Kleine Atemwege: Nicht nur Luftkanäle – pathophysiologische Aspekte und klinische Implikationen Free

Der Tracheobronchialbaum besteht aus einem komplexen Netz dichotom verzweigter Atemwege, die von der Trachea ausgehend in den ausgedehnten Alveolarbereich münden, in dem der Gasaustausch stattfindet. Die Verzweigung der Atemwege folgt einem fraktalen Muster, um die Füllung innerhalb eines begrenzten Raums zu maximieren. Der Bronchus, der proximalste dieser Äste, stellt nur einen kleinen Teil des Lungenvolumens dar, etwa 1%, und hat eine knorpelige Struktur an seiner Wand. Andererseits sind die distalsten Atemwege, die ein größeres Lungenvolumen einnehmen, durch eine dünnere Wand gekennzeichnet, ohne das Knorpelskelett und bestehen größtenteils aus glatter Muskulatur. Diese Atemwege, die einen Durchmesser von weniger als 2 mm haben, werden allgemein als kleine Atemwege bezeichnet.

Die kleinen Atemwege sind essenziell für den Transport und Austausch von Sauerstoff und Kohlendioxid. Sie transportieren und tauschen aber nicht nur Gase aus, sondern spielen auch eine relevante Rolle in der Lungenmechanik, indem sie zur Volumenaufteilung der Lunge beitragen. Die Messung der Funktion der kleinen Atemwege ist daher bei Patienten mit Atemwegserkrankungen von entscheidender Bedeutung. Wichtig ist, dass kürzlich neue Instrumente in der klinischen Praxis eingeführt wurden, um den Beitrag der distalen Atemwege nicht nur zur Physiologie, sondern auch zu den klinischen Symptomen und Ergebnissen funktionell zu bewerten. Der Zweck dieses Überblicks war es, sich auf die physiologischen Aspekte der kleinen Atemwege zu konzentrieren, die sowohl als Atemwege als auch als Determinanten der Lungenmechanik angesehen werden, sowie auf die gebräuchlichsten Instrumente zur Bewertung ihrer Funktion und die Überlegungen zur Behandlung.

Die Komplexität des Bronchialnetzes ergibt sich aus der Tatsache, dass aus jedem Ast des Tracheobronchialbaums Atemwege unterschiedlichen Kalibers entstehen können. Insbesondere können kleine Atemwege von der vierten bis zur vierzehnten Generation der Bronchien entstehen [1]. Aufgrund der fortschreitend dichotomen Unterteilung der Atemwege reicht die Querschnittsfläche von 2,5 cm² der Trachea bis zu etwa 180 cm² auf Höhe der terminalen Bronchiolen, den kleinsten Atemwegen ohne Alveolen [1].

Die große Querfläche der kleinen Atemwege auf dieser Ebene führt dazu, dass der kleine Atemwegswiderstand unter physiologischen Bedingungen nur 10% der Gesamtwiderstände ausmacht, weshalb die kleinen Atemwege oft als «Silent Zone» bezeichnet werden [1]. Es wurde jedoch berechnet, dass der geringe Atemwegswiderstand bis zum Zehnfachen ansteigen kann, bevor der Gesamtwiderstand signifikant ansteigt [2]. Da die Anzahl der kleinen Atemwege und Bronchiolen auf rund 24 000 geschätzt wird [3], könnten Tausende ohne signifikanten Verlust der Lungenfunktion verengt oder vollständig verstopft werden. Wichtig ist, dass mittels der retrograden Kathetertechnik nachgewiesen wurde, dass kleine Atemwege, die in der normalen Lunge wenig Widerstand bieten, dennoch die Hauptstelle der Atemwegsob­struktion bei chronisch-obstruktiver Lungenerkrankung (chronic obstructive pulmonary disease, COPD) sind [4].

Ein weiteres physiologisches Merkmal der kleinen Atemwege, das mit der großen Oberfläche verbunden ist, besteht in einer laminaren Luftströmung, die im Gegensatz zu den proximalen Atemwegen steht, wo die Strömung turbulent ist. Tatsächlich wird der Fluss in der Übergangszone, in der der Transport von Atemgasen durch einfache passive Diffusion an den Alveolen erfolgt, schrittweise mit der Verzweigung der Atemwege auf null reduziert [1]. Dieses Muster ist relevant, da die laminare Luftströmung und die progressive Strömungsreduzierung die Ablagerung inhalierter Partikel durch Sedimentation in den kleinen Atemwegen begünstigen [5]. Folglich können die kleinen Atemwege der erste Ort einer Lungenschädigung aufgrund eines reizenden oder entzündlichen Inhalats sein, auch wenn eine Schädigung auch weiter proximal auftreten kann, insbesondere an Bronchialverzweigungspunkten durch Partikel, die sich durch Impaktion ablagern.

