Immunbedingte Pankreatitis aufgrund einer Anti-PD-L1-Therapie bei einem Patienten mit nicht-kleinzelligem Lungenkrebs: Ein Fallbericht

Durvalumab ist ein monoklonaler Antikörper mit hoher Affinität zum Immunglobulin G1 kappa, das die Bindung des programmierten Zelltod-Liganden 1 (PD-L1) an den programmierten Zelltod 1 (PD-1) und CD80 unterdrückt und dadurch die Antitumoraktivität von T-Lymphozyten wiederherstellt. Es kann Patienten mit inoperablem nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom im Stadium III verschrieben werden, die nach mindestens 2 Zyklen platinbasierter Chemotherapie in Verbindung mit einer Strahlentherapie keine Fortschritte gemacht haben. Die Ergebnisse der PACIFIC-Studie (NCT02125461) zeigen ein deutlich längeres Gesamtüberleben in der Durvalumab-Gruppe im Vergleich zu Placebo (57% gegenüber 43,5% nach 3 Jahren) [1]. Auch wenn das Sicherheitsprofil von Durvalumab als akzeptabel gilt, können einige schwerwiegende immunbedingte unerwünschte Ereignisse (ibUE) auftreten. Wir stellen hier den ersten Fall von Pankreatitis aufgrund von Durvalumab vor.

Bei einem 53-jährigen Mann ohne Krankheitsgeschichte wurde ein lokal fortgeschrittenes Plattenepithelkarzinom im Stadium IIIb (T4N2M0) diagnostiziert, PD-L1 0%. Er erhielt eine begleitende Radiochemotherapie mit Cisplatin und Vinorelbin (4 Zyklen) und eine mediastinale Strahlentherapie (66 Gy). Die Krankheit war nach den Kriterien der Response Evaluation Criteria in Solid Tumors 1.1 stabil. Daher wurde Durvalumab (10mg/kg alle 2 Wochen) im Rahmen einer vorübergehenden Zulassungskohorte verschrieben.

Gemäß dem Jardé-Gesetz in Frankreich wurde aufgrund des retrospektiven nicht-interventionellen Designs und der anonymen Verwaltung der Patientendaten auf eine informierte Zustimmung zur Veröffentlichung verzichtet, wie von der nationalen französischen Kommission für Datenschutz (CNIL, Comité National de l'Information et des Libertés) genehmigt.

Zwölf Wochen nach Beginn der Behandlung mit Durvalumab wurde der Patient wegen Epigastralgie, Anorexie und Gewichtsverlust hospitalisiert. Die körperliche Untersuchung ergab eine schwere Dehydrierung, Anzeichen von Unterernährung und eine Abwehrspannung.

Ein Bluttest ergab mehr als das Zehnfache des normalen Lipasewertes. Die abdominale Computertomographie zeigte eine geschwollene Bauchspeicheldrüse mit homogener Dichte und Infiltration von peri-pankreatischem Fett, ohne Flüssigkeitsansammlung oder Nekrose (Stadium C nach Balthazar-Score). In der Gallenblase befand sich kein sichtbarer Stein (Abb 1).

Bei der transabdominalen Ultraschalluntersuchung wurde weder eine Lithiasis noch eine Dilatation der Gallengänge festgestellt, aber eine vergrößerte Bauchspeicheldrüse mit einigen hypoechoischen Bereichen. Die Magnetresonanz- Cholangiopankreatikographie zeigte eine Dilatation im unteren Teil des Hauptgallengangs von 16 mm, ohne Dilatation stromaufwärts. Die biliopankreatische endoskopische Ultraschalluntersuchung ergab keine Lithiasis oder ein verdächtiges MASS-Syndrom.

Andere Ursachen für eine akute Pankreatitis, darunter Gallensteine, Pankreastumore, Pankreasdivisum, Alkoholismus sowie lepidische, phosphocalcische oder andere autoimmune Ursachen, wurden durch bildgebende Verfahren und umfangreiche Bluttests ausgeschlossen. Es gab kein klinisches oder biologisches Argument für eine infektiöse Ursache (viral, bakteriell, mykotisch oder parasitär). Bei der molekularen Analyse von Genen, die an der hereditären und idiopathischen Pankreatitis beteiligt sind, wurden keine Mutationen gefunden (PRSS1, SPINK1, CTRC, CPAI, CFTR).

Die Diagnose einer immunbedingten Pankreatitis, Grad IV, die 12 Wochen nach der ersten Verabreichung von Durvalumab auftrat, wurde anschließend bestätigt.

Durvalumab wurde dauerhaft abgesetzt. Es wurde strenges Fasten durchgeführt, verbunden mit intravenöser Flüssigkeitszufuhr und schmerzstillender Behandlung, ohne dass sich dies nach 7 Tagen auf den klinischen Verlauf auswirkte. Anschließend wurde Methylprednisolon in einer Dosis von 1mg/kg/d verabreicht, was nach 2 Wochen zu einer klinischen Verbesserung, einem Rückgang des Lipasespiegels und einer Normalisierung des CTs im Bauchraum führte.

