Impfempfehlungen beim Multiplen Myelom: ein Konsensbericht des European Myeloma Network

Infektionen sind neben der Krankheit selbst weiterhin die häufigste Ursache von Morbidität und Mortalität beim Multiplen Myelom [1, 2]. Das Infektionsrisiko ist bereits im Stadium MGUS erhöht [3] und bei Patienten mit aktiver Erkrankung zu Beginn einer gegen das Myelom gerichteten Therapiemaßnahme noch höher. In einer bevölkerungsbezogenen Studie wurde bei Patienten mit Multiplem Myelom das Risiko viraler Infektionen auf das Zehnfache und das Risiko bakterieller Infektionen auf das Siebenfache höher geschätzt [4]. Eine schwere humorale und zelluläre Immunsuppression, insbesondere während unkontrollierter Krankheitsepisoden, ist hauptsächlich für die erhöhte Infektionsanfälligkeit verantwortlich. Diese Veranlagung wird durch die negativen Folgen einer Behandlung des Myeloms, die mit einer schweren Immunsuppression, einschließlich einer verminderten T-Zell-Funktion und Antikörperbildung, einhergeht, verstärkt.

Eine Sensibilisierung des patienteneigenen Immunsystems gegen weitverbreitete Krankheitserreger durch eine Impfung in Phasen, in denen keine oder nur eine geringe Immunsuppression besteht, scheint daher ein logischer Ansatz zur Eindämmung des Infektionsrisikos. In dieser Arbeit analysieren wir das Risiko von Myelom-Patienten für möglicherweise durch Impfungen vermeidbare Infektionen, die verfügbaren Impfstoffe, ihren Nutzen und ihre Grenzen und geben Empfehlungen für die klinische Praxis.

Einschlägige, nach 2000 veröffentlichte Literatur wurde mithilfe von Medline, Cancerlit und der Cochrane-Bibliothek identifiziert und analysiert. Zusätzlich wurden aktuelle Studien berücksichtigt, die bei ASH, EHA und EBMT vorgestellt wurden. Nach der Extraktion und Analyse der Daten wurde eine vorläufige Version erstellt und von den Verfassern überarbeitet. Kommentare und Vorschläge wurden in das Paper eingearbeitet. Dies mündete in eine endgültige Version, die von allen Verfassern genehmigt wurde.

Impfstudien an Myelom-Patienten sind oft durch die kleine Anzahl an eingeschlossenen Patienten und durch Laborendpunkte eingeschränkt, die in der Regel nur aus der Beurteilung der Antikörpertiter und seltener aus dem Nachweis der klinischen Wirksamkeit bestehen (Tabelle 1). Darüber hinaus werden zahlreiche Empfehlungen in Analogie zu den Empfehlungen für die Allgemeinbevölkerung oder zu Patienten mit ähnlichen Erkrankungen ausgesprochen. Internationale Institutionen wie das Center of Disease Control and Prevention (CDC) [5] und die Weltgesundheitsorganisation (WHO) [6] oder Fachgesellschaften wie das National Comprehensive Cancer Network (NCCN®) [7] und andere haben Impfempfehlungen entweder für die Allgemeinbevölkerung, für Menschen ab 65 Jahren, für Patienten mit geschwächtem Immunsystem [5] oder für Patienten, die mit einer autologen oder allogenen Stammzelltransplantation behandelt werden [7], veröffentlicht. Aufgrund fehlender Daten aus randomisierten Studien an Patienten mit Multiplem Myelom mussten wir auf eine abstufende Bewertung der Empfehlungen nach der Stärke ihrer Evidenz verzichten, wie dies von der European Society of Microbiology and Infectious Disease [8] vorgeschlagen wurde. Dies steht im Einklang mit einer aktuellen Kritik der Infectious Disease Society of America (IDSA), die auf die suboptimale wissenschaftliche Evidenzstärke bei den meisten Empfehlungen hinweist, welche jedoch nichtsdestotrotz auf Beobachtungsstudien, klinischen Erfahrungen und Berichten von Expertengremien basieren [9].

