Warum wir bei der Behandlung der chronisch-obstruktiven Lungenerkrankung auf die Erkrankung der kleinen Atemwege achten sollten Open Access

Seit mehr als 50 Jahren gilt die Erkrankung der kleinen Atemwege als eine der Hauptursachen für die Obstruktion der Atemwege, insbesondere im Frühstadium der chronisch-obstruktiven Lungenerkrankung (chronic obstructive pulmonary disease, COPD) [1‒4]. Obwohl in der täglichen klinischen Praxis [5] zu wenig beachtet, wird bei mindestens drei Vierteln der COPD-Patienten eine Erkrankung der kleinen Atemwege diagnostiziert [6]. Angesichts der Schwierigkeiten bei der Bewertung von Anomalien der kleinen Atemwege, die wir weiter unten in diesem Artikel beschreiben, ist es wahrscheinlich, dass die Dysfunktion der kleinen Atemwege bei allen Patienten mit COPD ein gemeinsamer Faktor ist, der in unterschiedlichem Ausmaß mit anderen phänotypischen Variationen dieser komplexen und heterogenen Krankheit koexistiert.

Die auch als periphere Atemwege bezeichneten kleinen Atemwege (<2 mm Durchmesser) umfassen Bronchiolen, terminale Bronchiolen, respiratorische Bronchiolen, Alveolarkanäle und Alveolarsäcke (Abb 1a). Der Begriff «Erkrankung der kleinen Atemwege» wurde erstmals 1968 geprägt und als Hauptursache für den Atemwegswiderstand bei Patienten mit obstruktiver Lungenerkrankung identifiziert [3]. Vor kurzem wurde die Rolle der Erkrankung der kleinen Atemwege bei der Entstehung der COPD von der Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD) [7] und Interasma/der Weltallergieorganisation anerkannt [8].

Bemerkenswert ist, dass die dokumentierte Prävalenz der Erkrankung der kleinen Atemwege (74%–83% [6, 9]) mit steigender GOLD-Klassifikation zunimmt, was darauf hindeutet, dass sie progressiv ist und sich mit zunehmendem Schweregrad der COPD verschlechtert [6]. Die Erkrankung der kleinen Atemwege ist besonders auffällig (∼93%) bei Patienten mit starken Auswirkungen der COPD auf den Gesundheitszustand und das tägliche Leben [6]. Die Tatsache, dass die kleinen Atemwege bei beiden vorherrschenden COPD-Phänotypen, dem Emphysem und der chronischen Bronchitis, an der Entwicklung der Atemwegsbeschränkung beteiligt sind, deutet auf ihre prominente Rolle bei der Pathogenese der Erkrankung hin [3, 10, 11].

Ziel dieser Übersichtsarbeit war es, die wichtigsten Informationen über die Pathophysiologie der Erkrankung der kleinen Atemwege zusammenzufassen, und zu erläutern, wie diese beurteilt wird und warum sie ein wichtiges Behandlungsziel darstellt. Außerdem sollten die verfügbaren Behandlungsmethoden und die zukünftigen Richtungen bei der Behandlung der Erkrankung untersucht werden. Die in diesem Artikel aufgenommenen Studien wurden durch eine Suche in der Datenbank PubMed (MEDLINE) mit den Suchbegriffen COPD UND («Erkrankung der kleinen Atemwege» ODER «Erkrankung der kleinen Atemwege» ODER «Dysfunktion der kleinen Atemwege» ODER «Dysfunktion der kleinen Atemwege») und durch Querverweise auf Zitate in identifizierten Studien, die in gedruckter Form oder online verfügbar waren, einschließlich relevanter Studien bei Patienten mit Asthma, ermittelt.

Bei der COPD ist die Erkrankung der kleinen Atemwege durch den Umbau der Atemwege, Schleimverstopfung und die Infiltration von Immunzellen gekennzeichnet (Abb 1b) [4, 12‒14]. Schädigungen, die durch Faktoren wie Zigarettenrauch oder Infektionen verursacht werden, lösen den Wundheilungsprozess aus, was zu einer Zunahme der Wanddicke der Atemwege und damit zu einer Verkleinerung des Atemwegsvolumens führt [4]. Zigarettenrauchen führt auch zu einer Überproduktion von Schleim, was zu einer Verstopfung des Schleims und einer physikalischen Blockade des Luftstroms führt [4]. Hinzu kommt, dass das Rauchen die Länge der Flimmerhärchen in den kleinen Atemwegen verringert, was zu einer verminderten mukoziliären Clearance führt [4]. Schleim kann auch pathogene Mikroorganismen beherbergen, die Entzündungen und Gewebezerstörung fördern [4]. Die Infiltration durch Immunzellen beinhaltet die Rekrutierung einer erhöhten Anzahl von Makrophagen, Neutrophilen, CD20⁺-B-Zellen sowie CD4⁺- und CD8⁺-T-Zellen in den kleinen Atemwegen [4], wobei CD8⁺-T-Zellen die vorherrschenden Entzündungszellen sind, die zur Obstruktion der kleinen Atemwege und zu Gewebeschäden beitragen [12].