Verdauungssymptome und ein Wiederanstieg der Lipasämie traten 10 Tage nach der Senkung der Methylprednisolondosis auf 0,75mg/kg/d wieder auf, sodass Methylprednisolon 1 Monat lang in einer hohen Dosis (1mg/kg/d) beibehalten werden musste. Methylprednisolon wurde über einen Zeitraum von 3 Monaten auf 20mg/d reduziert, ohne dass die Symptome erneut auftraten. Der Patient starb 4 Monate nach seiner akuten Pankreatitis an einer akuten Ischämie der unteren Gliedmaßen, während er <20mg/d Kortikosteroid erhielt.

Laut Porcu et al. [2] ist eine durch Immun-Checkpoint-Inhibitoren (ICI) ausgelöste Schädigung der Bauchspeicheldrüse selten. Sie tritt bei bis zu 4% der Patienten auf und äußert sich häufiger als asymptomatische Lipaseerhöhung oder leichte symptomatische Pankreatitis. Bei 30% dieser Patienten wurde eine typische akute Pankreatitis festgestellt. Unter ihnen können einige Patienten Langzeitschäden entwickeln, darunter chronische Pankreatitis, Typ-1-Diabetes oder exokrine Pankreasinsuffizienz. Unser Fall illustriert eine typische Form der akuten ICI-induzierten Pankreatitis.

Nach unserem besten Wissen haben wir keinen Fall von akuter Pankreatitis im Zusammenhang mit einer Durvalumab- oder Anti-PD-L1-Therapie gefunden [2, 3]. In den PACIFIC-Studien wurden ibUE (alle Grade) bei 24,2% der Patienten in der Durvalumab-Gruppe gemeldet [1]. Laut einer 2016 veröffentlichten Meta-Analyse lag die Inzidenz der akuten Pankreatitis im Zusammenhang mit Anti-PD-1 bei 1,8% [4]. In einer systematischen Übersichtsarbeit und Meta-Analyse [3] unterstreichen Su et al. die Seltenheit der akuten Pankreatitis im Zusammenhang mit verschiedenen ICI (zytotoxisches T-Lymphozyten-Antigen 4 [CTLA-4]: 0,9–3%, PD-1: 0,5–1,6%, CTLA-4 + PD-1: 2–2,1%). Interessanterweise zeigte diese Meta-Analyse, dass sowohl CTLA-4-Inhibitoren allein als auch die Kombinationstherapie mit PD-1 das Risiko einer Amylase- oder Lipase-Erhöhung erhöhen, aber nicht das Risiko einer Pankreatitis signifikant steigern.

Die Pathophysiologie der immunbedingten Pankreatitis, die mit ICI und speziell mit dem Anti-PD-L1 Durvalumab in unserem Fallbericht in Verbindung gebracht wird, muss noch aufgeklärt werden. Bemerkenswert ist, dass CD8 + gewebeansässige Gedächtnis-T-Zellen in der Bauchspeicheldrüse (TRMs) in hohem Maße PD-1 exprimieren, während PD-L1 hauptsächlich von Makrophagen exprimiert wird, die die Homöostase der pankreatischen TRMs regulieren.[5] Wir können daher die Hypothese aufstellen, dass Durvalumab in den Cross Talk zwischen Makrophagen und TRMs in der Bauchspeicheldrüse eingreift, was zu einer lokalen Dysregulation des Immunsystems in der Bauchspeicheldrüse führt. Darüber hinaus beeinflusst Durvalumab unter den ICI die Immunantwort in einem späteren Stadium als Anti-CTLA-4 und Anti-PD-1, was die Seltenheit der Anti-PD-L1-bedingten Pankreatitis erklären könnte.

In unserem Fallbericht wurde die Behandlung dieser Durvalumab-bedingten Pankreatitis gemäß den amerikanischen Empfehlungen des National Comprehensive Cancer Network für die Behandlung von ICI-bedingten Toxizitäten durchgeführt. Die Erstversorgung ist ähnlich wie bei einer gewöhnlichen akuten Pankreatitis (Krankenhausaufenthalt, Flüssigkeitszufuhr, Schmerzlinderung). Die weiteren Aspekte der Behandlung hängen vom Schweregrad ab. Bei einer schweren Pankreatitis (Grad 3–4) muss die ICI endgültig abgesetzt und Prednison (1–2mg/kg/d) verschrieben werden. Kliniker sollten beim Absetzen von Kortikosteroiden darauf achten, dass die Symptome bei niedrigeren Dosen, wie in unserem Fall beschrieben, wieder auftreten können. Darüber hinaus kann auch ein Nichtansprechen auf eine Kortikosteroidtherapie auftreten.

Unseres Wissens nach ist dies der erste Fallbericht über eine akute Pankreatitis, die durch Durvalumab verursacht wurde. Unser Fallbericht soll die Wachsamkeit und die Benachrichtigung von Ärzten über andere Fälle von Durvalumab-assoziierter Pankreatitis fördern. Es ist wichtig, über solche seltenen Fälle zu berichten, um die Diagnose und Behandlung von ibUE zu verbessern.

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