Ungewöhnliche Präsentation eines lepidischen Adenokarzinoms bei einer gesunden Frau

Lungenkrebs tritt doppelt so häufig wie Krebserkrankungen des Unterleibs auf und stellt damit die größte Gruppe von malignen Erkrankungen und krebsbedingten Todesfällen weltweit dar [1]. Lungenkrebs wird in zwei Arten unterteilt: nicht kleinzelliges Lungenkarzinom (non-small cell lung carcinoma, NSCLC); etwa 85% der malignen Lungenerkrankungen) und kleinzelliges Lungenkarzinom (small cell lung carcinoma, SCLC) [2]. Unter den Subtypen von Lungenkrebs macht das Adenokarzinom (ein NSCLC) fast 50% der Fälle aus, die in der Regel mit Mutationen im Kirsten-Ratten-Sarkom-Gen (KRAS), im anaplastischen Lymphom-Kinase-Gen (ALK) oder im epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptor (epidermal growth factor receptor, EGFR) verbunden sind [3]. Die Klassifizierung der primären Gruppe (präinvasive, minimalinvasive und invasive Adenokarzinome) hängt von der Prädominanz des Wachstumsmusters der neoplastischen Zellen (definiert als Prozentsatz und erfasst in 5%-Schritten), der Größe der Läsion oder der Invasion ab [4]. Alle diese Gruppen können in einem rein lepidischen oder prädominant lepidischen Muster auftreten (definiert als säulen- oder quaderförmige Zellproliferation, die charakteristischerweise entlang intakter Alveolarwände ohne stromale oder lymophovaskuläre Invasion verläuft). Prognostisch gesehen werden 70–90% der Adenokarzinome als invasiv diagnostiziert (definiert als Größe von mehr als 3,0 cm und/oder mehr als 0,5 cm Pleura-, Lymph- oder Gefäßinvasion), wobei das lepidische Muster als günstig und mikropapilläre oder solide Muster als ungünstig eingestuft werden [5-7]. Das prädominant lepidische Adenokarzinom (lepidic predominant adenocarcinoma, LPA), das früher als nicht muzinöses bronchoalveoläres Karzinom bezeichnet wurde, weist im CT Milchglastrübungen als auch solide Trübungen auf, was der invasiven Komponente entspricht [8]. Histologisch zeigen Krebserkrankungen vom LPA-Typ eine nicht muzinöse Typ-II-Pneumozyten- und/oder Clara-Zell-Proliferation entlang der Alveolenwände mit einer Größe von mehr als 3 cm sowie eine Gefäß- oder Pleurabeteiligung [9-11]. Im Gegensatz zu den meisten Adenokarzinomen betreffen LPA hauptsächlich Frauen und sind mit einer Inzidenz von 4% selten. Die aerogene Ausbreitung von LPA ist exponentiell seltener. Die häufigsten Symptome der LPA sind Gewichtsverlust (35–45%), Dyspnoe (37–45%) und Schwäche (34%) [1, 12]. Wir stellen einen ungewöhnlichen Fall dieser Präsentation bei einer immunkompetenten 63-jährigen Frau vor.

Eine 63-jährige, kaukasische und schlanke Frau (BMI 17,06 kg/m³) stellte sich in der Notaufnahme vor, nachdem sie seit 2 Monaten unter zunehmender Kurzatmigkeit, Appetitlosigkeit und Gewichtsverlust (6,8 kg) gelitten hatte. Sie berichtete auch über zunehmende Müdigkeit, die sie in ihrer Bewegungsfähigkeit einschränkte, sowie über Dyspnoe bei leichter bis mittlerer Anstrengung. Die Patientin verneinte alle weiteren konstitutionellen Symptome. In der Anamnese war eine Hypothyreose als Folge einer Hashimoto-Thyreoiditis und ein gut kontrollierter essenzieller Bluthochdruck auffällig. Die Patientin war auf dem neuesten Stand der Vorsorgeuntersuchungen, einschließlich einer negativen Koloskopie 3 Monate vor der Untersuchung. In der sozialen Anamnese wurde intermittierender sozialer Tabakkonsum angegeben (definiert als der Konsum von 1–2 Zigaretten in einer Umgebung, auf Partys oder bei geselligen Zusammenkünften über einen Zeitraum von 5 Jahren in ihren frühen 30er Jahren). Weitere relevante Anamnesen waren gelegentlicher Alkoholkonsum, kein Konsum illegaler Drogen und ein gesunder Lebensstil mit Schwerpunkt auf gesunder Ernährung und Radfahren im Freien. Die Familienanamnese war nur für Typ-II-Diabetes mellitus und Fettleibigkeit bemerkenswert.