Für eine effiziente Abwehr von Infektionen ist ein komplexes Zusammenspiel aus Antigenerkennung, Antikörperantwort, zellulärer Abwehr und humoralen Faktoren wie dem Komplement erforderlich. Bei MGUS-Patienten wurde eine verminderte Produktion von Antikörpern gegen weitverbreitete Erreger dokumentiert; sie ist bei Patienten mit Multiplem Myelom und insbesondere bei Patienten mit aktiver Erkrankung noch stärker ausgeprägt [10]. Die Immundysfunktion wird durch eine unterschiedlich stark ausgeprägte Lymphopenie, Neutropenie und eine reduzierte Opsonisierung sowie durch eine funktionelle Beeinträchtigung der Phagozytose und intrazellulären Abtötung weiter verschlimmert [10]. Die Behandlung des Myeloms trägt häufig zur Zytopenie und Immunsuppression bei und kann zu einer erheblichen Störung der Schleimhautbarrieren führen. Eine Immunseneszenz kann bei der Mehrheit der Myelompatienten, deren Erkrankung im höheren Lebensalter diagnostiziert wurde, die Immunschwäche noch verstärken, da nachgewiesen wurde, dass sowohl die Antikörper- als auch die Zellantwort bei älteren Menschen beeinträchtigt ist [11, 12].

Das Influenzavirus wird normalerweise durch Tröpfcheninfektion und durch Kontakt mit kontaminierten Oberflächen übertragen. Infektiosität kann vor Symptomauftritt und bei bestehender Symptomatik vorliegen. Die Influenza breitet sich in Form von jährlichen Ausbrüchen auf der ganzen Welt aus, was ca. drei bis fünf Millionen schwere Erkrankungsfälle und ca. 290 000–650 000 Todesfälle zur Folge hat, insbesondere bei Kleinkindern und bei älteren Menschen [13] und besonders bei Patienten aus diesen Altersgruppen mit Komorbiditäten oder schwerer Immunsuppression. Hämagglutinin und Neuraminidase, die auf der Membran des Influenzavirus exprimiert werden, sind wichtige Ziele von Impfstoffen, da ersterer Stoff die Bindung des Virus an die Zielzellen und seinen Eintritt in deren Genom vermittelt, und letzterer Stoff die Bindung an die Zielzellen und die Freisetzung von Virusnachkommen aus infizierten Zellen fördert [14].

Influenzaviren zeigen eine hohe Mutationsaktivität, was eine jährliche Anpassung der Impfstoffzusammensetzung erforderlich macht. Die trivalenten Influenza-Impfstoffe bestehen aus zwei Serotypen von Influenza A und einem Serotyp von Influenza B. Der quadrivalente Impfstoff beinhaltet zusätzlich einen zweiten Serotyp von Influenza B. Durch die Influenzaimpfung wird eine humorale Immunantwort gegen Hämagglutinin und, in weniger ausgeprägtem Umfang, gegen Neuraminidase-Glykoproteine [15] induziert; insbesondere letztere Immunantwort schützt vor der intrazellulären Aufnahme, wenn die Zellen demselben Virustyp ausgesetzt sind [16]. Obwohl die Exposition gegenüber Influenzalebendviren eine starke CD4-T-Zell-Effektorantwort hervorruft, führen Impfstoffe in der Regel nur zu einer schwachen zellulären Immunität [17]. In klinischen Studien zeigte sich eine Serokonversion nach der Impfung bei ca. 70–80 % der Patienten mit Malignomen [18, 19] und eine Cochrane-Review an 2275 Patienten mit Malignomen zeigte eine signifikante, wenn auch begrenzte Mortalitätsreduktion bei Krebspatienten, die verschiedene Influenzaimpfstoffarten erhielten [20]. Beim Myelom berichtete eine vor zwei Jahrzehnten veröffentlichte Studie über ein schlechtes Ansprechen auf den Grippeimpfstoff [21]. Nur 19% der Patienten entwickelten schützende Antikörpertiter gegen alle drei Stämme und 10% gegen zwei Virusstämme des Impfstoffs. In einer anderen Studie an Patienten mit soliden Tumoren und hämatologischen Malignomen, darunter 15 Patienten mit einem Multiplen Myelom, erhielten 27% der Patienten Schutztiter [22], wobei nach einer zweiten Auffrischungsimpfung nur ein geringer weiterer Anstieg eintrat. Es ist jedoch unklar, ob es sich bei einem Hämagglutinin-Titer von 1:40 um den richtigen Schwellenwert handelt, mit dem sich ein vorhandener von einem nicht vorhandenen klinisch relevanten Schutz unterscheiden ließe. In einer neueren Studie von Hahn et al. [23] zeigte sich bei 9–19% der Patienten eine vorbestehende humorale Immunität gegen einen oder mehrere Influenza-Serotypen. Nach einer einzigen Impfung stieg die Anzahl der Patienten mit «ausreichenden» Titern gegen einen Stamm um 20–40%. Nach einer Zweitimpfung verdoppelte sich die Zahl der Patienten mit vermutlich schützenden Titern nahezu. In einer anderen Studie wurden im Abstand von 30 Tagen automatisch zwei Dosen des Influenzaimpfstoffs verabreicht [24]. Die Seroprotektionsraten gegen alle drei Stämme stiegen vom Ausgangswert in Höhe von 4% auf 49% und 65% nach einer bzw. zwei Dosen [24]. Da der Influenza-Antikörpertest mit dem Hämagglutinationshemmtest nicht als Routineverfahren etabliert ist, empfehlen wir, Patienten ohne dokumentierte Immunantwort automatisch zweimal innerhalb eines 4-Wochen-Intervalls zu impfen [25].

