Eigenschaften wie eine große Oberfläche und dauerhafte Oberflächenmorphologien [29]. Darüber hinaus konnte gezeigt werden, dass kryogen gefräste Polyvinylalkohol-Nanofasermatten, die durch Elektrospinnen mit α-Chymotrypsin beladen wurden, geeignete Inhalationseigenschaften für die Anwendung in DPI aufweisen, wobei es sich um poröse bis feine Partikel mit einstellbarer Partikelgröße handelt [30]. Diese neue Methode könnte für die DPI-Formulierung geeignet sein, da heiße Verfahrensschritte vermieden werden [30].

Dünnschichtgefrieren (thin film freezing, TFF) ist eine neu aufkommende ultraschnelle Gefriertrocknungstechnik, die zur Herstellung pulverförmiger Wirkstoffpartikel verwendet wird. Beim TFF-Verfahren werden der Wirkstoff und die Stabilisatorlösung auf einer kryogen gefrorenen Oberfläche schnell gefroren. Anschließend werden die gefrorenen Partikel gesammelt und das Lösungsmittel durch Sublimation in einem Gefriertrockner entfernt [31, 32]. Diese Gefriertechnologie wird eingesetzt, um die physikalischen Eigenschaften von Wirkstoffpartikeln zu verbessern, indem das kristalline Medikament durch Unterkühlung in eine amorphe Form überführt wird. Das mit dem TFF-Verfahren hergestellte Trockenpulver ist in der Regel eine flockige, poröse und spröde Matrix, die oft ausgezeichnete Aerosoleigenschaften aufweist [31, 33]. Daher ist es eine ideale Option für die Formulierung von DPI-Partikeln.

Zusammenfassend konnte gezeigt werden, dass es mit allen vorgestellten Methoden möglich ist, die physikalisch-chemischen Eigenschaften der Partikel wie Größe, Form und Morphologie einzustellen und damit die Formulierung des DPI-Wirkstoffs zu optimieren.

Die Gabe von Medikamenten direkt in die Lunge erfolgt durch Aerosolisierung, d.h. durch die Suspension feiner Feststoffpartikel oder Flüssigkeitströpfchen in einem Gas [34]. Bei der DPI-Therapie werden die Wirkstoffe durch Inhalation über spezielle Geräte direkt in die Lunge verabreicht. Druckdosierer, Vernebler und DPI sind die 3 wichtigsten Arten von Geräten für die Medikamentengabe über die Lunge. Der DPI wird jedoch als die beste Option angesehen, da er weniger Patientenkoordination erfordert, weil er durch die Atmung aktiviert wird, und neben seiner besseren Depositionseigenschaft in der Lunge auch umweltfreundlicher ist, weil er weniger Fluorchlorkohlenwasserstoffe erzeugt [8, 35‒38].

Die korrekte Verwendung eines DPI umfasst 4 Schritte. Um einen pharmazeutischen Wirkstoff [39] in den Atmungstrakt zu bringen, muss der Patient zunächst durch das DPI-Gerät inhalieren, das die Energie liefert, um das verfestigte Medikamentenpulver aufzubrechen. Dann werden die Pulverpartikel des Medikaments von Laktose getragen, die normalerweise als Trägerstoff für Trockenpulver zugesetzt wird [40‒42]. Anschließend werden die Wirkstoffpartikel in den Atemwegen deponiert, wo sie an den gewünschten Wirkort gelangen können. Kleinere Partikel können bis in die tieferen Lungenabschnitte vordringen, während sich größere Partikel eher in den oberen Atemwegen ablagern (Abb 2). Im letzten Schritt wird das restliche Pulver entweder durch Ausatmen oder durch die natürlichen Clearance-Mechanismen der Lunge (mukoziliäre Clearance, Makrophagen-Clearance) entfernt [8, 36, 43].

Ein DPI hat viele Vorteile gegenüber anderen Verabreichungswegen. Der auffälligste ist die Vermeidung von Effekten des First-Pass-Metabolismus, da die Wirkstoffe direkt in die Lunge gelangen und Nebenwirkungen außerhalb des Zielgebietes reduziert werden [7, 8]. Ein DPI ermöglicht auch eine schnellere Aufnahme der Wirkstoffe in den Blutkreislauf und damit eine schnelle Wirkung vor Ort [8, 44]. Schließlich sind DPI flexibler und einfacher in der Anwendung und bieten eine nadelfreie Medikation, die von Patienten oft bevorzugt wird und die Compliance deutlich verbessert.

