Candida-Pneumonie: Ein harmloser Zuschauer oder ein leiser Mörder? Open Access

• Die Existenz der Candida-Pneumonie ist aufgrund ihrer Seltenheit und der Schwierigkeit der Diagnose ein Streitpunkt.

• Aufgrund der häufigen Candida-Besiedlung der Atemwege ist die Entscheidung, eine antimykotische Therapie zu beginnen, immer eine große Herausforderung.

• Synergien zwischen Candida und Bakterien können die zugrunde liegende Krankheit verstärken; eine antimykotische Therapie kann in solchen Fällen das Ergebnis verbessern.

Die Inzidenz von Pilzpneumonien steigt mit dem zunehmenden Einsatz von Immunsuppressiva, der versehentlichen Einnahme von antimikrobiellen Mitteln, neueren Diagnosemethoden und der höheren Überlebensrate von Patienten mit Immundefizienz [1]. Die häufigsten Organismen, die eine Pilzpneumonie verursachen, sind Aspergillus, Cryptococcus, Mucor und Pneumocystis jirovecii [2, 3]. Obwohl sie mehr als zwei Drittel aller Pilzinfektionen ausmacht, tritt eine invasive Candidose nur selten als Candida-Pneumonie auf. Invasive Candidose ist definiert als das Vorhandensein von Candida im Blut (Candidämie) oder von tiefsitzenden Candida-Infektionen wie intraabdominalem Abszess, Osteomyelitis oder Nierenabszess [4]. Das Vorhandensein von Candida, die aus Proben der Atemwege isoliert wurden, wird in der Regel als Besiedlung bewertet. Die Diagnose einer Candida-Pneumonie ist aufgrund der unspezifischen klinischen und radiologischen Merkmale und des Fehlens spezifischer Biomarker schwierig, sodass zur Bestätigung der Diagnose ein histopathologischer Nachweis des Organismus erforderlich ist. Die Seltenheit der Candida-Pneumonie macht die Existenz dieses Krankheitsbildes immer wieder zu einem Streitpunkt. In dieser Übersichtsarbeit beleuchten wir die aktuellen Evidenzdaten zur Candida-Pneumonie und diskutieren die Vor- und Nachteile einer antimykotischen Therapie.

Candida gilt als Teil der normalen Mikroflora der Haut, der Mundhöhle, der Magen-Darm-Schleimhaut, der Atemwege und des Urogenitaltrakts [5]. Derzeit gibt es keine Methoden, die zwischen Kommensalismus, Besiedlung und Infektion mit Candida-Spezies unterscheiden können. Bei immungeschwächten Patienten wird Candida häufig aus Proben der Atemwege (Sputum oder bronchoalveolärer Lavage (BAL)) isoliert, was jedoch mit großer Vorsicht interpretiert werden muss. Klinische Daten zur Diagnose einer Candida-Pneumonie sind weitgehend anekdotisch, wobei die meisten Studien auf Autopsiebefunden beruhen. Die tatsächliche Inzidenz der Candida-Pneumonie liegt zwischen 0,23% und 0,4% [6, 7]. Diese Studien wurden jedoch an Hochrisikogruppen (Patienten mit hämatologischen Malignomen und schwerer Neutropenie) durchgeführt, was möglicherweise eine Auswahlverzerrung darstellt. Die tatsächliche Inzidenz ist möglicherweise viel geringer als die gemeldete, was die Existenz dieses Krankheitsbildes noch umstrittener macht. Eine Studie von Schnabel et al. [8] beleuchtete dieses Thema mit dem Versuch, die Inzidenz von Candida-Pneumonien bei kritisch kranken Patienten zu identifizieren. Sie analysierten 701 BAL-Proben und beschrieben Candida als Ätiologie der Pneumonie bei nur 5 Patienten (0,7%). Von diesen 5 Patienten war nur einer immunkompetent. In einer anderen prospektiven Studie wurde die tatsächliche Inzidenz der Candida-Pneumonie bei nicht-neutropenischen kritisch kranken Patienten mit 8% beschrieben [9], obwohl die Candida-Isolierung aus der Biopsieprobe in diesem Bericht 40% betrug. Die Existenz einer Candida-Pneumonie wird auch von Meersseman et al. [10] diskutiert, die keinen einzigen nachgewiesenen Fall bei Patienten mit dem Nachweis von Candida in der Histopathologie identifiziert haben. Trotz der hohen Inzidenz der Candida-Isolierung (40–56%) in Proben der Atemwege (BAL und Sputum) in allen oben genannten Studien gilt eine echte Candida-Pneumonie weiterhin als seltenes Krankheitsbild [8-10].