In der Studie von Nordoy [18] wurde keine Korrelation zwischen Myelomtherapie oder Behandlungsintensität und Serokonversion beobachtet, während in der Studie von Branagan et al. [24] eine aktive Erkrankung, die eine Behandlung erforderlich machte, ein weniger als partielles Ansprechen und eine konventionelle Chemotherapie mit einer geringeren Wahrscheinlichkeit eines serologischen Ansprechens verbunden waren.

Die Impfung mit trivalenten und den neueren quadrivalenten Influenza-Impfstoffen wird allen Patienten mit MGUS, SMM und Multiplem Myelom sowie ihren Angehörigen und ihrem Pflegepersonal empfohlen [26]. Die Empfehlung für Patienten wird von der WHO [27], der CDC [28] und dem NCCN® [29] unterstützt; sie schlagen allesamt Grippeimpfungen bei immungeschwächten Personen vor (Tabelle 2). Die Impfung von Mitarbeitern im Gesundheitswesen, die auf Stationen der Langzeitpflege eingesetzt werden, wird von der WHO [30], der CDC [31] und von Daten aus einer aktuellen Begutachtung [32] unterstützt. Es liegen jedoch keine Studien vor, die einen signifikanten Nutzen auf Stationen der Akutversorgung belegen. Die Impfung sollte in einem Zeitraum vor Behandlungsbeginn [33] und vor Beginn einer neuen Influenzasaison oder in einem Zeitraum nach dem Ende einer Behandlungsmaßnahme geplant werden, bei der die Myelom-Therapie ein tiefes Ansprechen erreicht hat.

Patienten, die mit Proteasom-Inhibitoren [2], Daratumumab [34], hochdosiertem Melphalan mit anschließender autologer Stammzelltransplantation (ASZT) [2] und Glukokortikosteroiden in hoher Dosis [2] behandelt werden, haben ein höheres Risiko für eine Reaktivierung des Varizella-Zoster-Virus (VZV). Die Reaktivierung des latenten Virus, das sich in den sensorischen Ganglien befindet, führt zu einer aktiven Virusproduktion, woraufhin sich das Virus entlang der Axone bis in den von diesem Ganglion innervierten Hautbereich ausbreitet und dort zu Entzündungen, Blasenbildung und Schmerzen führt [35]. In einer großen Studie an 9253 Myelompatienten wurde von einer Hazard-Ratio für die VZV-Reaktivierung von 14,8 im Vergleich zur Allgemeinbevölkerung berichtet [4]. Impfstoffe, die aus abgeschwächten lebenden Herpesviren bestehen [36], wurden für Patienten mit Multiplem Myelom mit häufig beeinträchtigtem Immunsystem im Allgemeinen nicht empfohlen, obwohl sie sich bei Myelompatienten als sicher und wirksam erwiesen haben. Die Inaktivierung von VZV schließt jedes potenzielle Risiko einer Reinfektion aus. Eine kürzlich durchgeführte randomisierte Studie mit einem gammabestrahlten und dadurch inaktivierten VZV-Impfstoff erwies sich in einer großen Gruppe als wirksam: 45 % der Mitglieder dieser Gruppe mit einem Myelom waren Empfänger einer autologen Stammzelltransplantationen und erhielten einmal 5–60 Tage vor und dreimal (an den Tagen 30, 60, und 90) nach der ASZT eine Dosis. Die Impfung reduzierte die VZV-Reaktivierungen (8% gegenüber 21%) während einer Nachbeobachtungszeit von 2,3–2,4 Jahren sowie postzosterische Komplikationen signifikant. Der Impfstoff war sicher; bei den unerwünschten Ereignissen bestand kein Unterschied, abgesehen von lokalen Reaktionen an der Injektionsstelle [37]. Ein neuer rekombinanter adjuvantierter VZV-Glykoprotein-E-Impfstoff verringerte das Risiko einer VZV-Reaktivierung bei älteren Personen aus der Allgemeinbevölkerung um 97% und wurde gut vertragen [38].