Es gibt jedoch Einschränkungen, die die Verwendung von DPI in einigen Fällen erschweren. Erstens erfordern DPI ein kräftiges Einatmen des Patienten, um einen ausreichenden Luftstrom zu erzeugen, damit die Wirkstoffpartikel tief genug in die Lunge eindringen und ihre Funktion erfüllen können. Leider ist bei vielen Atemwegserkrankungen die Lungenfunktion des Patienten eingeschränkt, was zu einem unzureichenden Luftstrom und damit zu einer verminderten Aufnahme des Medikaments in die Lunge führt [45]. Zweitens müssen die DPI richtig gehandhabt und gelagert werden, damit sie erwartungsgemäß funktionieren. Nach Sandler et al. [46] ergab beispielsweise eine Studie, dass nur etwas mehr als ein Drittel der Patienten, die zuvor noch nie einen Inhalator benutzt hatten, in der Lage waren, diesen ohne Anleitung korrekt zu verwenden. Mit einer angemessenen Schulung durch einen Angehörigen der Gesundheitsberufe waren jedoch mehr als 95% der Teilnehmer in der Lage, die grundlegenden technischen Fertigkeiten zu erwerben, um den Inhalator effektiv zu verwenden [36, 46]. Drittens wird die Leistung von DPI durch leichte Schwankungen der Luftfeuchtigkeit beeinträchtigt, was zu einer geringeren Stabilität der Medikamente im Inhalator und damit zu schlechteren klinischen Ergebnissen führt [47].

Die klinische Wirksamkeit und die Behandlungsergebnisse der DPI hängen von verschiedenen Faktoren ab. Diese 3 Faktoren spielen jedoch eine wichtige Rolle: die Formulierung der Trockenpulverpartikel, das Design des DPI-Geräts und die Inhalationstechnik bzw. die Compliance der Patienten. Erstens haben die physikalisch-chemischen Eigenschaften wie Partikelgröße, -form und -dichte einen großen Einfluss auf die DPI-Leistung, da sie die Deposition des Trockenpulvers und die Aufnahme des Medikaments in der Lunge beeinflussen (Abb 3).

Um eine effiziente Absorption und klinische Wirkung zu gewährleisten, ist die Optimierung der Partikelgröße von entscheidender Bedeutung, da kleine Partikel schnell ausgeatmet werden können, während Partikel, die größer als 5 μm sind, sich in den oberen Atemwegen ablagern können, ohne den Schleim zu durchdringen und die Lunge zu erreichen [16‒18].

DPI-Geräte beeinflussen auch die klinische Wirksamkeit der Medikamente. Auf dem Markt sind verschiedene Typen erhältlich, die in der Regel nach dem gleichen Mechanismus in Abhängigkeit von der Einatmung des Patienten arbeiten, sich jedoch in einigen Merkmalen wie Widerstand und Geschwindigkeit des Luftstroms unterscheiden können. Einige Geräte enthalten Trägerpartikel wie Laktose, um die Fließfähigkeit des Pulvers zu verbessern. Levy et al. [36] analysierten die Eigenschaften verschiedener Inhalatoren aus anderen Übersichtsarbeiten, um die Bedeutung der Auswahl des richtigen Geräts für verschiedene Patienten zu bestimmen. Darüber hinaus verglichen Haikarainen et al. [48] die In-vitro-Charakteristika der Wirkstofffreisetzung durch den Budesonid/Formoterol-Easyhaler® und den Budesonid/Formoterol-Turbuhaler® und zeigten, dass der Easyhaler® unter verschiedenen Bedingungen, wie z.B. unterschiedlichen Luftflussraten, besser abschnitt.

Schließlich wird die klinische Wirksamkeit von DPI auch durch den Lungenzustand des Patienten, sein Geschlecht, sein Alter und seinen Bildungsstand beeinflusst [49‒51]. Da es sich bei den DPI um einen «passiven» Verabreichungsweg handelt, sind eine korrekte Technik und ein starker Luftstrom erforderlich, um genügend Energie zu erzeugen und die Formulierung aufzulösen. Eine Studie von Melani et al. [52] zeigte ausgehend von 2288 Datensätzen, dass kritische Fehler bei der Anwendung von DPI stark mit dem Alter, mangelnder Ausbildung und fehlendem Training in der Inhalationstechnik assoziiert waren. Um mögliche Fehler zu minimieren, ist daher eine Einweisung in die Inhalationstechnik erforderlich. Darüber hinaus gibt es Hinweise darauf, dass Patienten mit Lungenfunktionsstörungen wie Asthma größere Schwierigkeiten bei der Anwendung von DPI haben. Vor der Verschreibung von DPI sollte der verschreibende Arzt daher die Lungenerkrankung des Patienten berücksichtigen [4, 39].