Angesichts der Oberfläche und der Anzahl kleiner Atemwege muss die Verletzung groß sein, damit sich diese funktionell manifestiert. So hat sich beispielsweise gezeigt, dass asymptomatische starke Raucher mit einer Spirometrie im Normalbereich eine Dysfunktion der kleinen Atemwege haben können [6]. Darüber hinaus geht beim Lungenemphysem eine kleine Atemwegsverletzung der Alveolarruptur voraus, was das spezifischste pathophysiologische Merkmal ist [7]. Aus diesem Grund ist die funktionelle Bewertung kleiner Atemwege für die Frühdiagnose von COPD relevant.

Kleine Atemwege sollten nicht nur als einfache Atemwege betrachtet werden, sondern auch als wichtige Determinante der Lungenmechanik. Da ihnen Knorpel fehlen, kollabieren sie bei maximaler Exspiration, fangen Luft ein und bestimmen das Residualvolumen (RV). Dieser physiologische Lufteinschluss ist von entscheidender Bedeutung, da das RV die Aufrechterhaltung des Gasaustausches auch unter extremen Bedingungen, wie z.B. bei maximaler Exspiration, garantiert.

Die Dysfunktion der kleinen Atemwege kann dazu führen, dass sie sich vorzeitig schließen, was zu einem Anstieg des RV führt. In einer großen Kohorte von Patienten mit COPD fanden wir eine starke Beziehung zwischen der RV, ausgedrückt als Verhältnis der Gesamtlungenkapazität (RV/TLC (total lung capacity), auch bekannt als Emphysemindex), und dem durch das Impulsoszillometrie-System (IOS) gemessenen peripheren Widerstand der Atemwege (siehe Abb 1) [8]. Die fortschreitende Erhöhung des RV führt zur Verschiebung des Endpunktes der Exhalation nach oben und zur Erhöhung der funktionellen Residualkapazität sowie zur Abnahme der forcierten Vitalkapazität (forced vital capacity, FVC). Dieses pathophysiologische Ergebnis wird als pulmonale Hyperinflation bezeichnet. Die Entwicklung einer pulmonalen Hyperinflation reduziert die Belastbarkeit erheblich und bestimmt die Belastungsdyspnoe bei COPD-Patienten [9].

Bei Patienten mit COPD hat sich gezeigt, dass die Dysfunktion der kleinen Atemwege mit der Verschlechterung der Erkrankung progressiv zunimmt und in engem Zusammenhang mit einer reduzierten Lebensqualität steht [10]. Darüber hinaus wirkt sich eine Dysfunktion der kleinen Atemwege bei Patienten mit COPD negativ auf die Beatmungsreaktion unter Belastung aus. Die Rate der Ateminhomogenität im Ruhezustand, die als Index für eine Dysfunktion der kleinen Atemwege gilt, steht in engem Zusammenhang mit dynamischer Hyperinflation und Atemineffizienz während des Trainings [11]. Bei COPD-Patienten steht eine Dysfunktion der kleinen Atemwege in Zusammenhang mit dem Ansprechen auf Bronchodilatatoren in Bezug auf das Volumen (Erhöhung der FVC), nicht aber in Bezug auf die Atemfrequenz (Erhöhung des forcierten Exspirationsvolumens in der 1. Sekunde – FEV₁ (forced expiratory volume per second)) [12].

Bei Patienten mit Asthma kann eine Dysfunktion der kleinen Atemwege die Lungenmechanik mit relevanten klinischen Auswirkungen erheblich verändern. Insbesondere kann eine Entzündung, die kleine Atemwege von Asthmapatienten betrifft, während einer Exazerbation der Krankheit eine übermäßige Bronchokonstriktion verursachen, die potenziell tödlich sein kann, da eine pulmonale Hyperinflation zu der bronchialen Obstruktion hinzukommt. Dieses Phänomen kann, wenn auch in geringem Ausmaß, während der Methacholin-Provokation bei asthmatischen Patienten mit Erkrankungen der kleinen Atemwege reproduziert werden. Während der Methacholin-Provokation sinkt nicht nur das FEV₁, sondern auch das FVC aufgrund des Anstiegs des RV allmählich, wenn bei Asthma eine Dysfunktion der kleinen Atemwege auftritt [13]. Insgesamt zeigen Asthmapatienten mit Dysfunktion der kleinen Atemwege ein höheres Maß an bronchialer Hyperreagibilität, eine reduzierte Krankheitskontrolle aufgrund von Belastungs- und Nachtsymptomen und eine höhere Exazerbationsrate [14]. Diese Merkmale treten bei allen Schweregraden der Erkrankung auf, wobei sie bei Patienten, die schwerer betroffen sind, häufiger vorkommen [15].