Eine Woche vor der Aufnahme unterzog sich die Patientin einer hausärztlich angeordneten Untersuchung wegen der oben genannten Symptome mit einem Computertomographie-Angiogramm (CTA). Die Ergebnisse zeigten diffuse knotige Trübungen in der gesamten Lunge auf beiden Seiten mit Bereichen der Koaleszenz und keiner lymphatischen Invasion (Abb. 1C, D). Bei der Aufnahme wurden infektiöse oder entzündliche Prozesse, interstitielle Lungenerkrankungen oder lymphangitische Karzinomatose als Differenzialdiagnose gestellt. Die Patientin galt als Hochrisikopatientin für Pilz- und atypische Mykobakterieninfektionen, da sie im mittleren Westen der USA lebte und einen schlanken Körperbau hatte. Bei der Aufnahme hatte sie eine Temperatur von 37,6°C (99,6 Fahrenheit), einen Blutdruck von 138/92 mmHg, eine Herzfrequenz von 116, eine Atemfrequenz von 39 und eine Sauerstoffsättigung von 97%. Das umfassende Stoffwechselpanel zeigte einen Natriumwert von 134 mmol/L (Normalwerte: 136–145), Milchsäure von 2,0 mmol/L (Normalwerte: 0,5–1,9), Alanin-Transaminase (ALT) 54 U/L (Normalwerte: weniger als 33) und alkalische Phosphatase 140 U/L (Normalwerte: 35–104). Weitere Untersuchungen umfassten ein Procalcitonin, das mit weniger als 0,05 ng/ml negativ war, ein erhöhtes C-reaktives Protein (CRP) von 5,3 mg/dl (Normalwerte: 0,0–5,0), eine Blutsenkungsgeschwindigkeit (ESR) von 80 mm/h (Normalwerte: 0–20) und ein komplettes Blutbild, das nur durch eine erhöhte Anzahl weißer Blutkörperchen von 23,91 × 10³/uL (Normalwerte: 4,0–11,0 × 10³) mit 95% Neutrophilen auffiel. Die Urinanalyse war negativ und die Bildgebung wurde wie unten dargestellt durchgeführt (Abb 1A).

Die Patientin wurde zur gründlichen Diagnostik in die pneumologische Abteilung eingeliefert und erhielt eine empirische Antibiotikatherapie. Ein Atemwegsfilm-Array mit SARS-CoV-2, Streptokokken- und Legionellen-Antigenen im Urin, Cryptosporidium, Cytomegalovirus, Histoplasma, Aspergillus, Herpes-Simplex-Virus und Clostridium difficile wurde durchgeführt und war negativ. Die Patientin unterzog sich daraufhin einer Bronchoskopie mit Biopsie der rechten mittleren Lunge und Bronchialspülungen, die ein prädominant lepidisches Adenokarzinom zeigten, das als primäre Läsion ohne stromale oder lymphatische Invasion interpretiert wurde (Abb 2A).

Die Patientin entwickelte anschließend einen iatrogenen rechtsapikalen Pneumothorax, der bei einer Röntgenaufnahme des Brustkorbs nach dem Eingriff (CXR) aufgenommen wurde und einen rechten Pneumothorax mit 3,2 cm Pleuratrennung und prominenten diffusen bilateralen interstitiellen alveolären Trübungen zeigte (Abb 1B). Es wurde eine rechte anteriore Thoraxdrainage (14Fr) mit Absaugung gelegt. Es folgte eine Positronenemissionstomographie (PET), die eine diffuse hypermetabolische interstitielle und Luftraumanomalie der Lunge ohne Lymphadenopathie oder Fernmetastasen zeigte, zusätzlich zu einem Hydropneumothorax rechts und einem Pleuraerguss links (Abb 1E, F).