Die Erkrankung der kleinen Atemwege zeigt sich bei der COPD oft schon vor dem Auftreten von Symptomen oder Veränderungen der Spirometrie oder der bildgebenden Verfahren [5, 15]. Die kleinen Atemwege stellen eine «stille Zone» in der normalen Lunge dar, in der sich Defekte akkumulieren können, ohne bemerkt zu werden; diese Erkenntnis hat zur Entwicklung spezieller Tests geführt, um Anomalien frühzeitig zu erkennen, in der Hoffnung, das Fortschreiten der Krankheit zu verhindern oder zu verzögern [13]. Herkömmliche bildgebende Verfahren sind jedoch möglicherweise nicht empfindlich genug, um die frühen Stadien einer Erkrankung der kleinen Atemwege zu erkennen oder zwischen dem Anteilen von Erkrankungen der kleinen Atemwege und Emphysemen zu unterscheiden [13]. Da umfangreiche Schädigungen und Verschlüsse der kleinen Atemwege auftreten können, bevor sie mit herkömmlichen spirometrischen Tests nachweisbar sind, ist die Spirometrie auch als Screening-Instrument für frühe Erkrankungen nur begrenzt geeignet [5].

Die Erkrankung der kleinen Atemwege kann eine Vorstufe zum Emphysem sein [4, 16]. Eine sehr schwere COPD geht mit einer deutlichen Verringerung sowohl der Anzahl der terminalen Bronchiolen als auch des minimalen Lumenkalibers der verbleibenden Bronchiolen einher [16]. Diese Veränderungen können auch in Bereichen der Lunge auftreten, die noch nicht von einem Emphysem betroffen sind, was darauf hindeutet, dass sie bereits in einem sehr frühen Stadium der COPD auftreten können [16]. In anderen Studien wurde berichtet, dass sowohl die Erkrankung der kleinen Atemwege als auch das Emphysem mit einer Abnahme des forcierten Ausatmungsvolumens in einer Sekunde (forced expiratory volume in 1 second, FEV₁) einhergehen, wobei jedoch die Erkrankung der kleinen Atemwege eine größere Rolle bei der Abnahme im Zusammenhang mit einer leichten bis mittelschweren Atemwegseinschränkung spielt, was auf eine Rolle in einem frühen Stadium der Erkrankung hindeutet [17, 18].

Die pulmonale Hyperinflation, auch Lungenüberblähung, ist eine häufige Ursache für Dyspnoe und funktionelle Einschränkungen bei Patienten mit COPD [19]. Erkrankungen der kleinen Atemwege können zu einer Einschränkung des exspiratorischen Abflusses, zu Gaseinlagerungen in der Lunge und zu dynamischer Hyperinflation führen [14, 20]. Sie ist gekennzeichnet durch eine Abflachung des Zwerchfells, eine Sternumverkrümmung, eine Brustkyphose und vergrößerte Interkostalräume, was zu einer Tonnenbrust führt [21]. Dynamische Hyperinflation entwickelt sich als Folge einer Ausatmungsbegrenzung in Verbindung mit einer verkürzten Ausatmungszeit, z.B. bei körperlicher Anstrengung, und geht mit einer verringerten Inspirationskapazität und einer erhöhten funktionellen Restkapazität einher (Abb 2) [19].

Lungenüberblähung wirkt sich auf die klinischen Ergebnisse bei COPD aus. So kann beispielsweise aktivitätsbedingte Dyspnoe in Verbindung mit Hyperinflation zu einem Teufelskreis aus Aktivitätsvermeidung, körperlicher Dekonditionierung und reduzierter gesundheitsbezogener Lebensqualität führen [20]. Tatsächlich sind sowohl die dynamische Hyperinflation als auch die Bewegungseinschränkung unabhängige Prädiktoren für die Sterblichkeit von Patienten mit COPD [19]. Die Lungenüberblähung hat auch Auswirkungen auf die frühe Entwicklung von Komorbiditäten wie Herz-Kreislauf-Erkrankungen [20]. Besonders besorgniserregend ist die Hyperinflation, die die mechanische Funktion der Atemmuskulatur beeinträchtigt und nachteilige Auswirkungen auf das Herz-Kreislauf-System hat [22].

Sowohl die bakterielle Besiedlung als auch Exazerbationen (oder akute klinische Verschlechterungen) der COPD spielen eine Rolle bei der Progression der Erkrankung der kleinen Atemwege [4]. Die bakterielle Besiedlung wird durch die verringerte Clearance und die verminderte antimikrobielle Aktivität des Schleims bei Patienten mit COPD verschlimmert [4]. Dies kann zu einer chronischen, geringgradigen Entzündung führen, die manchmal akut zunehmen und zu einer Exazerbation führen kann [4]. Darüber hinaus werden akute Exazerbationen häufig mit neuen Stämmen kolonisierender Bakterien in Verbindung gebracht, was für eine ursächliche Rolle von Bakterien beim Auftreten von Exazerbationen spricht [23]. Exazerbationen der COPD scheinen auch eine Rolle beim Umbau der Atemwege zu spielen, indem sie den raschen Umsatz der extrazellulären Matrix fördern (einschließlich der Zunahme der Abbaufragmente der Kollagene I, IV und VI und der Proform von Kollagen V), die Zahl der neutrophilen Granulozyten im Sputum und der neutrophilen Proteasen erhöhen, die Expression und Aktivität von Matrix-Metalloproteinasen steigern und die Proteinaseaktivität dysregulieren [24‒27]. Diese Auswirkungen führen wiederum zu einer Zerstörung des Gewebes und einer verminderten Schleimbeweglichkeit [4].

Die Erkrankung der kleinen Atemwege geht mit schlechten Spirometriewerten, erhöhter Lungenhyperinflation und schlechtem Gesundheitszustand einher, so dass die kleinen Atemwege ein wichtiges Behandlungsziel bei COPD darstellen [9]. Es besteht auch ein signifikanter Zusammenhang zwischen der Erkrankung der kleinen Atemwege und der Lebensqualität (gemessen mit dem St. George’s Respiratory Questionnaire) sowie zwischen der Erkrankung der kleinen Atemwege und der Dyspnoe (gemessen mit der modifizierten Medical Research Council Scale) (beide P < 0,01) [28].

