Abstract
Background: Mesenchymal to epithelial transition factor (MET) dysregulation in non-small-cell-lung-cancer (NSCLC) is understudied, with scant data on treatment outcomes. Methods: We retrospectively examined 160 NSCLC patients: 125 with primary MET mutations (further classified into MET exon 14 (METex14) skipping mutations and primary MET amplifications) and 35 with secondary MET amplifications. Patients underwent varied treatments: Chemotherapy, Immune monotherapy, Crizotinib, or Savolitinib. Secondary MET amplification patients were grouped by treatment: Group A (Class Ib MET-TKI with third-generation EGFR-TKI), Group B (Crizotinib with first-generation EGFR-TKI), and Group C (Crizotinib alone). One hundred and thirty patients have completed the whole treatment process. Their data were included in the study’s survival analysis (included 95 patients with primary MET mutations and 35 patients with secondary MET amplifications). Results: Among METex14 skipping mutations patients (n = 57), median progression free survival (PFS) was: Chemotherapy 7.64 m, Crizotinib 8.5 m, Savolitinib 9.3 m, and Immunotherapy 3.87 m. Targeted therapies and chemotherapy significantly outperformed Immunotherapy. Sub-group analysis indicated splice donor region mutations benefited more than those at the polypyrimidine tract (9.23 m vs. 4.03 m, P = 0.038). For primary MET amplifications (n = 38), PFS was: Chemotherapy 2.84 m, Crizotinib 3.80 m, Savolitinib 5.23 m, and Immunotherapy 3.30 m. Patients with copy number (CN) > 5 had longer PFS than CN ≤ 5 (5.17 m vs. 3.44 m, P = 0.039). In secondary MET amplifications (n = 35), Group A and B had similar PFS (6.77 m and 6.57 m) versus Group C (3.13 m). Dual-target therapy PFS showed no difference between CN ≤ 5 and CN > 5 (8.63 m vs. 6.27 m, P = 0.29).
Abstract aus Li M, Huang J, Xing R, et al. Exploring practical experience with different treatments in NSCLC patients with MET-deregulated: a retrospective analysis from the real world. BMC Pulm Med. 2025;25(1):35.
Transfer in die Praxis von Dr. Susanne Otto und Prof. Dr. Wolfgang Schütte (Halle/Saale)
Hintergrund
Nicht kleinzellige Lungenkarzinome (non-small cell lung carcinoma, NSCLC) machen etwa 80% aller Lungenkarzinome aus [1]. In den letzten Jahren konnte durch Identifikation und Entwicklung zielgerichteter Therapieoptionen gegen onkogene Treibermutationen die 5-Jahres-Überlebensrate verbessert werden. Zu diesen Mutationen gehören auch Veränderungen im MET (mesenchymal-ephithelial transition factor)-Gen. Man unterscheidet hier im Wesentlichen zwischen der MET-Exon-14-Skipping-Mutation, welche bei 3–4% der Adenokarzinome beobachtet wird, und MET-Amplifikationen, welche bei 1–5% aller NSCLC identifiziert werden [2]. MET-Amplifikationen werden häufig auch sekundär als Resistenzmechanismus nach erfolgter Therapie mit EGFR-Tyrosinkinase-Inhibitoren der 1. und 2. Generation beobachtet [3]. MET-Aberrationen sprechen weniger gut auf gängige Therapieoptionen, wie beispielsweise Chemo- oder Immuntherapie an [2]. In der klinischen Praxis zeigte sich jedoch eine Wirksamkeit von unspezifischen (Crizotinib) und spezifischen Tyrosinkinase-Inhibitoren (Tepotinib, Savolitinib, Capmatinib) [2, 4, 5]. In der EU sind aktuell nur Tepotinib und Capmatinib zur Therapie des NSCLC mit MET-Exon-14-Skipping-Mutation in der Zweitlinie nach platinbasierter Chemo- und/oder Immuntherapie zugelassen.
Ergebnisse der Studie
Bei der von Mengmeng Li und Kollegen vorgestellten Arbeit handelt es sich um eine retrospektive Analyse von insgesamt 160 Patienten mit nachgewiesenem NSCLC und MET-Mutation, welche zwischen Juli 2015 und Februar 2023 am Universitätsklinikum von Zhengzhou, China, behandelt wurden. 125 Patienten wiesen primäre Veränderungen auf, davon entfielen 76 auf MET-Exon14-Skipping-Mutationen und 49 auf primäre MET-Amplifikationen. Die MET-Exon14-Skipping-Kohorte exprimierte verstärkt PD-L1 verglichen mit der MET-Amplifikations-Kohorte (83,3% vs. 52,1%, p = 0,007). In der MET-Amplifikations-Kohorte konnte hingegen gehäuft TP53 nachgewiesen werden (71,4% vs. 38,1%, p = 0,03) [7].