In einer Studie, bei der Patienten mit hämatologischen Malignomen, darunter 132 Patienten mit Multiplem Myelom während oder nach einer immunsuppressiven Therapie, zwei Dosen dieses Impfstoffs verabreicht wurden, zeigte sich bei 80,2% der geimpften Patienten eine humorale Immunantwort, während es bei den Placeboempfängern zu praktisch keiner Konversion (0,8%) kam [39]. Nur bei zwei Patienten aus der Gruppe, die das wirksame Studienpräparat erhielt, entwickelte sich während der dreizehnmonatigen Nachbeobachtungszeit eine VZV-Reaktivierung, im Vergleich zu 14 Patienten aus dem Placebo-Arm.

Ausgehend von diesen Ergebnissen scheint eine proaktive Position, die dem Einsatz des rekombinanten VZV-Glykoprotein-E-Impfstoffs Vorrang gegenüber dem abgeschwächten VZV-Lebendimpfstoff einräumt, praktisch bei allen Patienten mit Multiplem Myelom gerechtfertigt, da viele von ihnen mit einer ASZT und fast alle mit Immunsuppressiva behandelt werden. Die Patienten sollten zwei Dosen im Abstand von 2–6 Monaten erhalten. Diese Strategie sollte zur weiteren Risikominderung um eine konventionelle Prophylaxe mit Aciclovir oder Valaciclovir ergänzt werden. Bei Patienten, die mit Proteasom-Inhibitoren oder Anti-CD38-Antikörpern behandelt werden, ist dies von besonderer Bedeutung.

Die Impfung mit einem inaktivierten Hepatitis-A-Impfstoff wird nicht immunen Patienten empfohlen, die in Endemiegebiete reisen (Südostasien, Mittelmeerländer, Afrika, Mittel- und Südamerika). Um einen lang anhaltenden Schutz zu erreichen [40], der bei bis zu 95% der Allgemeinbevölkerung erreicht werden kann, sollen die Patienten zwei Dosen im Abstand von 6 Monaten erhalten. Eine Prophylaxe mit intravenös verabreichten Immunglobulinen ist eine alternative Option für Personen, die nur für eine begrenzte Zeit exponiert sind. Bei allen fünf getesteten Immunglobulinpräparaten wurden schützende Hepatitis-A-Antikörpertiter nachgewiesen [41, 42].

Patienten, bei denen eine Therapie mit Proteasom-Inhibitoren, immunmodulatorischen Medikamenten, hochdosiertem Dexamethason, monoklonalen Antikörpern und/oder eine Stammzelltransplantation geplant ist, sollten mit einem Test auf HBs-Ag und HBc-Antikörper auf Hepatitis B gescreent werden [43]. Bei negativen HBs-Ag- und positiven HBc-Antikörper-Ergebnissen sollten die Patienten auf Hepatitis-B-DNA getestet werden. Bei Patienten ohne Anzeichen einer Hepatitis-B-Infektion sind keine weiteren Maßnahmen erforderlich, sofern der Patient nicht in einem Hepatitis-B-Endemiegebiet lebt oder dorthin reist oder einen Geschlechtspartner mit einer chronischen Hepatitis-B-Infektion hat. Diesen Personen wird eine Hepatitis-B-Impfung empfohlen. Bei HBs-Ag-Positivität und/oder einem Positivbefund für Hepatitis-B-DNA sollte eine antivirale Therapie begleitend zur Behandlung des Myeloms mit signifikanter T-Zell-Immunsuppression [41] erfolgen. Die antiviralen Nukleosidanaloga der dritten Generation, Entecavir oder Tenofovir, sind hochwirksam, fast ohne Risiko für eine Resistenzentwicklung und werden gut vertragen. Deshalb werden sie diesen Patienten empfohlen [44, 45]. Die antivirale Prophylaxe sollte über mehrere Monate und vorzugsweise bis zum Abschluss der Behandlung des Myeloms fortgesetzt werden, es gibt jedoch keine genauen Zahlen aus randomisierten Studien. Die neueren und möglicherweise stärker wirksamen antiviralen Medikamente wie Entecavir, Adefovir oder Tenofovir wurden bei Patienten mit Multiplem Myelom bisher nicht systematisch untersucht. Es ist jedoch davon auszugehen, dass diese neuen Medikamente mit einem geringeren Risiko für eine Resistenzentwicklung einhergehen.