Die chronische bakterielle Besiedlung/Infektion ist ein Merkmal der Mukoviszidose-Pathogenese und korreliert mit einer raschen Verschlechterung der Lungenfunktion und einer erhöhten Morbidität und Mortalität bei Mukoviszidose-Patienten [53, 54]. Durch die Ansammlung von Schleim in der Lunge entsteht ein Milieu, das bakterielle Infektionen wie mit Pseudomonas aeruginosa (P. aeruginosa), Haemophilus influenzae, Burkholderia cepacian, Burkholderia pseudomallei, Stenotrophomonas maltophilia, Klebsiella pneumoniae und Acinetobacter baumannii begünstigt [55, 56]. Insgesamt ist P. aeruginosa der Hauptverursacher von Lungeninfektionen bei erwachsenen Mukoviszidose-Patienten und häufig am problematischsten zu behandeln, da der Erregerstamm nach Etablierung einer chronischen Infektion zunehmend resistent gegen Antibiotika wird [53]. Persistierende Infektionen mit P. aeruginosa werden hauptsächlich durch biofilmbildende mukoide Stämme verursacht [57‒59]. Da die mukoziliäre Clearance bei Mukoviszidose gestört ist, führt die chronische bakterielle Besiedelung auch zu einer verstärkten proinflammatorischen Immunantwort [60, 61].

Mukoviszidose ist derzeit nicht heilbar und die Patienten sind auf eine lebenslange Behandlung angewiesen, um das Fortschreiten der Krankheit zu verlangsamen. Je nach Schweregrad der Erkrankung und der Organmanifestation stehen verschiedene Behandlungsmöglichkeiten zur Verfügung [62, 63]. Beispielsweise wird inhalierte hypertone Kochsalzlösung verwendet, um die Atemwege zu befeuchten, die Schleimviskosität zu verringern und gleichzeitig die mukoziliäre Clearance zu erhöhen, wodurch die Lungenfunktion der Patienten verbessert wird [62].

CFTR-Modulatoren stellen einen entscheidenden Fortschritt in der Behandlung der Mukoviszidose dar, da sie die einzige an der Krankheitsursache ansetzende Therapie sind [10, 64]. Es gibt 3 Arten von CFTR-Modulatoren: Potentiatoren, die an CFTR binden und dessen Funktion verbessern können, CFTR-Korrektoren, die den Transport des CFTR-Proteins zur Zellmembran erhöhen, und CFTR-Verstärker, die die CFTR-Produktion steigern [65]. Als solche verbessern CFTR-Modulatoren die Lungenfunktion von Mukoviszidose-Patienten und reduzieren pulmonale Exazerbationen, indem sie die CFTR-Leistung erhöhen. Darüber hinaus ist Ivacaftor der erste und einzige klinisch zugelassene CFTR-Potentiator. Es bindet an das CFTR-Protein, verlängert dessen Öffnungszeit und den Transport von Chloridionen und stellt so die Funktion des CFTR wieder her [65]. Es konnte gezeigt werden, dass Ivacaftor die Lungenfunktion signifikant verbessert und die mukoziliäre Clearance erhöht [66]. Ivacaftor ist als Monotherapie für Mutationen der Klasse 3 zugelassen, einschließlich Gating-Mutationen wie G551D (∼2–3% der Patienten) und seltene Gating-Mutationen wie G1244E, S1251N, S1255P, G1349D, G178R, G551S, S549N, S1252N, S549R und R117H [67]. Diese Mutationen führen zu einer ausreichenden Menge an CFTR-Protein auf der Zelloberfläche, aber zu einer beeinträchtigten Funktion [65]. In klinischen Studien verbesserte die Monotherapie mit Ivacaftor die Lungenfunktion bei Patienten mit dieser Art von Mutation um durchschnittlich 6,7% [66]. Außerdem wurde gezeigt, dass es die Degranulation der Neutrophilen korrigiert und dadurch die Abtötung von P. aeruginosa erhöht [68].

Ivacaftor ist Bestandteil aller anderen CFTR-Modulatorregime mit Lumacaftor, Tezacaftor oder Elexacaftor-Tezacaftor. Die Kombination von Ivacaftor und Lumacaftor verbessert die CFTR-Funktion durch Wiederherstellung der Faltung von F508del-CFTR. Bei Mukoviszidose-Patienten mit homozygoten F508del-CFTR-Mutationen konnten eine Verbesserung der Lungenfunktion und eine Reduktion der pulmonalen Exazerbationen nachgewiesen werden, während bei Patienten mit heterozygoten Mutationen keine signifikanten Effekte auftraten [67, 69].