Erkrankungen der kleinen Atemwege und Emphyseme sind mit einem Rückgang des FEV₁ verbunden, insbesondere bei leichter bis mittelschwerer COPD [17]. Behandlungen, die auf die kleinen Atemwege bei COPD abzielen, können die Progression des Emphysems verringern [4]. Da die Erkrankung der kleinen Atemwege dem Auftreten eines Emphysems vorauszugehen scheint, hat die Entwicklung von Behandlungen, die speziell auf die Erkrankung der kleinen Atemwege abzielen, das Potenzial, das Fortschreiten sowohl der Atemwegs- als auch der Parenchym-Erkrankung zu behandeln [14].

Erkrankungen der kleinen Atemwege können aufgrund der geringen Größe und der Unzugänglichkeit der Atemwege schwer zu bewerten sein [15]. Viele Methoden sind kompliziert oder invasiv, und insgesamt gibt es keinen einstimmig akzeptierten Ansatz. Nachfolgend werden verschiedene Bewertungsmethoden beschrieben und in der ergänzenden Tabelle zusammengefasst (online verfügbar unter http://www.mayoclinicproceedings.org). Abbildung 3 gibt einen infografischen Überblick über diese Techniken und ihre Ergebnisse. Bei Erkrankungen der kleinen Atemwege können herkömmliche Lungenfunktionstests erst dann abnormal werden, wenn eine erhebliche Krankheitslast vorhanden ist [5, 12, 13, 15]. Obwohl die Spirometrie also der Goldstandard für die Diagnose von COPD ist, ist FEV₁ kein adäquates Maß für Erkrankungen der kleinen Atemwege [5, 12, 14, 15]. Die Erkrankung der kleinen Atemwege steht in Zusammenhang mit dem Ansprechen auf Bronchodilatatoren in Bezug auf das Volumen (forcierte Vitalkapazität, forced vital capacity (FVC)), nicht aber in Bezug auf die Atemfrequenz (FEV₁) [9]. In der Tat wurde die FVC in mehreren klinischen Studien als indirektes Maß für Erkrankungen der kleinen Atemwege verwendet [29]. Die forcierte exspiratorische Abschwächung zwischen 25% und 75% der FVC ist ein weiteres gängiges Maß für eine Anomalie der kleinen Atemwege, obwohl es widersprüchliche Angaben zu ihrer Zuverlässigkeit gibt [12, 15]. Andere Messungen des exspiratorischen Abflusses umfassen die Bewertung des maximalen exspiratorischen Abflusses, wenn 75%, 50% oder 25% der FVC verbleiben [5]. Das Verhältnis des forcierten Ausatmungsvolumens in 3 und 6 Sekunden (FEV₃/FEV₆) hat sich auch als ein früherer und empfindlicherer Marker für eine Erkrankung der kleinen Atemwege im Vergleich zu anderen spirometrischen Messungen herausgestellt, wobei ein niedriges FEV₃/FEV₆ mit beeinträchtigten computertomographischen (CT) Messungen der Erkrankungen der kleinen Atemwege bei Patienten mit normalem FEV₁/FVC in Verbindung gebracht wird [30]. Darüber hinaus berichtete die Studie Genetic Epidemiology of COPD (COPDGene), dass Patienten mit einem reduzierten FEV₃/FEV₆ ein höheres Maß an Gaseinschlüssen, schlechtere Symptome (sowohl nach dem St. George’s Respiratory Questionnaire als auch nach der modifizierten Medical Research Council Scale) und schlechtere Funktionsindizes (6-Minuten-Gehstrecke) aufwiesen als Patienten mit einem FEV₃/FEV₆ über der unteren Normgrenze [30, 31]

Die Bodyplethysmographie – ein sensitiver Maßstab für Gas­einschlüsse und Lungenüberblähung – kann zur Bewertung des Lungenvolumens verwendet werden und liefert Messwerte wie die Gesamtlungenkapazität (total lung capacity, TLC), die funktionelle Residualkapazität, die Inspirationskapazität und das Residualvolumen (RV) [12, 15]. Da die TLC bei COPD häufig erhöht ist, könnte das Verhältnis von RV/TLC ein robusterer Marker für Gaseinschlüsse und Erkrankungen der kleinen Atemwege sein als das RV allein [15]. Der Atemwegswiderstand – der ein Maß für die Obstruktion der Atemwege ist – kann auch mit Hilfe der Bodyplethysmographie bestimmt werden, indem der Druck gemessen wird, der erforderlich ist, um den Luftstrom während der Tidalatmung anzutreiben [5]. Die Diffusionskapazität für Kohlenmonoxid (auch bekannt als Transferfaktor der Lunge für Kohlenmonoxid), die indirekt den Grad des Gastransfers von den Alveolen zum Lungenkapillarblut misst, korreliert ebenfalls mit Erkrankungen der kleinen Atemwege [32]. Die Daten der COPDGene-Kohorte von ehemaligen Rauchern zeigten, dass die funktionelle Erkrankung der kleinen Atemwege bei Personen mit nicht behinderten Atemwegen und GOLD-Stadium 1–2 signifikant mit einer geringeren Diffusionskapazität für Kohlenmonoxid korreliert (P <0,001 bzw. P 0,004) [32].