Für das Hepatitis-C-Screening sollten die gleichen diagnostischen Verfahren angewendet werden, die auch Patienten empfohlen werden, die sich einer stark immunsuppressiven Therapie unterziehen. Patienten mit nachweisbarer Erkrankung, die mit Hepatitis-C-Virus-RNA dokumentiert ist, sollten möglichst vor Beginn der Myelomtherapie mit direktwirkenden antiviralen Medikamenten behandelt werden. Trotz intensiver Forschungsanstrengungen steht derzeit kein Impfstoff zur Verfügung [46].

Die Impfung gegen Masern, Mumps und Röteln (MMR) wird von den meisten Gesundheitssystemen in den Industrieländern routinemäßig verabreicht, und es gibt keine Berichte, die darauf hindeuten, dass Patienten mit Multiplem Myelom ein höheres Risiko für die Entwicklung einer klinisch relevanten, von den oben genannten Viren verursachten Erkrankung haben als die Allgemeinbevölkerung. Die MMR-Impfung führt normalerweise zu lebenslangem Schutz, doch die Antikörperspiegel und Avidität können bis zu einer Nachbeobachtung nach 20 Jahren um bis zu 25% abnehmen [47]. Dennoch betrug die Wahrscheinlichkeit, nach allogener Transplantation seronegativ zu werden, in einer Studie [48] 60% bei Masern, 73% bei Mumps und 52% bei Röteln, was entweder eine erneute Impfung dieser Patienten nach einem zeitlichen Sicherheitsabstand (> 24 Monate) nach der Transplantation oder einen Antikörpertest auf diese Viren erforderlich macht. Bei den derzeit verfügbaren Impfstoffen handelt es sich um abgeschwächte Lebensimpfstoffe, die nicht während der ersten 2 Jahre nach einer ASZT verabreicht werden sollten [49].

Streptococcus-pneumoniae-Arten gehören häufig zur Bakterienflora, die bei 5–10% der Gesunden Mund und Rachen besiedelt. Sie sind eine der Hauptursachen für Lungenentzündungen, Mittelohrentzündungen und Blutkreislaufinfektionen, einschließlich Sepsis und bakterielle Meningitis. Das Risiko, eine Pneumokokken-Infektion zu entwickeln, ist bei Personen mit verminderter IgG-Synthese, gestörter Phagozytose und gestörter Bakterien-Ausscheidung sowie im höheren Lebensalter erhöht [50]. Es wurden über 90 Serotypen identifiziert [51], und zum Schutz vor den wichtigsten Serotypen werden zwei Impfstoffarten häufig verwendet. Der PCV13-Konjugatimpfstoff (13-valenter Pneumokokken-Konjugatimpfstoff) enthält gereinigtes Kapselpolysaccharid aus 13 serologischen Stämmen, die in eine Mutante des Diphtherietoxins (CRM197) konjugiert wurden.

Durch die Kopplung der T-Zell-unabhängigen Pneumokokken-Polysaccharid-Antigene an ein Trägerprotein werden sie in T-Zell-abhängige Antigene [52] umgewandelt, die immunogener als diejenigen des Polysaccharid-Impfstoffs PV23 sind. Dieser letztere Impfstoff induziert auf T-Zell-unabhängige Weise eine Antikörperproduktion, indem er direkt auf die B-Zellen wirkt, was in der Regel zu einer weniger effizienten Antikörperproduktion im Vergleich zu T-Zell-abhängigen PCV-Impfstoffen führt.