Tezacaftor-Ivacaftor ist für Mukoviszidose-Patienten mit einer homozygoten F508del-CFTR-Mutation zugelassen. Wie Lumacaftor ist auch Tezacaftor ein CFTR-Korrektor und erhöht den Transport des CFTR-Proteins zur Zellmembran [70]. Während Tezacaftor die Faltung des CFTR-Proteins und seine Präsentation auf der Zelloberfläche korrigiert, verbessert Ivacaftor zusätzlich die Öffnungszeit des CFTR, wodurch der Ionentransport wiederhergestellt und die Konzentration ausgeglichen wird. Dadurch gelangt weniger Wasser in die Zelle, was den Schleimabtransport verbessert [71]. Die Tezacaftor-Ivacaftor-Kombinationstherapie erhöhte den FEV₁ (forciertes exspiratorisches Volumen in 1 Sekunde)-Wert bei Mukoviszidose-Patienten mit homozygoter F508del-CFTR-Mutation nach 24-wöchiger Behandlung um 4% im Vergleich zur Placebogruppe. Auch bei Patienten mit heterozygoter F508del-CFTR-Mutation konnte nach 4 und 8 Wochen eine Verbesserung um 6,8% im Vergleich zur Placebogruppe nachgewiesen werden [72].

Elexacaftor-Tezacaftor-Ivacaftor ist eine kürzlich zugelassene Dreifachkombination zur Behandlung von Mukoviszidose-Patienten mit 1 oder 2 F508del-CFTR-Mutationen. Sie enthält 2 Korrektoren und 1 Potentiator [73]. Elexacaftor-Tezacaftor-Ivacaftor führte nach 24 Wochen zu einer Verbesserung des FEV₁-Wertes um 14,3% und zu einer um 63% geringeren Rate an pulmonalen Exazerbationen als in der Placebogruppe [74]. Die Dreifachkombinationstherapie zeigte auch eine bessere Wirksamkeit bei der Senkung der Chloridkonzentration im Schweiß, was eine bessere Wirksamkeit bei der Wiederherstellung der CFTR-Ionentransportfunktion im Vergleich zur Tezacaftor/Ivacaftor-Therapie bei Mukoviszidose-Patienten mit einer F508del-CFTR-Mutation bedeutet [73].

Antibiotika werden in der Regel zur Behandlung chronischer und wiederkehrender Infektionen bei Mukoviszidose eingesetzt. Es gibt immer mehr Hinweise darauf, dass eine Antibiotikatherapie, z.B. mit inhalativem Tobramycin, die ersten Anfänge einer P. aeruginosa-Infektion verhindern kann [58]. Neben Therapien, die auf die Lunge abzielen, gibt es Behandlungen zur Linderung von Symptomen in anderen Organen, wie Pankreasenzyme zur Verbesserung der Pankreasinsuffizienz [75] im Gastrointestinaltrakt. Darüber hinaus hat sich körperliches Training für Patienten als wirksam erwiesen, um das Fortschreiten der Erkrankung zu regulieren [76].

Das Management des Entzündungszustands bei Mukoviszidose ist entscheidend für die Verhinderung einer pulmonalen Exazerbation, da dies der wichtigste Prozess bei dieser Erkrankung ist. Verschiedene Stufen der pathophysiologischen Kaskade können gezielt behandelt werden. In der Vergangenheit konzentrierten sich Studien zur Entzündungshemmung hauptsächlich auf Kortikosteroide und nichtsteroidale Antirheumatika wie Ibuprofen [77]. Ibuprofen wird zur Vorbeugung des Verlusts der Lungenfunktion bei Patienten mit einem prognostizierten FEV1 von mehr als 60% durch Hemmung des proinflammatorischen Enzyms Cyclooxygenase sowie zur Langzeitbehandlung der Mukoviszidose empfohlen [75]. Ibuprofen verlangsamt nachweislich auch das Fortschreiten der Lungenerkrankung und vermindert die Exazerbation der Lungenfunktionsstörung [75].

Zur Behandlung der Mukoviszidose werden in DPI derzeit Wirkstoffe wie Schleimlöser, Bronchodilatatoren und Antibiotika eingesetzt (Tab 1, Abb 4).

Die Beeinträchtigung des Schleimabtransports in den unteren Atemwegen trägt zur Ansammlung von Schleim bei. Es gibt verschiedene Arten von Mukolytika, die den Schleimabtransport verbessern können, indem sie die Viskoelastizität des Schleims optimieren, z.B. hypertone Kochsalzlösung, Dornase alfa, Alginat-Oligosaccharide und Mannitol [78, 84].