Die forcierte Oszillationstechnik und die Impulsoszillometrie sind Techniken, die zur Bestimmung der mechanischen Eigenschaften der Lunge verwendet werden können [5, 13‒15, 33, 34]. Bei der forcierten Oszillationstechnik und der Impulsoszillometrie wird die Lunge während der normalen Tidalatmung oszillierenden Druckschwankungen verschiedener Frequenzen ausgesetzt, wobei die daraus resultierenden Druck- und Flussänderungen am Mund gemessen werden [15]. Signale mit höheren Frequenzen zeigen den Anteil der größeren Atemwege an, während niedrige Frequenzen die gesamte Lunge abbilden; daher kann der Anteil der kleinen Atemwege durch Vergleich der beiden Signale ermittelt werden [15].

Techniken der Auswaschung von Inertgas, wie der Stickstoffauswaschtest mit einem Atemzug und der Stickstoffauswaschtest mit mehreren Atemzügen, können ebenfalls zur Beurteilung von Erkrankungen der kleinen Atemwege eingesetzt werden [13]. Bei diesen Techniken wird die Effizienz der Gasmischung in der Lunge gemessen, die je nach der Struktur der großen und kleinen Atemwege variiert und daher einen Hinweis auf eine Erkrankung der kleinen Atemwege geben kann [5, 12, 13, 15]. Die Sensitivität des Auswaschtests mit mehreren Atemzügen wurde bei Rauchern festgestellt, wobei Anzeichen für eine Erkrankung der kleinen Atemwege ab mehr als 10 Packungsjahren festgestellt wurden, verglichen mit mehr als 20 Packungsjahren bei der Bewertung mittels Spirometrie [35]. Eine Analyse der Steigung der Phase III, die Teil der charakteristischen Spur ist, die während des Stickstoffauswaschtests mit einem Atemzug aufgezeichnet wird (Abb 3), kann weitere Informationen über die Unterschiede in der Beatmung in verschiedenen Teilen der Lunge liefern [15]. Die Messung neuartiger ausgeatmeter Biomarker, einschließlich des ausgeatmeten Stickoxids, kann einen Hinweis auf eine Entzündung (insbesondere eine eosinophile Entzündung) in der Lunge geben, einschließlich ihrer Lokalisierung in den zentralen oder peripheren Atemwegen [12, 15].

Zu den Lungenbildgebungstechniken zur Visualisierung der kleinen Atemwege (ergänzende Tabelle und Abb 4) gehören hochauflösende CTs, die zunehmend durch eine parametrische Bildantwortkartierung ergänzt werden [5, 12‒15, 36, 37].

Die hyperpolarisierte Helium-Magnetresonanztomographie ist eine weitere nützliche Technik zur Bewertung der regionalen Lungenfunktion, einschließlich der Bewertung der Verteilung der Ventilation und der Morphometrie der distalen Atemwege und des Lungenparenchyms [15]. Weitere bildgebende Verfahren sind die Nuklearmedizin (Szintigraphie, Einzelphotonen-Emissionscomputertomographie und Positronenemissionstomographie) [15] und die funktionelle respiratorische Bildgebung, bei der bildgebende Verfahren der Atemwege wie die CT in Kombination mit rechnerischen flüssigkeitsdynamischen Simulationen eingesetzt werden, um Muster des Luftstroms und der Ablagerung von inhalierten Medikamenten zu bestimmen [38‒40]. Eine andere neuere Methode nutzt bildgebende Verfahren der Computertomographie, um die relativen Beiträge von emphysematösem und nicht emphysematösem Gaseinschluss zu identifizieren und zu bewerten, und hilft so, verschiedene COPD-Phänotypen zu beurteilen [41].

Andere Verfahren zur Untersuchung der kleinen Atemwege sind invasiver und werden in der Regel nur zu Forschungszwecken eingesetzt, z.B. die Sputuminduktion nach Inhalation hypertoner Kochsalzlösung, die bronchoalveoläre Lavage sowie endobronchiale und transbronchiale Biopsien [12].

Für die Bewertung der dynamischen Hyperinflation und der Beatmungslimitierung ist der Belastungstest ein häufig verwendetes klinisches Instrument, das einfach durchzuführen ist. Die Messung von Tidalvolumenkreisläufen kann empfindliche Daten über das Ausmaß der exspiratorischen Abflussbegrenzung, die inspiratorische Abflussreserve und Veränderungen der dynamischen Hyperinflation und des Tidalvolumens/der Atmungskapazität liefern und eine frühere Erkennung von Anomalien ermöglichen als andere Ansätze [42, 43]. Konstante Belastungsprotokolle sind auch eine wirksame patientenzentrierte Methode, um die Reaktion auf therapeutische Maßnahmen bei Patienten mit COPD zu bewerten [44].

Auch wenn dies nicht im Mittelpunkt dieses Artikels steht, ist es wichtig, darauf hinzuweisen, dass Prävention das beste Mittel ist, um die globale Belastung durch Erkrankungen der kleinen Atemwege und COPD zu bewältigen. Dies kann durch die Durchführung wirksamer Programme zur Rauchentwöhnung und die Verringerung der Umweltexposition durch Biomassebrennstoffe und Luftverschmutzung erreicht werden; dies ist jedoch in der Praxis schwer zu erreichen [45].

Die inhalative Verabreichung von Medikamenten an die kleinen Atemwege hat gegenüber der oralen oder intravenösen Verabreichung eine Reihe von Vorteilen. So können z.B. kleinere Medikamentendosen verwendet werden, die Wirkung setzt schneller ein, und die Häufigkeit unerwünschter Wirkungen ‒ insbesondere von Kortikosteroiden ‒ ist geringer [46, 47].