Um die Pathophysiologie von Atemwegserkrankungen wie Asthma und COPD zu verstehen, sind geeignete, nicht invasive und validierte Instrumente zur Beurteilung der Dysfunktion der kleinen Atemwege erforderlich. In letzter Zeit wurden nützliche Methoden in der klinischen Praxis eingeführt, einschließlich Spirometrie, Lungenvolumen durch Plethysmographie und IOS, um die terminalen Ausatmungsströme, RV bzw. distalen Widerstände der Atemwege zu messen (Tab 1) [16]. Obwohl die Spirometrie die am besten validierte Methode zur Beurteilung von COPD ist, ist allgemein anerkannt, dass das FEV₁ keine umfassende Bewertung des gesamten Bronchialbaums bietet [17].

Andere Lungenfunktionsparameter aus der Spirometrie wurden vorgeschlagen, um die Funktion der kleinen Atemwege zu bewerten, wie z.B. forcierte exspiratorische Strömung zwischen 25% und 75% des FVC (forced expiratory flow, FEF_25–75). FEF_25–75 kann insbesondere wichtige Informationen bei der Beurteilung und Behandlung von Asthma bei Kindern liefern, da es ein empfindlicherer Index für Atemwegsobstruktionen als FEV₁/FVC [18] und ein empfindlicheres Maß zum Nachweis des Ansprechens auf die Behandlung als FEV₁ ist [19]. Die Literatur ist jedoch nicht schlüssig. Reihenmessungen dieses Parameters sind sehr variabel, und die Werte werden zu stark durch große Atemwegs­obstruktionen und Volumenänderungen beeinflusst. In einer großen Kohorte erwachsener Probanden trug FEF_25–75 nicht sinnvoll zur klinischen Entscheidungsfindung bei, abgesehen von Informationen aus dem Verhältnis von FEV₁, FVC und FEV₁/FVC [20]. Darüber hinaus stand dieser funktionelle Marker nicht mit einer Entzündung der kleinen Atemwege im Zusammenhang [21]. Im Gegensatz dazu kann der spätere Anteil der forcierten Ausatmung eine geringere Durchgängigkeit der Atemwege besser widerspiegeln und daher kann seine Messung empfindlicher sein, um die Verringerung der terminalen Ausatmungsströme abzufangen [22]. Insbesondere war das Verhältnis des forcierten Ausatmungsvolumens in 3 und 6 s (FEV₃/FEV₆) unter der Untergrenze des Normwertes der einzige spirometrische Parameter, der in der Lage war, eine bestimmte Population von aktuellen oder ehemaligen Rauchern mit Anzeichen einer Erkrankung der kleinen Atemwege beim quantitativen CT-Scannen zu identifizieren [23].

Die plethysmographische Beurteilung des Lungenvolumens kann ein empfindliches Maß für Gaseinschlüsse und pulmonale Hyperinflation liefern. RV hat eine engere Beziehung zu Änderungen des peripheren Widerstands gezeigt, so dass es mit der Funktion der kleinen Atemwege korrelieren könnte (siehe Abb 1). Insbesondere kann das RV vor Beginn der beeinträchtigten Spirometrie bei Asthma erhöht werden [24] und korreliert mit dem Grad der entzündlichen Veränderungen in kleinen Atemwegen bei COPD [25] und mit dem peripheren Atemwegswiderstand bei Asthma [26].

IOS ist eine vielversprechende Technik zur Beurteilung der Funktion der peripheren Atemwege. IOS übt Druck auf die Atemwege mit einer Reihe von Frequenzen aus, um Komponenten der Atmungsimpedanz zu messen, einschließlich Widerstand und Reaktanz. Der Widerstand bei 5 Hz (R5) bzw. 20 Hz (R20) stellt den gesamten Atemwegswiderstand und den proximalen Atemwegswiderstand dar, während die Differenz zwischen diesen beiden Werten berechnet werden kann (R5–R20), wobei höhere Werte auf das Vorhandensein einer peripheren Atemwegsdysfunktion hindeuten [27]. Die Reaktanz des Atmungssystems (X5) spiegelt Trägheit und Elastizität oder Kapazität (einschließlich kleiner peripherer Atemwege) wider [27]. R5–R20 erwies sich als empfindlicher als FEV₃/FEV₆, um periphere Atemwegsstörungen bei asymptomatischen Rauchern abzufangen, die einer Spirometrie unterzogen wurden [6].