Aufgrund ihrer physikalisch-chemischen Eigenschaften werden nur Mannitol und Alginat-Oligosaccharide über DPI verabreicht (Abb 5), während die anderen Wirkstoffe mit Verneblern verabreicht werden [78, 84‒86]. Inhaliertes Mannitol (400 mg) wird 2-mal täglich verabreicht. Es verbessert die Hydratation der Schleimhäute, indem es den osmotischen Druck verändert und Wasser in die Atemwege zieht, wodurch die mukoziliäre Clearance bei Mukoviszidose-Patienten verbessert wird [84]. Zu den unerwünschten Nebenwirkungen von Mannitol gehören Husten, Kopfschmerzen, Halsentzündungen und Übelkeit [84].

Inhalative Bronchodilatatoren werden in der Regel vor der Schleimverdünnung verabreicht. Der Grundgedanke dabei ist, dass durch den verdünnten Schleim andere Medikamente tiefer in die Lunge eindringen können. Bei den inhalativen Bronchodilatatoren, die zur Behandlung der Mukoviszidose eingesetzt werden, handelt es sich in der Regel um kurzwirksame Beta-Agonisten (short-acting beta2-agonists, SABA) wie Albuterol und Levalbuterol, die an beta2-cholinerge Rezeptoren in den Atemwegen binden und zu einer Aktivierung dieser Rezeptoren und damit zu einer Entspannung der glatten Muskulatur der Atemwege führen (Abb 5) [87]. Sie werden in der Regel als Dosieraerosole verabreicht, können aber auch über einen DPI oder einen Vernebler verabreicht werden. Häufige Nebenwirkungen von SABA sind Zittern, Übelkeit und Erbrechen.

Inhalative Trockenpulverantibiotika wie Tobramycin und Colistin haben sich bei der Behandlung von Mukoviszidose-Patienten mit P. aeruginosa-Infektionen als wirksam erwiesen [88‒90]. Tobramycin und Colistin (Abb 5) sind 2 Arten von Antibiotika, die zur Behandlung bakterieller Infektionen eingesetzt werden und unterschiedliche Wirkungsweisen haben. Tobramycin ist ein Aminoglykosid, das die Proteinsynthese hemmt, indem es an die 16S ribosomale RNA der 30S-Untereinheit bakterieller Ribosomen bindet, während Colistin die bakterielle Zellmembran angreift, die Zellhülle zerstört und zur Lyse der Bakterien führt [91‒93]. Ciprofloxacin ist auch für Infektionen der unteren Atemwege zugelassen. Es tötet Bakterien durch die Hemmung der DNA-Replikation ab, indem es die bakterielle DNA-Topoisomerase und DNA-Gyrase angreift [94]. Die gebräuchlichsten Verabreichungswege für Ciprofloxacin sind die orale und die intravenöse Verabreichung. Stass et al. [95] zeigten jedoch, dass inhaliertes Ciprofloxacin die systemischen Off-Target-Effekte im Vergleich zur oralen und intravenösen Verabreichung reduziert.

Die Wirksamkeit von DPI bei der Behandlung von Mukoviszidose wurde in vielen früheren Studien nachgewiesen. Verschiedene Forschergruppen haben klinische Studien durchgeführt, um die Sicherheit und Wirksamkeit verschiedener DPI mit ihren Wirkstoffen bei der Behandlung von Mukoviszidose nachzuweisen. So wurde beispielsweise Mannitol im DPI, ein hyperosmotisches Mittel, das zur Verbesserung der Schleimlösung bei Mukoviszidose-Patienten eingesetzt wird, in verschiedenen Studien auf seine Wirksamkeit und Sicherheit untersucht. Eine klinische Studie mit 423 Teilnehmern wurde durchgeführt, um die Wirksamkeit von Mannitol als IDP bei Erwachsenen mit Mukoviszidose zu testen. Die Ergebnisse zeigten eine signifikante Verbesserung des FEV₁ im Vergleich zur Kontrollgruppe. In einer weiteren Studie konnte gezeigt werden, dass DPI-Mannitol auch bei der Behandlung von Kindern mit Mukoviszidose wirksam und gut verträglich ist: Die Ergebnisse zeigten signifikante Verbesserungen der Lungenfunktion und des Sputumgewichts [96].

Eine Studie mit inhaliertem Mannitol-Trockenpulver an 324 Mukoviszidose-Patienten zeigte ein ähnliches Ergebnis. Im Gegensatz zu den anderen oben genannten Studien zeigte diese Untersuchung jedoch nicht nur eine signifikante Verbesserung des FEV₁ in der Interventionsgruppe, sondern auch eine Reduktion der Häufigkeit von pulmonalen Exazerbationen um 35,4% im Vergleich zur Kontrollgruppe, was in den anderen Studien nicht erwähnt wurde und von der Europäischen Arzneimittel-Agentur (EMA) zur Untersuchung in einer klinische Studie empfohlen wurde [38, 97].

