Fallbericht: Zwei Fälle von leptomeningealen Metastasen bei Patienten mit metastasiertem Urothelkarzinom, die mit Enfortumab Vedotin behandelt wurden Open Access

Die leptomeningeale Karzinomatose bezeichnet die metastatische Ausbreitung von Krebs in die Arachnoidea und Pia mater [1]. Es handelt sich um eine äußerst seltene Komplikation von Urogenitaltumoren, über die in nur 0,03% der Fälle berichtet wird [2]. In einer kürzlich durchgeführten Literaturübersicht wurden nur 33 bekannte Fälle von leptomeningealer Karzinomatose bei Blasenkrebs beschrieben [3]. Seit diesem Bericht wurden einige weitere Fälle beschrieben [4‒6], es handelt sich jedoch nach wie vor um ein sehr seltenes Phänomen bei Blasenkrebspatienten. Hier berichten wir über eine Fallserie von 2 Patienten mit metastasiertem Urothelkarzinom, die Enfortumab Vedotin (EV) erhielten und anschließend leptomeningeale Metastasen entwickelten. EV ist eine neuartige und wirksame Behandlung für Patienten mit metastasiertem Urothelkarzinom; es besteht aus einem Antikörper-Wirkstoff-Konjugat, das gegen Nectin-4 gerichtet ist, ein in Urothelkarzinomzellen stark exprimiertes Protein [7]. EV verlängert nachweislich das Überleben bei Patienten mit fortgeschrittenem Urothelkarzinom, die zuvor mit einer platinbasierten Chemotherapie und einem PD-1/PD-L1-Inhibitor behandelt wurden, und in jüngerer Zeit hat die Kombination von EV und Pembrolizumab ihre Überlegenheit gegenüber der platinbasierten Chemotherapie in der Erstlinienbehandlung von Metastasen gezeigt [8, 9]. Während EV in diesen Studien vielversprechende Ergebnisse gezeigt hat, sind die Wirksamkeit im zentralen Nervensystem (ZNS) und die Progressionsmuster nach wie vor unzureichend bekannt. Patienten mit aktiven ZNS-Metastasen wurden von diesen Studien ausgeschlossen. Dieser Bericht über 2 Fälle von leptomeningealen Metastasen bei Patienten, die mit EV behandelt wurden, zeigt ein wichtiges neues Muster der Ausbreitung im ZNS innerhalb dieser Population auf.

Bei einem 55-jährigen Mann wurde 2022 ein metastasierter, hochgradiger, muskelinvasiver Blasenkrebs diagnostiziert. Er stellte sich zunächst mit Hämaturie vor und unterzog sich einer transurethralen Blasentumorresektion, bei der ein muskelinvasives Urothelkarzinom sowie ein Bereich eines hochgradigen Urothelkarzinoms mit fokalen anaplastischen Merkmalen festgestellt wurden. Bei den Staging-Untersuchungen wurde eine Adenopathie der paraaortalen, iliakalen und retroperitonealen Lymphknoten sowie der Lymphknoten der pelvinen Seitenwand festgestellt. Er absolvierte 4 Zyklen einer Chemotherapie mit Cisplatin/Gemcitabin, auf die eine radiologische Progression folgte. Unter Pembrolizumab als Zweitlinientherapie kam es zu einer fortschreitenden Progression mit einer sich verschlechternden Lymphadenopathie. Im Dezember 2022 begann er mit EV, wobei seine Lymphknoten zu diesem Zeitpunkt die einzigen Metastasenherde waren. Bei seinem Ansprechen auf EV handelte es sich um ein partielles Ansprechen mit einer signifikanten Verbesserung seiner Lymphadenopathie, die während der gesamten Behandlung anhielt. Im November 2023, nach dem 12. Behandlungszyklus (insgesamt 11 Monate), begann er über Kopfschmerzen, verschwommenes Sehen und Gleichgewichtsprobleme zu klagen. Ein Computertomografie (CT)-Angiogramm zeigte eine bedeutende leptomeningeale Anreicherung im Kleinhirn und in den beidseitigen Gehirnhälften, was auf eine leptomeningeale Metastasierung hindeutete. Eine Magnetresonanztomografie (MRT) zeigte eine ausgedehnte leptomeningeale Anreicherung in der hinteren Schädelgrube und im Großhirn, im Rückenmark und in der Cauda equina (Abb 1). Eine Lumbalpunktion bestätigte eine Zytologie, die mit einem metastasierenden Karzinom übereinstimmte. CT-Scans zum Restaging zeigten eine Intervallvergrößerung der Blasenmasse, ohne andere Bereiche mit neuen Metastasen. Er wurde konsularisch von der Abteilung für Radioonkologie untersucht, die der Meinung war, dass eine kraniospinale Bestrahlung in seinem Fall wahrscheinlich keinen Nutzen für die Symptome oder die Mortalität erbringen würde. Er wurde adjuvant behandelt und verstarb kurz darauf im Krankenhaus (Abb 1).