Kleine Atemwege können gezielt behandelt werden, entweder durch systemische oder inhalative Verabreichung von Arzneimitteln. Während die systemische Verabreichung zu unerwünschten systemischen Nebenwirkungen führen kann, insbesondere bei Langzeitbehandlungen, besteht der Vorteil der inhalativen Verabreichung von Arzneimitteln darin, die Lunge mit therapeutischen lokalen Konzentrationen zu erreichen, verbunden mit einer geringen systemischen Exposition und einem verbesserten Wirksamkeits-/Sicherheitsverhältnis [28]. Allerdings können nicht alle inhalierten Medikamente die kleinen Atemwege effektiv erreichen, da die Lungenablagerung durch die spezifische Produktformulierung, Partikelgröße und Inhalatoreigenschaften beeinflusst wird [28]. Sowohl bei COPD [29] als auch bei asthmatischen Patienten [30] führt die Behandlung kleiner Atemwegsstörungen durch Verbesserung der Lungenmechanik zu einer verbesserten Lebensqualität und Symptomkontrolle.

Bei Patienten mit COPD ist anzumerken, dass eine Behandlung, die speziell darauf abzielt, diesen Bronchialbereich zu erreichen, wie z.B. die extrafeine Kombination von Beclomethason und Formoterol (BDP/FF), eine solche Wirkung bei der Verringerung des distalen Atemwegswiderstands und der pulmonalen Hyperinflation und gleichzeitig bei respiratorischen Symptomen haben könnte [29]. In ähnlicher Weise verbessert die fixe Dreifachkombination aus extra feinem Beclomethason/Formoterol/Glycopyrronium den Gasaustauch, gemessen als RV, und den peripheren Widerstand, gemessen als IOS versus BDP/FF, bei COPD-Patienten mit Hyperinflation [31].

Darüber hinaus wirken sich systemische Kortikosteroide effektiv auf COPD-Exazerbationen aus, indem sie die pulmonale Hyperinflation reduzieren, die bei vielen COPD-Patienten für Exazerbationen charakteristisch [32] und für das Verständnis der Ursache der erhöhten Dyspnoe relevant ist [33]. Bei Patienten mit COPD, die mit akuten Exazerbationen ins Krankenhaus eingeliefert wurden, führten systemische Kortikosteroide zu einer signifikanten Verbesserung nicht nur des FEV,₁ sondern auch des FVC [34].

Bei Patienten mit leichtem Asthma korrelierte eine Verbesserung des RV während der Einnahme von oralem Montelukast mit einer Verbesserung der Symptome wie Keuchen und Engegefühl in der Brust [30]. In ähnlicher Weise führte die orale Montelukast-Behandlung zu signifikant weniger Lufteinschlüssen in der hochauflösenden Computertomographie sowie zu einer Verbesserung der Lebensqualität und des Symptomwertes bei leichten bis mittelschweren Asthmatikern [35]. Darüber hinaus wurde bei Patienten mit schwerem eosinophilem Asthma über eine Verbesserung der Ventilationsinhomogenität als Marker für die Funktion der kleinen Atemwege nach Mepolizumab-Behandlung berichtet [36]. Abschließend ist anzumerken, dass es Nachweise für die klinische Wirksamkeit der inhalativen BDP/FF-Kombination in der extrafeinen Formulierung bei mittelschweren asthmatischen Patienten gibt, auch bei Patienten mit schlechter Kontrolle während der Anwendung einer nicht extrafeinen antiasthmatischen Behandlung [37].

Zusammenfassend lässt sich sagen, dass eine intakte Funktion der kleinen Atemwege für eine optimale Lungenfunktion unerlässlich ist. Dies liegt nicht nur daran, dass sie den Luftstrom leiten, sondern auch aufgrund ihrer anatomischen Eigenschaften sind sie eine Determinante für eine optimale Lungenmechanik. Die fortschreitende Beeinträchtigung der kleinen Atemwege bei obstruktiven Lungenerkrankungen wie Asthma und COPD steht in engem Zusammenhang mit der Verschlechterung der Symptomatik und kann zu Exazerbationen beitragen. Dementsprechend ist die funktionelle Beurteilung der kleinen Atemwege für das Management von Asthma und COPD relevant. Behandlungen, die auch diesen Bereich des Bronchialbaums bei Patienten mit Asthma oder COPD erreichen können, könnten einen Mehrwert bei der Behandlung der Krankheit darstellen [38].

Alfredo Chetta erhielt Zuschüsse von Menarini und AstraZeneca und persönliche Honorare von Chiesi und Menarini. Alfredo Chetta ist Mitherausgeber der Zeitschrift Respiration. Annalisa Frizzelli erhielt persönliche Honorare von Chiesi und Menarini. Gabriele Nicolini hat keinen Interessenskonflikt zu erklären.

Alfredo Chetta konzipierte das Werk. Alfredo Chetta, Annalisa Frizzelli und Gabriele Nicolini bereiteten das Manuskript vor, trugen zur Beschaffung der Literaturinformationen bei, überprüften das Manuskript, gaben kritisches Feedback und genehmigten den endgültigen Entwurf.