Im Jahr 2013 zeigten Galeva et al. [98] in einer klinischen Doppelblindstudie mit 100 Patienten, dass inhaliertes Tobramycin-Pulver, eine Klasse von antibiotischen Medikamenten, die die gemessene bakterielle Sputumdichte bei Mukoviszidose-Patienten mit P. aeruginosa-Infektionen im Vergleich zu Placebo signifikant reduzierte, auch das FEV₁ der Patienten um 5,9% verbesserte. Dies deutet darauf hin, dass Tobramycin-Inhalationspulver bei der Behandlung von Mukoviszidose mit P. aeruginosa-Infektion wirksam ist. Ähnliche Ergebnisse wurden auch in einer anderen Studie mit 553 Patienten beobachtet [99]. Darüber hinaus hat die ökonomische Analyse von Tappenden et al. [100] gezeigt, dass Tobramycin per DPI wahrscheinlich kostengünstiger ist als vernebeltes Tobramycin.

Stass et al. [101] konzipierten eine klinische Studie der Phase I mit 25 Patienten, um die Verträglichkeit und die pharmakokinetischen Eigenschaften von Ciprofloxacin in DPI bei Erwachsenen mit Mukoviszidose und P. aeruginosa-Infektion zu untersuchen. Das Medikament wurde gut vertragen und zeigte im Vergleich zur oralen und intravenösen Verabreichung nur minimale systemische Nebenwirkungen.

Diese Studien zeigten die Wirksamkeit von DPI-verabreichten Medikamenten und waren gut konzipiert, konzentrierten sich jedoch hauptsächlich auf den Vergleich der Wirksamkeit der Behandlungsgruppen mit der Placebogruppe. Es fehlen jedoch Studien, die die Wirksamkeit von DPI im Vergleich zu anderen Verabreichungswegen untersuchen, z.B. DPI im Vergleich zur intravenösen Injektion oder DPI im Vergleich zur oralen Verabreichung. Darüber hinaus entsprach die Studiendauer bei keiner der Studien den von der EMA für die Wirksamkeit empfohlenen 12 Monaten [97].

Zu den aktuell in der Entwicklung befindlichen DPI-Wirkstoffen für die Behandlung von Mukoviszidose gehören OligoG (Phase II) und inhalatives Mannitol (Bronchitol) (zugelassen), die beide die mukoziliäre Clearance verbessern, Colobreathe® (Colistimetat-Natrium) (Phase III) und der TOBI Podhaler® (Tobramycin-Inhalationspulver), der für die Behandlung von P. aeruginosa-Brustinfektionen bei Mukoviszidose zugelassen ist.

OligoG ist ein Trockenpulver mit niedermolekularen Alginat-Oligosacchariden, die nachweislich die Schleimdicke in den Atemwegen reduzieren und so den Schleimabtransport verbessern. Eine multizentrische, randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Crossover-Studie der Phase 2b wurde in Großbritannien, Deutschland, Schweden, Dänemark und Norwegen durchgeführt. Die Ergebnisse zeigten, dass die Inhalation von OligoG per DPI über einen Zeitraum von 28 Tagen bei erwachsenen Mukoviszidose-Patienten sicher war, wobei keine statistisch signifikante Verbesserung des FEV₁ erreicht wurde [78].

Das inhalative Trockenpulver Mannitol (Bronchitol®) wirkt, indem es Wasser in die Atemwege zieht, den zähen Schleim verdünnt und die mukoziliäre Clearance verbessert. Zwei Phase-III-Studien mit inhalativem Mannitol bei Mukoviszidose-Patienten ab 6 Jahren wurden 2011 und 2012 abgeschlossen [38, 102]. Alle Ergebnisse zeigen positive Auswirkungen auf die Verbesserung der Lungenfunktion. Das Medikament wurde in Australien, Europa, Russland, Israel und den USA für die Behandlung von Mukoviszidose zugelassen.

Colistimetat-Natrium zur Inhalation ist ein Antibiotikum, das für die potenzielle Behandlung der chronischen Infektion mit P. aeruginosa bei Mukoviszidose untersucht wird und wirkt, indem es die äußere Zellmembran des Bakteriums zerstört [93]. Schuster et al. [89] führten in Großbritannien und Deutschland eine Phase-III-Studie durch, um die Wirksamkeit und Sicherheit einer neuen Trockenpulverformulierung, inhalatives Colistimetat-Natrium, bei Mukoviszidose-Patienten über 6 Jahren mit chronischer P. aeruginosa-Lungeninfektion zu untersuchen. Die Formulierung erwies sich als wirksam und wurde von den 380 Teilnehmern gut vertragen.