Bei einem 63-jährigen Mann wurde 2021 ein metastasierter, hochgradiger, muskelinvasiver Blasenkrebs diagnostiziert. Er stellte sich mit Hämaturie vor und unterzog sich einer transurethralen Blasentumorresektion, bei der ein invasives hochgradiges Urothelkarzinom festgestellt wurde. Bei den Staging-Untersuchungen wurde eine periaortale, iliakale und retroperitoneale Lymphadenopathie festgestellt. Er erhielt 6 Zyklen Chemotherapie mit Platin/Gemcitabin, gefolgt von einer Avelumab-Erhaltungstherapie über 19 Zyklen. Nach radiologischer Progression begann er im Januar 2023 mit der EV-Therapie, wobei zu diesem Zeitpunkt die Lymphknoten die einzigen Metastasenherde waren. Er sprach vollständig auf EV an, ohne dass bei nachfolgenden CT-Scans eine messbare Erkrankung festgestellt wurde. Im Januar 2024, während des 13. Zyklus der EV-Therapie (insgesamt 12 Monate), begann er über Kopfschmerzen, Übelkeit und Erbrechen sowie Krampfanfälle zu klagen. Ein MRT-Scan zeigte eine leptomeningeale Anreicherung, die das Kleinhirn, die Okzipitallappen, die Frontal- und Parietallappen sowie die Wirbelsäule betraf (Abb 2). Es gab keine Hinweise auf eine metastatische Erkrankung über das ZNS hinaus. Eine Lumbalpunktion wurde durchgeführt, wobei die Zytologie mit einem metastasierenden Urothelkarzinom übereinstimmte. Sein Fall wurde mit der Radioonkologie besprochen, es wurde jedoch nicht angenommen, dass er von einer kraniospinalen Bestrahlung profitieren oder diese vertragen würde. Er wurde adjuvant behandelt und verstarb kurz darauf (Abb 3).

Die leptomeningeale Karzinomatose ist bei Blasenkrebs äußerst selten und wurde bisher bei etwas mehr als 30 Patienten mit Blasenkrebs beschrieben [3]. Hier beschreiben wir 2 aktuelle Fälle von leptomeningealer Karzinomatose bei Patienten mit metastasiertem Urothelkarzinom unter EV-Therapie. Dies zeigt ein potenziell wichtiges Ausbreitungsmuster innerhalb dieser Population auf. Der dieser Ausbreitung zugrunde liegende Mechanismus ist noch nicht bekannt. Eine Möglichkeit könnte darin bestehen, dass EV eine schlechte ZNS-Penetration aufweist und die Hirnhäute eine Art sicheren Hafen darstellen. EV wurde im ZNS nicht ausreichend untersucht, wobei Patienten mit ZNS-Erkrankungen unter EV nur in 2 früheren Fallserien beschrieben werden [5, 6]. In einer Fallserie wurden 3 Patienten mit ZNS-Erkrankungen beschrieben, die auf EV ansprachen, während in der anderen 9 Patienten mit ZNS-Progression während oder nach der Behandlung mit EV beschrieben wurden. Interessanterweise gab es jedoch in jeder Serie 1 Patienten mit leptomeningealer Erkrankung – einer davon sprach auf EV an und einer entwickelte während der Behandlung mit EV eine leptomeningeale Erkrankung. Es ist daher noch nicht klar, ob EV bei der Behandlung von leptomeningealen Erkrankungen wirksam ist.