Die Wahl sowohl des Wirkstoffmoleküls als auch des Inhalationsgeräts ist von entscheidender Bedeutung, insbesondere wenn es darum geht, wie die Ablagerung des Wirkstoffs am Ort der Erkrankung am besten gefördert werden kann. Neben der Gesamtdosis des in die Lunge abgegebenen Medikaments ist auch das regionale Ablagerungsmuster in der Lunge ein wichtiger Faktor [47, 48]. Da die meisten inhalativen Therapien die kleinen Atemwege nicht ausreichend erreichen, muss die Präzision der Ablagerung von Medikamenten verbessert werden, um die Effizienz und Wirksamkeit der inhalativen Medikamentenverabreichung zu erhöhen [49, 50]. Nachfolgend werden verschiedene therapeutische Optionen beschrieben, die auf die kleinen Atemwege abzielen können und in der Tabelle 1 zusammengefasst sind [14, 57‒81].

Jüngste Fortschritte bei der inhalativen Verabreichung von Medikamenten haben die Verabreichung von aerosolierten Medikamenten an die kleinen Atemwege verbessert [46]. Viele Faktoren können die Ablagerung medizinischer Aerosole in der Lunge beeinflussen, darunter Merkmale wie Größe, Dichte und Ladung der Medikamentenpartikel (wobei kleinere Partikel vorzuziehen sind), Lipophilie/Hygroskopizität der Formulierung sowie Geschwindigkeit und Dauer des Aerosolsprays (wobei ein langsamerer Inhalationsfluss vorzuziehen ist) [46, 82]. Auch patientenspezifische Faktoren sind wichtig, darunter das Atemmuster und die Inhalationstechnik des Patienten (inspiratorischer Tiefgang, Inhalationsvolumen und Atemanhaltepause), der Schweregrad der Erkrankung sowie die Geräteakzeptanz und -adhärenz [46]. Insbesondere die Partikelgröße spielt eine Schlüsselrolle bei der Bestimmung des Verbleibs des aerosolierten Medikaments in den Atemwegen, wobei größere Partikel im Oropharynx, in der Trachea und im oberen Bronchialbaum abgelagert werden und kleinere Partikel die distalen Atemwege erreichen können [14, 46]. Um die Unterscheidung zu erleichtern, kann die Partikelgröße als extrafein, fein oder grob klassifiziert werden, je nachdem, ob der mittlere aerodynamische Durchmesser der Masse weniger als 2,1 μm, 2,1‒5 μm oder mehr als 5 μm beträgt [82].

Zu den kürzlich entwickelten inhalativen Formulierungen, die die Abgabe an die kleinen Atemwege optimieren, gehören extrafeine inhalative Kortikosteroide (inhalative corticosteroids, ICS), ICS/lang wirksame Beta-2-Agonisten (long-acting beta 2 agonists, LABA) (z.B. Ciclesonid und Beclomethasondipropionat/Formoterolfumarat) und ICS/LABA/lang wirksame Muskarin-Antagonisten (long-acting muscarinic antagonists, LAMA), Ciclesonid und Beclomethasondipropionat/Formoterolfumarat) und ICS/LABA/LAMA (z.B. Beclomethasondipropionat/Formoterolfumarat/Glycopyrroniumbromid). Diese Mittel wurden für den Einsatz bei Erkrankungen der kleinen Atemwege sowohl bei COPD [14, 57, 58, 65] als auch bei Asthma geprüft [59‒64, 83]. Eine neuartige LAMA/LABA-Kombination mit fester Dosierung aus Glycopyrrolat/Formoterolfumarat wurde ebenfalls mit Hilfe der Cosuspensions-Technologie für die Verabreichung über einen Druck-Dosierinhalator (pressurised metered-dose inhaler, pMDI; Bevespi Aerosphere; AstraZeneca, Cambridge, UK) formuliert [66, 67]. Klinische Ergebnisse einer Szintigraphiestudie zeigen, dass Glycopyrrolat/Formoterolfumarat pMDI-Dosen sowohl in zentralen als auch in peripheren Lungenregionen [84] deponiert werden. Dies zeigt, dass dieser Ansatz erfolgreich auf die kleinen Atemwege abzielen kann und eine weitere Behandlungsoption für Patienten darstellt, die ein pMDI bevorzugen, z.B. für Patienten, die nicht in der Lage sind, die für die Verwendung eines Dry-Powder-Inhalators (DPI) erforderliche minimale Inspirationsrate zu erreichen [67].