Pneumokokken-Impfstoffe wurden in der Allgemeinbevölkerung und bei MGUS-, SMM- und MM-Patienten untersucht. In einer großen randomisierten Studie mit einem PCV13-Impfstoff zeigten sich 45% weniger Episoden einer ambulant erworbenen Pneumonie vom Impfstofftyp und invasiver Infektionen bei Erwachsenen über 65 Jahren [53]. Nach dieser Erkenntnis sind Konjugatimpfstoffe bei älteren Personen zum Impfstoff der Wahl geworden. Bei Myelompatienten wurden in etwa 30–60% der Fälle erhebliche Antikörperreaktionen auf PCV13- oder PPSV23-Impfstoffe beobachtet. In einer Studie wurde bei 33% der Patienten ein Ansprechen auf die PV23-Impfung vor der ASZT festgestellt, während bei den Patienten, die eine vollständige Remission erreichten, eine Ansprechrate von 73% beobachtet werden konnte [54]. In ähnlicher Weise wurde in einer anderen Studie über höhere Antikörperreaktionen bei Patienten mit gut kontrollierter Erkrankung berichtet, wobei die Antikörpertiter bei den meisten Patienten jedoch innerhalb weniger Monate abnahmen [52]; eine Beobachtung, von der auch in einer anderen Serie berichtet wurde [55]. Bei MGUS wurde eine hohe Ansprechrate auf einen PCV13-Impfstoff festgestellt [56], in einer dieser Studien außerdem eine plausible Korrelation zwischen der IgG-Antikörperantwort auf vier Serotypen und dem opsonophagozytischen Leistungsvermögen. Diese Korrelation wurde bei MM-Patienten jedoch nicht beobachtet [57], obwohl auch bei ihnen IgG-Antikörper ohne opsonophagozytisches Leistungsvermögen festzustellen waren [10]. In einer Studie an älteren Personen aus der Allgemeinbevölkerung im Alter von 70 Jahren oder älter zeigte sich, dass die Antikörperantwort auf mehrere Serotypen durch die Verabreichung höherer Dosen von PCV7 verstärkt werden kann, doch dieser Vorteil war mit mehr unerwünschten Ereignissen verbunden [58], und es stehen noch keine Daten zur Verfügung, die diese Strategie für Patienten mit Multiplem Myelom stützen. Da sich gezeigt hat, dass sowohl der PCV13- als auch der PPSV23-Impfstoff bei der Allgemeinbevölkerung vor einer Pneumokokken-Erkrankung schützt [59, 60], sollten Patienten mit PCV13 (falls keine vorherige PCV13-Impfung stattgefunden hat) geimpft werden, gefolgt von einer PCV23-Impfung nach 2 Monaten oder einem noch längeren Intervall. Die PPSV23-Impfung sollte in 5-Jahres-Intervallen wiederholt werden. Die Antikörperantwort infolge einer Auffrischungsimpfung mit PPSV23 kann jedoch geringer ausfallen als die Antikörperantwort nach der Grundimmunisierung [51].

Haemophilus influenzae ist ein weit verbreiteter gramnegativer, auf den Menschen beschränkter bakterieller Erreger, der häufig den Nasenrachenraum besiedelt. Er kann lokale Infektionen wie eine Mittelohr- und eine Nasennebenhöhlenentzündung verursachen und nach Durchbrechen der Epithelbarriere auch zu invasiven Erkrankungen wie einer Lungenentzündung, Meningitis und Sepsis führen [61]. Mehr als 50% der MM-Patienten haben keine schützenden Antikörper gegen Haemophilus influenzae (Hib), und bei 70 % der Patienten fehlt es an einer bakteriziden Wirkung im Serum gegen Hib [62]. Eine Haemophilus-influenzae-Impfung wird allen Patienten mit Asplenie empfohlen und sollte auch bei MM-Patienten erwogen werden, obwohl es nur begrenzte Daten zur klinischen Wirksamkeit gibt. In einer Studie zeigte sich eine Antikörperantwort bei 71% der nach einer ASZT geimpften Patienten [63].

Ein niedriger Immunglobulinspiegel, Komplementmangel, Asplenie und die Diagnose eines Multiplen Myeloms gehören zu anderen wohlfundierten Risikofaktoren für eine Meningokokken-Erkrankung [64]. In einer Studie wurde über eine Hazard-Ratio für MM-Patienten von 16,6 für die Entwicklung einer Meningokokken-Erkrankung im Vergleich zur Kontrollgruppe berichtet [2].