Eine andere Möglichkeit besteht darin, dass es eine noch nicht beschriebene Untergruppe von Blasenkrebspatienten gibt, die eine Neigung zur Entwicklung leptomeningealer Metastasen aufweist. Beim nichtkleinzelligen Lungenkrebs wurde beispielsweise beschrieben, dass Patienten mit EGFR-Mutationen, die mit einer Tyrosinkinaseinhibitor (TKI)-Therapie behandelt wurden, mit größerer Wahrscheinlichkeit eine leptomeningeale Erkrankung entwickeln [10, 11]. Eine Erklärung dafür besteht darin, dass diese Patienten Mutationen entwickeln, die eine Resistenz gegen die TKI-Therapie verleihen, wobei es zu einem Rückfall der Erkrankung kommt, der sich durch leptomeningeale Metastasen im ZNS manifestiert. Bei der erworbenen T790M-Mutation handelt es sich um eine der bekannten Mutationen, die eine Resistenz gegen TKI der ersten und zweiten Generation verleihen. Bei Patienten mit dieser Mutation verbessert Osimertinib (ein TKI der dritten Generation) nachweislich die klinischen Ergebnisse, auch bei Patienten, die eine leptomeningeale Erkrankung entwickeln [12, 13]. Es könnte einen ähnlichen Phänotyp bei Blasenkrebs geben, den wir gerade erst zu erkennen beginnen, da die Überlebensrate dieser Patienten mit neuartigen Behandlungen wie EV zunimmt. Interessanterweise hatten die beiden Patienten, die wir beschreiben, zum Zeitpunkt der Einleitung der EV eine auf die Lymphknoten beschränkte metastatische Erkrankung mit anfänglich ausgezeichnetem Ansprechen auf EV vor der Entwicklung der leptomeningealen Erkrankung. Das Erkennen dieses Phänotyps hätte wichtige klinische Konsequenzen und würde eine Chance für eine zukünftige gezielte Therapie darstellen. Derzeit ist die Behandlung der leptomeningealen Karzinomatose bei Blasenkrebspatienten weitgehend adjuvant und die Prognose bleibt schlecht [4]. Ein identifiziertes molekulares Ziel bei diesen Patienten böte die Möglichkeit, die Ergebnisse in dieser Population signifikant zu verbessern.

Es gibt mehrere mögliche Resistenzmechanismen gegen EV. Es wurde gezeigt, dass eine verminderte Expression von Nectin-4 bei Patienten mit metastasiertem Urothelkarzinom mit einer EV-Resistenz verbunden ist [14]. Die Resistenz gegen die Wirkstoffladung durch Hochregulierung der P-Glykoprotein-Wirkstoff-Effluxpumpe wurde auch in In-vitro- und In-vivo-Modellen beschrieben [15, 16]. Andere vorgeschlagene Mechanismen umfassen Mutationen, die die Antigenbindung, die Internalisierung und den intrazellulären Transport sowie den Zellzyklus beeinflussen [17]. Es gibt auch mehrere beschriebene Mechanismen des ZNS-Tropismus, die zur Entwicklung von Hirnmetastasen führen. Dazu gehören: eine zugrunde liegende genetische Veranlagung zur Ablösung, Verbreitung und Durchdringung der Blut-Hirn-Schranke; eine metabolische Anpassung durch transkriptomische und epigenetische Veränderungen in metastatischen Kolonien; die Entwicklung einer entzündlichen Mikroumgebung im Gehirn; und eine Immunevasion, die die T-Zell-vermittelte Zerstörung von Krebszellen verhindert [18]. Wahrscheinlich führte eine Kombination dieser Faktoren bei unseren Patienten zur Entwicklung einer leptomeningealen Progression, jedoch ist ein tieferes Verständnis dieser Mechanismen bei Patienten mit metastasiertem Urothelkarzinom, die mit EV behandelt werden, unerlässlich.

Schließlich zeigt unser Bericht die Notwendigkeit weiterer Untersuchungen zu den Indikationen für eine kraniospinale Bestrahlung (CSI) bei der Behandlung der leptomeningealen Karzinomatose auf. Derzeit beruht der Einsatz von CSI zur Behandlung leptomeningealer Erkrankungen auf Expertenmeinungen und ist in der Regel bei Patienten mit gutem Performance-Status und bei Patienten mit einer Erkrankung außerhalb des ZNS, die stabil ist oder für die es wirksame Behandlungsoptionen gibt, indiziert [19]. Da sich das Überleben der Patienten mit metastasiertem Urothelkarzinom mit wirksamen systemischen Therapien verbessert, müssen diese Indikationen möglicherweise in Zukunft neu bewertet werden.

Insgesamt bleibt der Zusammenhang zwischen EV und leptomeningealer Erkrankung unklar, wird aber immer signifikanter, da EV bei Patienten mit metastasiertem Blasenkrebs in die Erstlinientherapie vorrückt. Obwohl dieses Ausbreitungsmuster bei Blasenkrebs äußerst selten ist, zeigt diese Serie von 2 Fällen in enger zeitlicher und geografischer Nähe, die systemisch auf EV ansprachen, als sie eine leptomeningeale Erkrankung entwickelten, ein potenziell signifikantes Progressionsmuster auf, das einer weiteren Beurteilung bedarf.

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