Die Besiedlung des Epithels der Atemwege durch Candida-Spezies ist eine Voraussetzung für invasive Infektionen. Die wichtigsten Risikofaktoren für eine invasive Candidose sind ein immungeschwächter Wirt, die wiederholte Einnahme eines Breitspek-trumantibiotikums, eine schwere Neutropenie, eine chemotherapiebedingte Mukositis und ein verlängerter Krankenhausaufenthalt [11, 12]. Darüber hinaus gibt es mehrere andere intrinsische Faktoren wie die Freisetzung hydrolytischer Enzyme und die Fähigkeit, von der Hefeform in Hyphen überzugehen, die eine virulentere Form darstellen und invasive Krankheiten verursachen. Hämatogene Ausbreitung und Mikroaspiration von oropharyngealem und Mageninhalt sind die Hauptauslöser für die Infiltration der Lunge mit Candida. Die gleichzeitige ösophageale Candidose und die Besiedlung der oberen Atemwege wurden häufig bei Patienten mit pulmonaler Candidose festgestellt. Die klinische Darstellung ist vielfältig und unspezifisch, da viele Patienten mit tiefer Neutropenie nur Fieber als präsentierendes Symptom haben. Auch die radiologischen Befunde sind unspezifisch, was die Diagnose noch schwieriger macht. Bronchopneumonie, knötchenförmige Trübungen, Lungenabszesse und kavitäre Läsionen werden als Röntgenbefund von Fällen beschrieben [13-15]. Im CT-Thorax ist der häufigste Befund das Vorhandensein von Knötchen. Fälle mit gleichzeitigem Vorhandensein von Candida im Blutkreislauf (Candidämie) oder Evidenz für eine disseminierte Candidose können durch Isolierung des Organismus aus einer Blut- oder Gewebeprobe identifiziert werden. Es ist jedoch schwierig, einen ursächlichen Zusammenhang zwischen Candida und Atemwegserkrankungen herzustellen, selbst wenn Candida spp. erfolgreich aus Proben der Atemwege isoliert wurde. Derzeit gibt es keine kultur- oder molekularbasierte Diagnose zur Unterscheidung zwischen einer Besiedlung und einer invasiven Candidose. Von der Isolierung von Candida aus Sputumproben sollte abgeraten werden, da dies immer auf eine Kontamination hinweist. Die Rolle eines serologischen Tests wie Beta-D-Glucan (BDG) bei invasiver Candidiasis wurde von Su et al. analysiert. [16]. Ihrem Bericht zufolge waren endotracheale Aspirate und BAL-BDG im Vergleich zu Serum-BDG bessere Prädiktoren für eine vermutete pulmonale Candidose. Die Messung von BDG im Serum hat keinen Wert für die Vorhersage pulmonaler Candida-Infektionen, insbesondere wenn keine gleichzeitige Candidämie vorliegt. BDG kann jedoch auch bei anderen Pilzinfektionen (Aspergillus und P. jirovecii) positiv sein, was ein limitierender Faktor bei der Bestätigung der Diagnose sein könnte. Daher ist eine BDG-Positivität der BAL ohne Isolierung von Candida in einer Probe der Atemwege nicht von großer Bedeutung. Wir empfehlen die kombinierte Verwendung von BAL-BDG und die Isolierung von Candida aus Proben der Atemwege (BAL/Trachealaspirat) für die Diagnose einer Candida-Pneumonie, insbesondere in Fällen, in denen eine histopathologische Untersuchung nicht möglich ist. Darüber hinaus sollte der oben genannte Ansatz in Fällen mit einer hohen Vortestwahrscheinlichkeit einer pulmonalen Candidose erstrebenswert sein. Zur Validierung dieses Ansatzes sind weitere prospektive Studien in großem Maßstab erforderlich. Die Keimbahnantigen-, Mannan-Antigen/Antikörper-Nachweis- und PCR-Methoden sind für den Nachweis von Candida-Pneumonie nicht validiert worden. Die einzige Methode zur Bestätigung der Diagnose ist die Entnahme einer Lungenbiopsie und der Nachweis von Hefepilzen oder Hyphen zusammen mit Entzündungszellen, was bei schwerkranken Patienten manchmal nicht durchführbar ist.