Bei Patienten, die zusätzlich zu einer bronchienerweiternden Therapie ICS benötigen, kann es von Vorteil sein, die kleinen Atemwege mit extrafeinen Partikelformulierungen zu behandeln [68]. Die 48-wöchige Foster-Studie zur Verringerung von Exazerbationen bei COPD (FORWARD) ergab, dass extrafeines Beclometason/Formoterol im Vergleich zu Formoterol allein die Exazerbationsrate signifikant verringerte und die Lungenfunktion bei Patienten mit schwerer COPD und einer Vorgeschichte von Exazerbationen verbesserte [85]. In einer anderen Studie von Tzani et al. [86] verringerte extrafeines Beclometason/Formoterol bei Patienten mit COPD und Lungenhyperinflation im Vergleich zu Uticason/Salmeterol die Atemnot und Dyspnoe deutlich. Darüber hinaus deuten die Ergebnisse der randomisierten kontrollierten Studie TRILOGY darauf hin, dass eine Dreifachtherapie mit einer extrafeinen Beclometasondipropionat/Formoterol/Glycopyrroniumbromid-Fixkombination mittelschwere und schwere Exazerbationen wirksamer reduzieren kann als eine ICS/LABA-Kombinationstherapie [87]. Es gibt auch Hinweise darauf, dass extrafeines Beclometason in niedrigeren Dosen in Bezug auf die Verringerung von Exazerbationen gleichwertig mit Futicason in höheren Dosen ist, mit einer besseren Behandlungsstabilität über einen Zeitraum von zwei Jahren, was auf eine stärkere Ablagerung von extrafeinem Beclometason in den kleinen Atemwegen hindeutet [68]. Dies wird durch eine kürzlich durchgeführte Studie bestätigt, bei der ein Modellansatz auf der Grundlage von Computersimulationen der funktionellen Atmungsbildgebung verwendet wurde [88]. Dabei zeigte sich, dass extrafeine Formulierung von Beclometasondipropionat/Formoterolfumarat/Glycopyrroniumbromid im Vergleich zu einer nicht extrafeinen Formulierung von Fluticasonfuroat/Vilanterol/Umeclidinium auf der Grundlage von Profilen von Patienten mit mittelschwerer bis sehr schwerer COPD eine höhere periphere Ablagerung aller drei Komponenten (ICS, LABA und LAMA) aufweist [88]. Es ist jedoch anzumerken, dass die Forschungsergebnisse, die den Nutzen einer verbesserten Verabreichung von Medikamenten an die kleinen Atemwege im Hinblick auf patientenzentrierte Ergebnisse belegen, begrenzt sind.

Die Verwendung niedrigerer ICS-Dosen ist wahrscheinlich auch mit einem geringeren Risiko für unerwünschte Ereignisse verbunden. Die Ergebnisse einer realen COPD-Studie deuten darauf hin, dass Patienten, die extrafeine ICS einnehmen, ein geringeres Risiko einer Lungenentzündung haben als Patienten, die feinteilige ICS einnehmen [89]. Darüber hinaus deuten Daten von Asthmapatienten darauf hin, dass ICS mit extrafeinen Partikeln im Vergleich zu ICS mit feinen Partikeln mit einer besseren Chance auf Asthmakontrolle und geringeren Exazerbationsraten bei deutlich niedrigeren ICS-Dosen verbunden sind ][90].

Herkömmliche pMDIs und die meisten DPIs geben Medikamentenpartikel ab, die zu groß sind, um die kleinen Atemwege effektiv zu erreichen [49]. Einige neuere DPIs wie der NEXThaler (Chiesi, Manchester, UK) wurden jedoch entwickelt, um extrafeine Partikel abzugeben, die die kleinen Atemwege erreichen können [91]. Auch die Inhalationstechnik spielt eine wichtige Rolle bei der Gewährleistung einer effizienten Verabreichung des Medikaments [92].

Die Effizienz der Verabreichung durch den Inhalator ist ein weiterer wichtiger Faktor, der die Höhe der Ablagerung in den kleinen Atemwegen beeinflusst [69]. Der Inhalator Respimat® Soft Mist^TM (Boehringer Ingelheim, Ingelheim, Deutschland) beispielsweise erzeugt Aerosoltröpfchen mit einem Durchmesser von 1–5,8 μm, um eine effiziente Ablagerung in der Lunge zu gewährleisten und gleichzeitig den Verlust kleiner Tröpfchen beim Ausatmen zu vermeiden [70]. Der Feinpartikelanteil liegt bei Respimat bei den meisten Formulierungen bei etwa 75% (Bereich 65%–80%) und ist damit fast doppelt so hoch wie der Wert, der für Aerosole von herkömmlichen pMDIs und DPIs angegeben wird [70, 93]. In Verbindung mit der geringen Geschwindigkeit und der langen Entstehungszeit des Aerosols bedeutet dies, dass sich im Vergleich zu Aerosolen aus anderen Inhalatoren ein größerer Teil der abgegebenen Dosis in der Lunge und ein kleinerer Teil im Oropharynx ablagert [70‒73, 94]. Dies wird durch ein kombiniertes In-vitro-/In-silico-Modell der COPD unterstützt, in dem Respimat im Vergleich zu den getesteten DPIs die geringste Ablagerung im Hals und die höchste Ablagerung in der gesamten Lunge und in verschiedenen Lungengenerationen aufwies [62]. Eine weitere Unterstützung wurde durch eine In-vivo-Szintigraphiestudie geliefert, die ähnliche Respimat-Ablagerungsdaten wie die In-vitro-Analysen ergab [95].

Neuartige Aerosolverabreichungssysteme wie das adaptive Aerosolverabreichungssystem (Adaptive Aerosol Delivery, AAD®; Philips Respironics, Murrysville, PA) können bei Erkrankungen der kleinen Atemwege ebenfalls von Nutzen sein. Sie sind so konzipiert, dass sie sich kontinuierlich an die Veränderungen im Atemmuster des Patienten anpassen, so dass sie das Aerosol nur während des inspiratorischen Teils des Atemzyklus pulsieren, wodurch Verlust vermieden und eine präzise Aerosolabgabe gewährleistet wird [74]. Ein weiteres Aerosolverabreichungssystem, das das gesamte Inhalationsmanöver des Patienten aktiv steuert, ist das Inhalationssystem AKITA® (Activaero, Gemünden, Deutschland) [75]. Dabei werden Informationen verwendet, die von einem computergesteuerten Kompressor geliefert werden, der anhand der individuellen Lungenfunktionsdaten des Patienten programmiert wird [75].

Darüber hinaus besteht ein erhebliches Interesse an der Entwicklung und Anwendung bestehender und neuartiger Medikamente, die auf die kleinen Atemwege abzielen, wie z.B. inhalative Antibiotika, entzündungshemmende Mittel, monoklonale Antikörper, Antiprotease-Therapie und schleimlösende Mittel [76‒81, 96].