Da nur 95 Patienten mindestens einen vollständigen Therapiezyklus absolvierten, wurden nur Daten dieser Patienten für die Überlebenszeitanalysen ausgewertet [7].
Bei der MET-Exon14-Skipping-Mutations-Kohorte betrug das mediane Follow-up 30,6 Monate. 22 Patienten erhielten eine Chemotherapie, 15 wurden mit Crizotinib, 11 mit Savolitinib und 9 mit einer Immuntherapie behandelt. Zu beachten ist, dass die beiden Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKI)-Subgruppen insgesamt 5 Patienten enthalten, welche die TKI-Therapie erst in der Zweitlinie erhielten. Das mediane progressionsfreie Überleben (progression free survival, PFS) lag bei den mit Chemotherapie behandelten Patienten bei 7,64 Monaten (objektive Ansprechrate (objective response rate, ORR) = 31,8%). Bei mit Crizotinib behandelten Patienten lag das PFS bei 8,5 Monaten (ORR = 53,3%), hingegen bei mit Savolitinib Behandelten bei 9,3 Monaten (ORR = 45,5%) und bei mit einer Immuntherapie Behandelten bei 3,87 Monaten (ORR = 22,2%) (p = 0,006) [7].
18 Patienten mit primärer MET-Amplifikation erhielten eine Chemotherapie, 9 erhielten Crizotinib, 7 wurden mit Savolitinib behandelt und 4 mit einer Immuntherapie. Auch hier erhielten 4 Patienten die TKI-Therapie erst in der Zweitlinie. Das mediane Follow-up betrug 23,8 Monate. Das PFS lag in der Chemotherapie-Gruppe bei 2,84 Monaten (ORR = 16,7%), in der Crizotinib-Gruppe bei 3,8 Monaten (ORR = 22,2%), bei Savolitinib bei 5,23 Monaten (ORR = 42,9%) und bei der Immuntherapie bei 3,3 Monaten (ORR = 25%) (p = 0,016). Patienten mit einer Genkopienanzahl > 5 wiesen ein verlängertes, medianes PFS auf verglichen mit Patienten mit einer Genanzahl von ≤ 5 (5,17 Monate vs. 3,44 Monate, p = 0,39) [7].
Bei 35 Patienten lag eine sekundäre MET-Amplifikation nach erfolgter TKI-Therapie vor. Das mediane Follow-up lag bei 41,4 Monaten. Die Kohorte wurde in insgesamt 3 Subgruppen unterteilt: Gruppe A wurde mit einem Klasse Ib MET-TKI und einem 3rd-generation EGFR-TKI behandelt (n = 13), Gruppe B erhielt Crizotinib mit einem 1st-generation EGFR-TKI (n = 13) und Gruppe C ausschließlich Crizotinib (n = 9). Das mediane PFS lag in Gruppe A bei 6,77 Monate (ORR = 46,2%), in Gruppe B bei 6,57 Monaten (OR = 46,2%) und in Gruppe C bei 3,13 Monaten (ORR = 33,3%) (p = 0,0034). Das mediane PFS unterschied sich nicht bei den Patienten, welche eine duale, zielgerichtete Therapie erhielten und eine Genkopienanzahl > 5 und denen, die eine Genkopienanzahl ≤ 5 aufwiesen (8,63 Monate vs. 6,27 Monaten, p = 0,29) [7].
Fazit für die Praxis
Mutationen im MET-Gen sind ein negativer prognostischer Faktor beim NSCLC. In der hier vorgestellten Studie ergab sich ein Signal für eine bessere Wirksamkeit von spezifischen MET-TKI gegenüber einer Standard-Chemotherapie bzw. Immuntherapie [7]. Hierbei scheinen bei den MET-Amplifikationen Patienten mit einer erhöhten Genkopienanzahl stärker von einer TKI-Therapie zu profitieren [7]. Dies konnte in verschiedenen Studien gezeigt werden [8]. Bei den sekundären MET-Amplifikationen scheint die Genkopienanzahl für die Effektivität der Therapie eine untergeordnete Rolle zu spielen [7]. In der hier vorgestellten Studie profitieren die Patienten mit einer sekundären MET-Amplifikation stärker von einer dualen TKI-Therapie als von einer alleinigen Crizotinib-Therapie [7]. Hierfür sprechen auch die Ergebnisse größerer Studien wie TATTON [9] oder SAVANNAH [10].
Zusammenfassend sind dringend umfassendere Studien notwendig, um geeignete Therapiestandards festzulegen. Insbesondere bei MET-Amplifikationen bleibt das klinische Vorgehen uneinheitlich.
Disclosure Statement
Hiermit erklären wir, dass keine Interessenskonflikte in Bezug auf den vorliegenden Wissenstransfer bestehen.
Dieser Beitrag wurde erstveröffentlicht in Kompass Pneumol (2025).