Die Therapie der Candida-Pneumonie ist aufgrund der Seltenheit der Krankheit und der Schwierigkeit der Diagnose weitgehend umstritten, da es keine praktischen Leitlinien gibt. Die Isolierung von Candida-Spezies wird von Klinikern unterschiedlich interpretiert, wobei es sich um Kontamination, Kommensalismus, Besiedlung oder invasive Krankheit handeln kann. Die Entscheidung über eine antimykotische Therapie bei solchen Patienten bleibt daher umstritten. Zunehmende Arzneimittelresistenz (vor allem bei Candida krusei und Candida auris), unerwünschte Wirkungen und Behandlungskosten sind die Hauptprobleme bei einer unbeabsichtigten antimykotischen Therapie.

In Fällen mit einer durch Biopsie nachgewiesenen Candidose ist die Entscheidung einfach. Echinocandine sind das bevorzugte Medikament bei invasiver Candidiasis [4]. Allerdings kann der schlechte klinische Zustand der Patienten in den meisten Fällen eine histologische Diagnose ausschließen. Die Einleitung einer Therapie aufgrund eines positiven BAL-Befundes wird aufgrund der schlechten Korrelation zwischen BAL-Befunden und Biopsie nicht empfohlen [17]. In einer Studie von Wood et al. [17] wurde der positive und negative prädiktive Wert der BAL-Kultur mit 29% bzw. 89% beschrieben. Außerdem erhielten nur 2% der Patienten eine antimykotische Therapie, und keiner der Patienten entwickelte eine Candidämie, obwohl er keine antimykotische Behandlung erhielt. Auch die Mortalitätsrate war bei Patienten, die keine antimykotische Therapie erhielten, ähnlich hoch wie bei denen, die aufgrund der Isolierung von BAL-Candida behandelt wurden [17]. In einem anderen Bericht von Terraneo et al. [18] wird beschrieben, dass die Isolierung von Candida aus der Probe der Atemwege den anfänglichen Schweregrad der Erkrankung erhöhen kann, obwohl sich das Gesamtergebnis unabhängig von der antimykotischen Therapie nicht veränderte. Eine ähnliche Beobachtung wurde von Lindau et al. [19] gemacht, die zu dem Schluss kamen, dass die Therapie der Candida-Pneumonie das Ergebnis nicht verbessert. Eine weitere interessante Theorie war die Identifizierung von Candida-Spezies in einer Probe aus den Atemwegen und ihre Auswirkung auf das Ergebnis bei Patienten mit klinischem Verdacht auf eine Pneumonie. Barenfanger et al. [20] berichteten über die Vorteile einer Einschränkung der Identifizierung von Candida; durch diesen Ansatz konnten sie eine signifikante Verringerung der Mortalität, der Kosten, der Dauer des Krankenhausaufenthalts und der unerwünschten Ereignisse im Zusammenhang mit einer antimykotischen Therapie nachweisen. Daher ist die Einleitung einer antimykotischen Therapie bei immunkompetenten Patienten nicht gerechtfertigt. Der Einsatz von Antimykotika bei immungeschwächten Patienten mit respiratorischen Candida ist allerdings nicht so eindeutig. Ob das Vorhandensein von Candida bei solchen Patienten ignoriert werden sollte, bleibt fraglich.