Makrolid-Antibiotika, die üblicherweise bei zystischer Fibrose und anderen Formen der Bronchiektasie eingesetzt werden, können bei Patienten mit Erkrankungen der kleinen Atemwege, die durch eine zugrunde liegende Infektion und Entzündung verursacht werden, von Nutzen sein [96]. Derzeit werden Anstrengungen unternommen, um inhalative Formulierungen dieser Medikamente zu entwickeln, die möglicherweise ein geringeres Risiko für systemische Toxizität, z.B. QT-Verlängerung und Ototoxizität, aufweisen [76].

Mukolytika werden in einigen Studien mit einer bescheidenen Verringerung der Exazerbationen und einer Verbesserung der Lebensqualität in Verbindung gebracht [81, 97] und könnten bei der langfristigen Behandlung der COPD eine Rolle spielen. In einer Studie, in der der schleimlösende Wirkstoff N-Acetylcystein mit Placebo verglichen wurde, zeigte sich, dass N-Acetylcystein signifikant größere Verbesserungen bei der Messung der Funktion der kleinen Atemwege, des forcierten exspiratorischen Abflusses bei 25‒50% und der forcierten Oszillationstechnik bewirkte [81].

Trotz zunehmender Erkenntnisse über Erkrankungen der kleinen Atemwege sind bisher eine Reihe von Fragen in diesem Bereich unbeantwortet geblieben. Die Früherkennung ist nach wie vor das Haupthindernis, obwohl wir mehrere neue Ansätze vorgestellt haben, die das Potenzial haben, dieses Ziel zu erreichen. Entscheidend ist, dass bei frühzeitiger Erkennung die Behandlung mit Therapieoptionen, die auf die kleinen Atemwege abzielen, dazu beitragen können, das Fortschreiten der Krankheit zu verlangsamen, die Symptome zu verringern und den Patienten zu helfen, ihre Aktivitäten aufrechtzuerhalten. Es könnte daher von Vorteil sein, weiter zu untersuchen, ob die Fähigkeit, Therapien gezielt in die Lungenperipherie zu bringen und die Ablagerung in der Lunge zu erhöhen, das Fortschreiten der Krankheit bei COPD-Patienten verlangsamen könnte und somit eine praktikable Behandlungsoption für Patienten mit einer geringen Beteiligung der Atemwege und frühen Anzeichen von COPD darstellen würde.

Die jüngsten Erkenntnisse über die der COPD zugrunde liegenden Entzündungsvorgänge haben auch zur Entwicklung zielgerichteter Therapien geführt, wie z.B. Biologika und kleine Moleküle [79]. Da die kleinen Atemwege die Hauptursache für die Obstruktion sind, die durch den Umbau der Atemwege und die Ansammlung von entzündlichen Exsudaten [79] verursacht wird, könnten gezielte Behandlungen für die kleinen Atemwege besonders nützlich sein. Trotz des großen Interesses an Zytokinen und Chemokinen als therapeutisches Ziel bei COPD besteht jedoch ein Bedarf an neuen Zielen, die spezifischer sind und ein geringeres Nebenwirkungsprofil aufweisen [80].

Ein weiteres mögliches Ziel bei COPD ist die Behebung des Ungleichgewichts zwischen Proteasen und Antiproteasen, das an der Pathologie der Erkrankung der kleinen Atemwege beteiligt sein könnte. Neuere Erkenntnisse deuten darauf hin, dass eine erhöhte Proteaseaktivität mit dem Umbau der kleinen Atemwege einhergeht und dass Serinprotease-Inhibitoren ein potenzielles therapeutisches Ziel bei Erkrankungen der kleinen Atemwege sein könnten. Es sind Studien erforderlich, in denen die Ergebnisse der traditionellen COPD-Behandlung (d.h. gemäß den GOLD-Empfehlungen) mit den Ergebnissen der Behandlungen verglichen werden, die auf die kleinen Atemwegen abzielen. Darüber hinaus sind Nachweise für die mögliche Rolle neuer Medikamente bei der Entwicklung zur Behandlung von Erkrankungen der kleinen Atemwege sowie für neuartige Medikamentenformulierungen, Inhalatoren und Inhalationsgeräte erforderlich. Von besonderem Interesse wird sein, ob das Fortschreiten der COPD bei einigen Patienten nach dem Aufhören mit dem Rauchen verlangsamt werden kann, indem die Entzündung in den kleinen Atemwegen bekämpft wird.

Es ist wichtig zu erkennen, dass die Charakterisierung und gezielte Behandlung der kleinen Atemwege nur eine Komponente einer umfassenderen Strategie zur Bewertung der phänotypischen Variationen von Patienten mit COPD ist, um ihnen die wirksamste und angemessenste gezielte Therapie zukommen zu lassen. Zu dieser umfassenden Diagnose- und Behandlungsstrategie gehören neben der pharmakologischen Therapie auch Impfungen, Sauerstofftherapie, chirurgische Eingriffe zur Reduzierung des Lungenvolumens, bronchoskopische Lungenvolumenreduktion, pulmonale Rehabilitation, Achtsamkeit und Atemtechniken. Diese werden an anderer Stelle ausführlicher behandelt [7].

Schließlich haben wir uns hier auf die Behandlung der Krankheit konzentriert, aber es ist auch wichtig, die Vorbeugung von COPD in Betracht zu ziehen, indem die Umweltexposition durch Biomassebrennstoffe in Ländern der Dritten Welt verringert und die Luftverschmutzung durch Partikel und Gase in großen Ballungsräumen reduziert wird.

