Abstract
Background: Locally advanced cervical cancer is treated with chemoradiotherapy (standard of care), but many patients still relapse and die from metastatic disease. We investigated chemoradiotherapy with or without induction chemotherapy to determine whether induction chemotherapy improves both progression-free survival and overall survival. Methods: The INTERLACE trial was a multicentre, randomised phase 3 trial done at 32 medical centres in Brazil, India, Italy, Mexico, and the UK. Adults (aged ≥18 years) with locally advanced cervical cancer (FIGO 2008 stage IB1 disease with nodal involvement, or stage IB2, IIA, IIB, IIIB, or IVA disease) were randomly assigned (1:1), by minimisation, using a central electronic system, to standard cisplatin-based chemoradiotherapy (once-a-week intravenous cisplatin 40 mg/m2 for 5 weeks with 45·0-50·4 Gy external beam radiotherapy delivered in 20-28 fractions plus brachytherapy to achieve a minimum total 2 Gy equivalent dose of 78-86 Gy) alone or induction chemotherapy (once-a-week intravenous carboplatin area under the receiver operator curve 2 and paclitaxel 80 mg/m2 for 6 weeks) followed by standard cisplatin-based chemoradiotherapy. Stratification factors were recruiting site, stage, nodal status, three-dimensional conformal radiotherapy or intensity modulated radiotherapy, age, tumour size, and histology (squamous vs non-squamous). Primary endpoints were progression-free survival and overall survival within the intention-to-treat population. This trial is registered with ClinicalTrials.gov, NCT01566240, and EUDRACT, 2011-001300-35. Findings: Between Nov 8, 2012, and Nov 17, 2022, 500 eligible patients were enrolled and randomly assigned to the chemoradiotherapy alone group (n=250) or the induction chemotherapy with chemoradiotherapy group. Of 500 patients, 354 (70%) had stage IIB disease and 56 (11%) stage IIIB disease. Pelvic lymph nodes were positive in 215 (43%) patients. 230 (92%) patients who received induction chemotherapy had at least five cycles. Median interval between induction chemotherapy and chemoradiotherapy was 7 days. Four or more cycles of cisplatin were given to 212 (85%) participants in the induction chemotherapy with chemoradiotherapy group and to 224 (90%) of participants in the chemoradiotherapy alone group. 462 (92%) participants received external beam radiotherapy and brachytherapy with a median overall treatment time of 45 days. After a median follow-up of 67 months, 5-year progression-free survival rates were 72% in the induction chemotherapy with chemoradiotherapy group and 64% in the chemoradiotherapy alone group with a hazard ratio (HR) of 0·65 (95% CI 0·46-0·91, p=0·013). 5-year overall survival rates were 80% in the induction chemotherapy with chemoradiotherapy group and 72% in the chemoradiotherapy alone group, with an HR of 0·60 (95% CI 0·40-0·91, p=0·015). Grade 3 or greater adverse events were reported in 147 (59%) of 250 individuals in the induction chemotherapy with chemoradiotherapy group versus 120 (48%) of 250 individuals in the chemoradiotherapy alone group. Interpretation: Short-course induction chemotherapy followed by chemoradiotherapy significantly improves survival of patients with locally advanced cervical cancer.
Abstract aus McCormack, M., Eminowicz, G., Gallardo, D., Diez, P., Farrelly, L., Kent, C., Hudson, E., Panades, M., Mathew, T., Anand, A., Persic, M., Forrest, J., Bhana, R., Reed, N., Drake, A., Adusumalli, M., Mukhopadhyay, A., King, M., Whitmarsh, K., McGrane, J., … INTERLACE investigators (2024). Induction chemotherapy followed by standard chemoradiotherapy versus standard chemoradiotherapy alone in patients with locally advanced cervical cancer (GCIG INTERLACE): an international, multicentre, randomised phase 3 trial. Lancet (London, England), 404(10462), 1525–1535.
Transfer in die Praxis von Prof. Dr. Martin Pölcher (München)
Hintergrund
Diese Studie scheint aus einer anderen Zeit zu stammen – vielleicht aus den frühen Jahren des Jahrtausends? Die Frage, ob das Gesamtüberleben (Overall Survival, OS) durch Modifikation und Erweiterung der multimodalen Therapie mit einer Zytostatikatherapie verbessert werden kann, steht im Raum. In den letzten Jahren haben insbesondere Antikörpertherapien, vor allem Checkpoint-Inhibitoren, überraschende Ergebnisse hervorgebracht: Kaplan-Meier-Kurven, die man aus Publikationen über Chemotherapien nicht kannte. Nun kommt diese Studie und fragt provokant: Ist mehr Chemotherapie nicht doch mehr? War diese Frage nicht längst im Kontext der primären Therapie des lokal fortgeschrittenen Zervixkarzinoms geklärt, insbesondere in Fällen, in denen die alleinige Operation nicht ausreicht, wie bei Parametrien- oder Nodalbefall?