Aufgrund des atypischen Krankheitsbildes der Patientin und der sich verschlimmernden hypoxämischen Ateminsuffizienz, die zusätzlichen Sauerstoff erforderte, sowie des persistierenden rechts apikalen Pneumothorax wurde die Patientin einer videoassistierten thorakoskopischen Operation (video-assisted thoracic surgery, VATS) mit Talkumpleurodese und Platzierung einer rechts apikalen und basilären Thoraxdrainage unterzogen. Der chirurgische Eingriff umfasste zwei Keilbiopsien des rechten Oberlappens (3,4 cm und 1,9 cm an der größten Länge) und eine Pleura-Peel-Biopsie (0,6 cm an der größten Länge), die ein prädominant lepidisches Adenokarzinom bestätigte, mäßig differenziert mit positiven parenchymalen Rändern (Invasion der viszeralen Pleura). Die Färbung von Programmed Death Ligand 1 (PDL-1) zeigte eine Expression von 2%. Erweiterte genomische Tests zeigten eine PTEN-Mutation.

Obwohl die Patientin für eine Chemoimmuntherapie in Betracht gezogen wurde, verstarb sie leider am 15. Tag des Krankenhausaufenthalts an einer sich verschlimmernden Ateminsuffizienz, nachdem sich die Familie für Komfortmaßnahmen entschieden hatte.

Oben haben wir über den Fall einer gesunden Frau berichtet, die aufgrund einer bilateralen Lungenbeteiligung mit einem diffusen lepidischen Adenokarzinom (diffuse pneumonic lepidic predominant adenocarcinoma, DP-LPA) einem sich rasch verschlechternden respiratorischen Status erlag. LPA zeigen sich in der Computertomographie (CT) häufig als Milchtrübung und sind mit einer besseren Resektabilität, einer günstigeren Prognose und einer insgesamt geringeren Fähigkeit zur Knotenmigration und extrathorakalen Beteiligung verbunden [13-15]. LPAs können sich als solitäre oder multifokale Milchglasläsionen präsentieren [16]. Zu den prognostisch günstigen CT-Befunden gehören geringe Größe, Milchglastrübungen und Luftbronchogramme, während zu den ungünstigen Elementen Spikulationen, Pleuraeinziehungen und eine Größe von mehr als 3,0 cm gehören [17]. Studien haben gezeigt, dass lepidische Adenokarzinome niedriggradig, azinäre und papilläre Tumore mittelgradig und solide und mi-kropapilläre Tumore hochgradig sind [5, 18]. Lepidische Adenokarzinome haben eine durchschnittliche 5-Jahres-Überlebensrate von 90% nach chirurgischer Resektion [19].

DP-LPAs hingegen sind mit einer schlechteren Prognose assoziiert, weisen aber immer noch eine geringere Neigung zur Bildung von Nodal- und Fernmetastasen auf. Eine Beteiligung vom pneumonischen Typ wird in der Bildgebung als ein pneumonieähnliches Infiltrat oder eine Konsolidierung definiert, die eine Region der Lunge betrifft. Histologisch gesehen handelt es sich bei diesen Regionen um ein prädominant lipidhaltiges Wachstumsmuster, das Teile der alveolären Lufträume durch Muzin oder Tumorzellen ausfüllt [20].

Ähnlich wie in unserem Fall haben mehrere (US-amerikanische und nicht amerikanische) bevölkerungsbasierte Beobachtungsstudien gezeigt, dass diese multifokalen LPA am häufigsten bei Frauen mittleren Alters auftreten, die mehrheitlich Nichtraucherinnen sind [20]. Röntgenuntersuchungen korrelieren in der Regel, aber nicht immer, gut mit den histologischen Befunden, und auch zwischen den Pathologen besteht eine gewisse Variabilität bei der Identifizierung des prädominanten Musters bei Adenokarzinomen der Lunge [21]. Multifokale LPA können muzinöser, nicht muzinöser oder gemischter Natur sein. Ob es sich bei der DP-LPA um eine völlig andere Entität oder um den Endpunkt eines multifunktionalen LPA-Prozesses handelt, bleibt unklar. In Übereinstimmung mit unserem Fall weisen etwa 60% der Patienten mit DP-LPA eine bilaterale Erkrankung auf, in der Regel ohne Nodal- und Fernmetastasen (Abb 1, 2). Unter bestimmten Umständen hatte dies zur Verwendung des doppelten Lungentransplantationsverfahrens geführt. Bei den meisten Patienten kam es jedoch zu einem Rezidiv in dem transplantierten Organ.