Erkrankungen der kleinen Atemwege sind sowohl vermeidbar als auch behandelbar und haben schwerwiegende klinische Folgen, wenn sie nicht kontrolliert werden. Die Erkrankung der kleinen Atemwege geht mit schlechten Spirometrie-Ergebnissen, erhöhter Lungenhyperinflation und einem schlechten Gesundheitszustand einher, was die kleinen Atemwege zu einem wichtigen Behandlungsziel bei COPD macht. Fortschritte bei der Bewertung des Ausmaßes der Beteiligung der kleinen Atemwege sowie der Einsatz neuartiger Medikamente, Formulierungen und Inhalatoren, die auf die kleinen Atemwege abzielen, werden dazu beitragen, die Behandlung von Erkrankungen der kleinen Atemwege bei Patienten mit COPD zu verbessern.

Die redaktionelle Unterstützung wurde von Cindy Macpherson, PhD, von MediTech Media, UK, bereitgestellt und von Boehringer Ingelheim finanziert.

Ergänzende Materialien finden Sie online unter http://www.mayoclinicproceedings.org. Das den Zeitschriftenartikeln beigefügte ergänzende Material wurde nicht bearbeitet, und die Autoren übernehmen die Verantwortung für die Richtigkeit aller Daten.

Dr. Usmani wurde von AstraZeneca, Boehringer Ingelheim, Chiesi, Edmond Pharma, GlaxoSmithKline und Mundipharma International mit Mitteln aus der Industrie und der Wissenschaft unterstützt und erhielt von AstraZeneca Beratungs- oder Vortragshonorare, Boehringer Ingelheim, Chiesi, Cipla, Edmond Pharma, GlaxoSmithKline, Napp, Novartis, Mundipharma International, Pearl Therapeutics, Roche, Sandoz, Takeda, Trudell Medical International, UCB, Vectura, und Zentiva. Dr. Dhand hat Honorare für Beratungsgremien von Bayer, Boehringer Ingelheim, Astra-Zeneca und Mylan erhalten. Dr. Lavorini hat Zuschüsse für Forschung oder Honorare für Vorträge und Beratungsgremien von AstraZeneca, Boehringer Ingelheim, Chiesi, GlaxoSmithKline, Menarini International, Novartis, Orion Pharma und Trudell Medical International erhalten. Dr. Price ist Vorstandsmitglied bei Amgen, AstraZeneca, Boehringer Ingelheim, Chiesi, Circassia, Mylan, Mundipharma, Napp, Novartis, Regeneron Pharmaceuticals, Sanofi Genzyme und Teva Pharmaceuticals; hat Beraterverträge mit Amgen, AstraZeneca, Boehringer Ingelheim, Chiesi, GlaxoSmithKline, Mylan, Mundipharma, Napp, Novartis, Pfizer, Teva Pharmaceuticals und Theravance; erhielt Zuschüsse und uneingeschränkte Finanzierung für von Prüfärzten initiierte Studien (durchgeführt durch Observational and Pragmatic Research Institute Pte Ltd) von AKL Research and Development Ltd, AstraZeneca, Boehringer Ingelheim, der British Lung Foundation, Chiesi, Circassia, Mylan, Mundipharma, Napp, Novartis, Pfizer, Regeneron Pharmaceuticals, Respiratory Effectiveness Group, Sanofi Genzyme, Teva Pharmaceuticals, Theravance, UK National Health Service und Zentiva (Sanofi Generics); erhielt Zahlungen für Vorträge/Rednerverpflichtungen von AstraZeneca, Boehringer Ingelheim, Chiesi, Cipla, GlaxoSmithKline, Kyorin, Mylan, Merck, Mundipharma, Novartis, Pfizer, Regeneron Pharmaceuticals, Sanofi Genzyme und Teva Pharmaceuticals; hat von Mundipharma und Teva Pharmaceuticals Zahlungen für die Erstellung von Manuskripten erhalten; hat von Mundipharma und Novartis Zahlungen für die Entwicklung von Lehrmaterial erhalten; hat von AstraZeneca, Boehringer Ingelheim, Circassia, Mundipharma, Napp, Novartis und Teva Pharmaceuticals Zahlungen für Reisen/Unterkünfte/Tagungsspesen erhalten; hat von Chiesi, Novartis, Teva Pharmaceuticals und Zentiva (Sanofi Generics) Mittel für die Aufnahme von Patienten oder den Abschluss von Forschungsarbeiten erhalten; erhielt Aktien/Aktienoptionen von AKL Research and Development Ltd, einem Unternehmen, das Phytopharmaka herstellt; besitzt 74% des Sozialunternehmens Optimum Patient Care Ltd (Australien und Vereinigtes Königreich) und 74% des Observational and Pragmatic Research Institute Pte Ltd (Singapur); und ist Peer Reviewer für Grant Committees des Efficacy and Mechanism Evaluation Program und Health Technology Assessment.

Omar S Usmani, Rajiv Dhand, Federico Lavorini, David Price: Why We Should Target Small Airways Disease in Our Management of Chronic Obstructive Pulmonary Disease. Mayo Clin Proc. 2021 Sep;96(9):2448-2463 (DOI: 10.1016/j.mayocp.2021.03.016). ©2021 Die Autoren (Übersetzung; Abkürzungserläuterungen, Artikelhighlights gekürzt; die Online-Version des Originalbeitrags enthält ergänzendes Material unter http://www.mayoclinicproceedings.org), lizensiert unter CC BY 4.0 (https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/deed.de).