Bereits 1999 konnte Rose nachweisen, dass Chemotherapie als «Radiosensitizer» fungiert und die kombinierte Radiochemotherapie der alleinigen Bestrahlung in Bezug auf progressionsfreies Überleben (Progression-Free Survival, PFS) und OS überlegen ist [1]. Die Kombination mit einer Monochemotherapie mit Cisplatin setzte sich im weiteren Verlauf als Standard durch und zeigte zudem eine Verringerung der Fernmetastasierung. Die logistischen Herausforderungen dieser multimodalen Therapie sind nicht zu unterschätzen: Während der täglichen Strahlentherapie ist nun eine wöchentliche intravenöse (i.v.) Zytostatika-Gabe erforderlich, die maximal vier Stunden vor der Bestrahlung erfolgen muss. Auch das Management der Nebenwirkungen erweist sich als herausfordernd; Studien zur primären Radiochemotherapie dokumentieren Grad-3/4-Toxizitätsraten von 50-78%.
Allerdings blieb die Frage unbeantwortet, ob die systemische Therapie bei der Radiochemotherapie mit «nur» 5-6 Zyklen à 40 mg/m2 Cisplatin an Effektivität zu steigern wäre. Könnte das Risiko für Lungenmetastasen weiter gesenkt werden, wenn Zytostatika in üblicher therapeutischer Dosis verabreicht werden? Die OUTBACK-Studie untersuchte die adjuvante dreiwöchentliche Chemotherapie mit vier Zyklen Carboplatin und Paclitaxel nach erfolgter Radiochemotherapie. Die Ergebnisse zeigten keine signifikante Verbesserung des OS nach fünf Jahren (Hazard Ratio, HR = 0,90; 95% Konfidenzintervall, CI 0,7 bis 1,17) im Vergleich zur alleinigen Radiochemotherapie [2]. Die Frage nach «mehr Chemo?» beim primären Zervixkarzinom schien somit beantwortet.
Die Keynote-A18-Studie demonstrierte eine signifikante Verbesserung der 3-Jahres-Überlebensrate von 83% durch den Einsatz des PD-1-Inhibitors Pembrolizumab während der Radiochemotherapie und als Erhaltungstherapie über etwa zwei Jahre, im Vergleich zu 75% im Placebo-Arm mit Standard-Radiochemotherapie (HR = 0,67; p = 0,004) [3].
Ergebnisse der Studie
In der INTERLACE-Studie führte die sechsmalige dosisintensivierte Kurzzeitbehandlung mit wöchentlicher Gabe von Carboplatin und Paclitaxel vor der Radiochemotherapie zu einer signifikanten Verbesserung des medianen PFS und OS (HR = 0,60; 95% CI 0,40-0,91; p = 0,015). Die Grad-3- und Grad-4-Toxizitäten traten jedoch häufiger im Studienarm mit der Induktionschemotherapie auf, insbesondere die hämatologischen (30% vs. 13%). Dennoch konnten 85% der Patientinnen mindestens vier Zyklen Cisplatin im Rahmen der Radiochemotherapie erhalten, im Vergleich zu 90% der Patientinnen ohne Induktionschemotherapie.
Fazit für die Praxis
Die Autoren bezeichnen die initiale Therapie ausdrücklich als Induktionschemotherapie und betonen, dass die kombinierte Radiochemotherapie unmittelbar anschließen sollte (in der Studie bei 78% der Patientinnen innerhalb von sieben Tagen). Sie fordern eine enge Abstimmung der Termine zwischen den behandelnden Disziplinen, um keine Lücke in der Therapie zu riskieren.
Die Toxizitäten werden in der Publikation ausführlich dargelegt, und die positiven Ergebnisse wurden trotz Dosisreduktionen erzielt. Die Sorge, dass es für Patientinnen durch die Vorbehandlung schwieriger wird, die definitive Radiochemotherapie durchzuhalten, ist nach ersten persönlichen Erfahrungen und Rückmeldungen nicht unbegründet. Das Studienkollektiv ist relativ jung (medianes Alter 46 Jahre); möglicherweise sind Komorbiditäten und das Alter besonders zu berücksichtigen, da eine alleinige Chemotherapie sicher nicht adäquate Ergebnisse liefert und die Radiotherapie nur dann wirksam ist, wenn sie bis zum Ende durchgeführt wird.
Ob die Induktionschemotherapie mit der PD-1-Immuntherapie (Pembrolizumab) kombinierbar ist, stellt eine naheliegende Frage dar, zumindest in hochentwickelten Ländern. Daten hierzu sind jedoch in naher Zukunft nicht zu erwarten.
Ein weiteres, ganz anderes Fazit für die Praxis wäre, eine konsequente vollständige HPV-Schutzimpfung bei Kindern und Jugendlichen als primäre Prävention des Zervixkarzinoms anzustreben. Auch Onkologen können im Patientengespräch bei der Familienanamnese dazu beitragen, die Impfquote von derzeit unter 60% bei Töchtern, Söhnen und Enkeln der Patientinnen zu erhöhen.
Disclosure Statement
Keine Angaben zu Interessenkonflikten