Auf der Grundlage des TNM-Stagings würde unsere Patientin aufgrund der Beteiligung verschiedener Lungenflügel in einer Lunge als T4 und aufgrund der Beteiligung der kontralateralen Lunge/Pleura als M1a eingestuft werden. In Tabelle 1 sind weitere Fälle wie der unsere aufgeführt, die Szenarien einer bilateralen aerogen-begrenzten Metastasierung eines lepidischen Adenokarzinoms darstellen. Solche Fälle von DP-LPA gehen mit einem rasch fortschreitenden akuten Atemversagen mit akutem Lungenversagen (acute respiratory distress syndrome, ARDS) einher und versterben vor einer auf Krebs ausgerichteten Therapie [22-26].

Wir schildern einen Fall von Bronchoskopie und VATS-diagnostiziertem lepidischem Adenokarzinom mit aerogener Ausbreitung bei einer ansonsten gesunden 63-jährigen kaukasischen Frau. Bei der Aufnahmeuntersuchung und -abklärung wurde festgestellt, dass die Patientin seit 2 Monaten unter progressiver Dyspnoe und Müdigkeit litt und etwa 6,8 kg Gewicht verloren hatte. Die Laboruntersuchungen waren weitgehend unauffällig, abgesehen von einer leichten Hyponatriämie, erhöhtem CRP, ESR, ALT und alkalischer Phosphatase. Mehrere bildgebende Untersuchungen während des Krankenhausaufenthalts der Patientin zeigten eine bilaterale Lungenbeteiligung mit diffusen mikronodulären Trübungen. Alle Tests auf Bakterien und Pilze waren negativ und eine Behandlung mit Piperacillin-Tazobactam, Trimethoprim-Sulfamethoxazol oder 9 Tage lang orale Steroide in einer Dosierung von 40–20 mg führten zu keiner Verbesserung der konstitutionellen Symptome. Da das typische lepidische Adenokarzinom dem Weg der Alveolen folgt und bilaterale aerogene begrenzte Metastasen mit schnell fortschreitendem akutem Atemversagen mit ARDS in Verbindung gebracht wurden, verdeutlicht dieser Fall die einzigartige Konstitution, die Adenokarzinome selbst bei einer gesunden, immunkompetenten Patientin annehmen können. Dieser Fallbericht soll dazu beitragen, die Wissensbasis und die Behandlungsprotokolle für DP-LPA zu erweitern.

Wir möchten uns bei Dr. Kathleen Hansen von der Iowa Pathology Associates für die freundliche Unterstützung bei der Beschaffung von pathologischen Bildern für diesen Fallbericht bedanken.

ZA: Verfassen und Konzeptualisierung. LL: Verfassen des Originalentwurfs und Redaktion. JR: Verfassen und Redaktion. CW: Verfassen. GW: Konzeptualisierung, Redaktion und Überwachung, JM: Konzeptualisierung, Redaktion und Überwachung, ZAJ: Konzeptualisierung, Redaktion und Überwachung. Alle Autoren haben dieses Manuskript gelesen und genehmigt.

Die Autoren erhielten keine finanzielle Unterstützung für dieses Manuskript.

Die Autoren haben keinen Interessenskonflikt zu erklären. Die Autoren erhielten keine finanzielle Unterstützung für dieses Manuskript.

Zaheer Akhtar, Leah Laageide, Julian Robles, Christopher Winters, Geoffrey C. Wall, James Mallen, Zeeshan Jawa: Unusual presentation of lepidic adenocarcinoma in a healthy female. BMC Pulm Med. 2022 May 16;22(1):197 (DOI: 10.1186/s12890-022-01969-1.©2022) Die Autoren (Übersetzung; Abkürzungsverzeichnis, Verfügbarkeit von Daten und Materialien, Zustimmung zur Veröffentlichung, Zustimmung der Ethikkommission und Einwilligung in die Teilnahme, Publisher’s note gekürzt; lizensiert unter CC BY 4.0 (https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/deed.de).