Tobramycin-Antibiotika töten Bakterien durch Hemmung der bakteriellen Proteinsynthese ab und wurden im März 2013 von der U.S. Food and Drug Administration (FDA) als Inhalationspulver zugelassen. Tobramycin ist das einzige inhalierbare Antibiotikum, das in den USA zugelassen ist. Eine Phase-III-Studie hat gezeigt, dass es sicher und wirksam bei der Behandlung von Infektionen mit P. aeruginosa ist. Nach der Zulassung wurde 2017 eine weitere Phase-IV-Studie durchgeführt, die zeigte, dass Tobramycin und DPI einfach anzuwenden und wirksamer sind als herkömmliche Vernebler [99, 103].

Die CFTR-Modulator-Therapie umfasst 2 Schritte für die allgemeine Behandlung: erstens die Korrektur der zellulären Defekte, wodurch eine normale CFTR-Produktion ermöglicht wird, und zweitens die Potenzierung des CFTR-Proteins, um die Kanalöffnung weiter zu erhöhen. Somit stehen CFTR-Korrektoren und -Potentiatoren in Kombinationstherapien für Mukoviszidose-Patienten zur Verfügung, z.B. Lumacaftor/Ivacaftor, Tezacaftor/Ivacaftor und Elexacaftor/Tezacaftor/Ivacaftor. Ivacaftor ist ein CFTR-Potentiator, der die Wahrscheinlichkeit der Öffnung des CFTR erhöht, die anderen sind Korrektoren, die die Menge des CFTR-Proteins auf der Zelloberfläche erhöhen [63].

Da der Großteil der Mortalität und Morbidität im Zusammenhang mit der Erkrankung auf respiratorische Manifestationen zurückzuführen ist, hat die pulmonale Verabreichung von Medikamenten das Potenzial, die Wirksamkeit der Behandlung zu verbessern und gleichzeitig weniger Nebenwirkungen zu verursachen als die systemische Verabreichung [7].

Es gibt jedoch verschiedene mögliche Hindernisse für die DPI-geeignete Formulierung von CFTR-Modulatoren, wie z.B. die physikalisch-chemischen Eigenschaften der CFTR-Modulator-Wirkstoffpartikel, die vor der Bewertung der Trockenpulverformulierung berücksichtigt werden sollten. In einer von Garbuzenko et al. [104] durchgeführten Studie wurde gezeigt, dass ein lipidbasierter Nanocarrier für die Verkapselung von Lumacaftor/Ivacaftor geeignet ist und bei direkter pulmonaler Verabreichung eine hohe Wirksamkeit bei der Behandlung von Lungenmanifestationen bei Mukoviszidose zeigt. Obwohl der Verabreichungsweg nicht über einen DPI erfolgte, besteht Hoffnung auf eine erfolgreiche Evaluierung der Trockenpulverformulierung von CFTR-Modulatoren in der Zukunft. Guan et al. [105] verwendeten eine coamorphe L-Leucin-Formulierung, um die Auflösungsgeschwindigkeit von Ivacaftor zu erhöhen und seine Aerosoleigenschaften zu verbessern. Sie berichten, dass ihre Formulierung ein möglicher Ansatz für die direkte pulmonale Verabreichung von Ivacaftor sein könnte.

Die Stabilität von CFTR-Modulatoren in DPI-Formulierungen ist entscheidend für ihre Entwicklung. CFTR-Modulatoren sind oft feuchtigkeitsempfindlich und können ihre Wirksamkeit verlieren oder ihre chemischen Eigenschaften verändern, wenn sie Feuchtigkeit ausgesetzt sind. Daher ist eine sorgfältige Berücksichtigung der Lagerungsbedingungen erforderlich, um die Stabilität und Wirksamkeit des Medikaments in DPI-Formulierungen zu gewährleisten. Da Ivacaftor zudem eine sehr geringe Wasserlöslichkeit aufweist, sind seine Fähigkeit, die Schleimschicht des Atemwegsepithels zu durchdringen, und damit die Auswirkungen auf die Medikamentenwirksamkeit derzeit unbekannt [106].

Die Gewährleistung einer einheitlichen Dosierung in DPI-Formulierungen ist für die wirksame Verabreichung von CFTR-Modulatoren an Patienten von entscheidender Bedeutung. Das Erreichen einer konsistenten Dosis kann jedoch aufgrund verschiedener Faktoren, wie z.B. der Inhalationstechnik des Patienten und dem Design des DPI, eine Herausforderung darstellen.