Es gibt Berichte über die Interaktion von Candida-Spezies und verschiedenen bakteriellen Organismen (insbesondere Pseudomonas- und Staphylokokken-Spezies), die auf der Intensivstation (beatmungsassoziierte Pneumonie) häufig vorkommen [21-23]. Der Nachweis von Candida im Rahmen einer beatmungsassoziierten Pneumonie (ventilator-associated pneumonia, VAP) wurde als unabhängiger Prädiktor für einen Anstieg der Mortalität und der Dauer des Krankenhausaufenthalts ermittelt [21, 22]. In einem kürzlich erschienenen Bericht von Moss und Musher [24] wurde die Rolle von Candida-Spezies bei ambulant erworbener Pneumonie (community-acquired pneumonia, CAP) erläutert. Bei 6 von 154 konsekutiven CAP-Patienten wurde Candida aus hochwertigem Sputum isoliert. Alle Patienten hatten bakterielle Koinfektionen (Staphylococcus aureus, S. pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa). Drei Patienten hatten erhöhte BDG-Werte, und 1 Patient hatte eine Candidämie. Die klinische Verbesserung konnte jedoch nicht auf Candida zurückgeführt werden, da alle Patienten mit Antimykotika und Antibiotika behandelt wurden [24]. Roux et al. [21] berichteten über die synergistische Wirkung von Candida albicans und Pseudomonas bei Patienten mit Pneumonie, und bei Patienten mit Candida-Besiedlung war die Wahrscheinlichkeit einer VAP durch Pseudomonas größer. Die meisten der verfügbaren Daten sind retrospektiv und basieren auf Tiermodellen, die eine erhöhte Virulenz von Pseudomonas, S.aureus und E.coli bei Vorhandensein einer Candida-Besiedlung zeigten. Die Gültigkeit dieser Ergebnisse wurde von Kritikern angezweifelt, die behaupteten, dass das Vorhandensein von Candida in den Atemwegen nur ein Indikator für eine Lymphozytendysfunktion und eine schwere Immunschwäche ist [19, 25]. Candida albicans kann auch die Bildung von Biofilmen aus verschiedenen Spezies (zusammen mit S.aureus) fördern, was zu einer erhöhten antimikrobiellen Resistenz und Persistenz pathogener Bakterien in den Atemwegen führt [26]. Yu et al. [27] berichteten über die Wirkung einer antimykotischen Therapie auf die Senkung der Werte von Entzündungsmarkern (Interleukin-6, Tumornekrosefaktor-α und Interferon-γ) bei einer im Krankenhaus erworbenen bakteriellen Pneumonie (Acinetobacter baumannii und P. aeruginosa) mit Candida-Besiedlung. Außerdem berichteten sie über einen signifikanten Anstieg der CD4 ⁺-Lymphozyten nach einer antimykotischen Therapie [27]. Im Gegensatz dazu beschrieb ein Bericht von Ader et al. [28] die verringerte Epithelpermeabilität, die bakterielle Belastung (Pseudomonas spp.) und die Entzündung der Bronchiolen bei Mäusen mit vorbestehender Candida-albicans-Besiedlung. Interessanterweise wurde diese Auswirkung wieder aufgehoben, wenn ein Antimykotikum (Caspofungin) hinzugefügt wurde [28]. Die Evidenz aus der Literatur über das Zusammenwirken von Candida und verschiedenen Bakterien ist in Tabelle 1 zusammengefasst. Die einzige randomisierte Studie wurde 2014 veröffentlicht (CANTREAT TRIAL), in der keine Rolle von Antimykotika bei der Senkung der Entzündungsmarker und der Verbesserung der angeborenen Immunität bei Patienten mit VAP mit Candida-Besiedlung festgestellt wurde [29].

Aufgrund des Mangels an In-vivo-Daten und prospektiven und randomisierten Studien können die oben beschriebenen Ergebnisse nicht auf alle immungeschwächten Patienten mit einer Candida-Isolation extrapoliert werden. Die Entscheidung über den Beginn einer antimykotischen Behandlung sollte fallweise getroffen werden. Eine antimykotische Therapie kann bei Patienten mit Immunschwäche, die sich mit Antibiotika nicht bessern, mit positiven Biomarkern (BDG) und ohne alternative Ätiologie durchgeführt werden. Trotz der zahlreichen Daten aus Tiermodellen sind weitere klinische Evidenzen erforderlich; bis dahin bleibt die antimykotische Therapie der Candida-Pneumonie weiterhin umstritten.

Die Autoren erklären, dass sie keine Interessenskonflikte haben.

Dieser Übersichtsartikel erhielt keine internen oder externen Finanzierung.

D.S.M. trug zum Konzept und Design der Studie bei; D.S.M. und D.K. trugen zur Analyse der Daten und zum Verfassen des Manuskripts bei. Beide Autoren überarbeiteten das Manuskript kritisch, genehmigten die endgültige Version und erklären sich für alle Aspekte der Arbeit verantwortlich.

Durga Shankar Meena, Deepak Kumar: Candida Pneumonia: An Innocent Bystander or a Silent Killer? Med Princ Pract 2022;31:98–102 (DOI: 10.1159/000520111). ^©2021 Die Autoren (Übersetzung), lizensiert unter CC BY-NC (https://creativecommons.org/licenses/by-nc/4.0/deed.de).