Darüber hinaus muss die Entwicklung einer DPI-Formulierung für CFTR-Modulatoren den regulatorischen Standards entsprechen, einschließlich des Nachweises von Sicherheit, Wirksamkeit und Qualität. Dieser Prozess kann komplex sein, und es kann 12 bis 15 Jahre dauern, bis ein fertiges Produkt auf den Markt kommt [107].

Darüber hinaus beeinflussen auch «personalisierte CFTR-Modulatortherapien» die DPI-Formulierung. Personalisierte Medizin ist ein Begriff, der einen Therapieansatz beschreibt, der das individuelle klinische Profil des Patienten in den Vordergrund stellt. Dabei werden die unterschiedliche Ausprägung der Symptome, der Schweregrad und die genetischen Besonderheiten des einzelnen Patienten berücksichtigt [108]. So ist beispielsweise der CFTR-Potentiator Ivacaftor bei Patienten mit CFTR-Mutationen der Klasse III wirksam, während die CFTR-Korrektor/Potentiator-Kombinationstherapie Lumacaftor/Ivacaftor bei Patienten mit CFTR-Mutationen der Klasse II wirksam ist [109, 110]. Angesichts der unterschiedlichen physikalisch-chemischen Eigenschaften verschiedener Wirkstoffmoleküle kann die Formulierung von DPI beeinflusst werden, was darauf hindeutet, dass eine einzige CFTR-Modulator-DPI-Formulierung möglicherweise nicht ausreicht, um das breite Spektrum von CFTR-Mutationen zu behandeln.

Insgesamt erfordert die Formulierung von CFTR-Modulatoren als DPI-Wirkstoff die sorgfältige Berücksichtigung mehrerer Schlüsselfaktoren, wie z.B. die Eigenschaften der Wirkstoffpartikel, die Stabilität der Formulierung, die Konsistenz der Dosis, die Einhaltung der Vorschriften und die personalisierte Behandlung. Diese Herausforderungen müssen bewältigt werden, um eine erfolgreiche Entwicklung und Vermarktung von DPI für CFTR-Modulatoren sicherzustellen.

Zusammenfassend lässt sich sagen, dass verschiedene DPI-Medikamente bei der Behandlung der Mukoviszidose wirksam und sicher sein können, indem sie die Lungenfunktion verbessern, die Symptome lindern und pulmonale Exazerbationen verhindern, und dies bei weniger systemischen Nebenwirkungen im Vergleich zu herkömmlichen Verabreichungswegen [23‒25]. Darüber hinaus können DPI die Therapietreue der Patienten verbessern, da sie einfacher und bequemer zu handhaben sind. Um den Nutzen und die Grenzen der Trockenpulvertherapie für die Behandlung der Mukoviszidose umfassend beurteilen zu können, sind jedoch weitere Untersuchungen erforderlich. Darüber hinaus handelt es sich bei den meisten auf dem Markt befindlichen DPI für Mukoviszidose um Medikamente zur Linderung der Symptome; derzeit stehen den Patienten keine DPI-Medikamente zur Verfügung, die die CFTR-Funktion wiederherstellen.

Konzeptualisierung, X.H., D.L. und E.K.S.-F.; Mittelbeschaffung, E.K.S.-F.; Supervision, E.K.S.-F.; schriftliche Überprüfung und Bearbeitung, X.H., D.L., F.R.-O. und E.K.S.-F. Alle Autoren haben die veröffentlichte Version des Manuskripts gelesen und ihr zugestimmt.

E.K.S.-F. wird vom NHMRC (Grant ID: APP1157287) und Cystic Fibrosis Australia unterstützt.

Die Daten, die die Ergebnisse dieser Studie untermauern, sind auf begründete Anfrage beim jeweiligen Autor erhältlich. Einige Daten können aus datenschutzrechtlichen oder ethischen Gründen nicht zur Verfügung gestellt werden.

Die Autoren erklären, dass die Forschung in Abwesenheit jeglicher kommerzieller oder finanzieller Beziehungen durchgeführt wurde, die als potenzieller Interessenskonflikt ausgelegt werden könnten.

Xiaoxuan Han, Danni Li, Felisa Reyes-Ortega, Elena K. Schneider-Futschik: Dry Powder Inhalation for Lung Delivery in Cystic Fibrosis. Pharmaceutics. 2023 May 13;15(5):1488 (DOI: 10.3390/pharmaceutics15051488). © 2023 by the authors. Licensee MDPI, Basel, Switzerland. (Übersetzung; Kapitelnummerierung entfernt, Erklärung des Institutional Review Board und Einverständniserklärung gekürzt, da nicht zutreffend), lizensiert unter CC BY 4.0 (https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/deed.de).