Für den klinischen Einsatz stehen tetravalente kapsuläre Polysaccharid-Konjugatimpfstoffe mit verbesserter Immunogenität gegen die Serotypen A, C, Y und W-135 sowie proteinbasierte rekombinante Impfstoffe ohne kapsuläre Polysaccharide gegen die Serogruppe B zur Verfügung [64]. Letztere werden heutzutage häufig bei Programmen zur Impfung ganzer Populationen eingesetzt, da die Serogruppe B die Mehrheit der Fälle ausmacht [65].

Eine Expertengruppe [8] empfahl die Verabreichung des tetravalenten Konjugatimpfstoffs sowie die Erwägung der Impfung von Asplenie-Patienten mit hämatologischen Erkrankungen gegen die Serogruppe B. Dies erscheint bei MM-Patienten im Allgemeinen und bei Patienten nach Splenektomie [66] mit einem Komplementmangel und möglicherweise auch im Rahmen einer posthämatopoetischen Stammzelltransplantation sinnvoll.

Daten zur Relevanz einer Impfung gegen diese Erreger bei konventionell behandelten MM-Patienten sind rar. Bei Lymphom- und AML-Patienten fehlten schützende Antikörpertiter gegen Tetanus und Diphtherie bei signifikant mehr Patienten nach intensiver Therapie [67]. Bei Patienten, die eine Allotransplantation erhielten, wurde ein signifikanter Verlust des Antikörperschutzes gegen Tetanus und Polio berichtet [68, 69]. Keuchhusten kann bei Erwachsenen Infektionen verursachen, jedoch liegen nur begrenzte Daten über das Wiederauftreten von Pertussis bei Myelompatienten vor; erwähnenswert ist, dass schützende Antikörpertiter bei Patienten nach Allotransplantation häufig verringert sind [70]. Insgesamt gibt es nur wenige Informationen zur Immunität gegen diese Erreger bei Myelompatienten, jedoch wird Patienten nach einer allogenen Transplantation eine Impfung mit diesen Antigenen empfohlen.

Die Antikörper gegen verschiedene Erreger wie Pneumokokken, Haemophilus und Masern sind nach einer autologen [71, 72] und noch deutlicher nach einer allogenen Stammzelltransplantation [73] signifikant verringert. Transplantationspatienten haben ein höheres Risiko für eine Virusreaktivierung und entwickeln bei Virusinfektionen einen schwereren Verlauf [74]. Diese und weitere Erkenntnisse veranlassten die IDSA dazu, Empfänger einer Allotransplantation so zu betrachten, als seien sie nie geimpft worden [75], was die Notwendigkeit der Verabreichung eines vollständigen Impfschemas unterstreicht. Für Patienten nach einer Stammzelltransplantation wurden von internationalen und nationalen Gesellschaften zahlreiche Empfehlungen veröffentlicht [48, 49]. Die NCCN® Guidelines für Patienten nach autologer und allogener Stammzelltransplantation sind in Tabelle 3 aufgeführt. Die Patienten sollten Impfstoffe erhalten, die in der frühen Kindheit verabreicht werden, sowie Impfungen gegen Pneumokokken, Haemophilus influenzae und Meningokokken, Influenza und einen rekombinanten VZV-Impfstoff [29]. Aufgrund der schwachen Immunantwort nach einer allogenen Transplantation sollte die Impfung gegen die meisten Erregern in kurzen Abständen (4-Wochen-Intervallen) wiederholt werden. Die CDC empfiehlt Patienten 24 Monate nach der allogenen Transplantation eine MMR-Impfung, wenn keine Anzeichen einer Graft-versus-Host-Krankheit vorliegen [5]. Hinsichtlich des richtigen Impfzeitpunkts gibt es widersprüchliche Angaben. Da Patienten kurz nach ihrer Transplantation zu einem erhöhten Infektionsrisiko neigen, empfehlen manche Experten, bereits einige Monate nach einer ASZT eine Impfung gegen die saisonale Grippe zu verabreichen. Um die Antikörperantwort zu verstärken, sollte eine Zweitimpfung erwogen werden [76]. Eine relativ früh nach der Transplantation erfolgende Impfung wird durch Daten gestützt, die Ansprechraten auf die PCV-Impfung zeigen, die mit denjenigen Patienten vergleichbar sind, die 3 oder 9 Monate nach ihrer Transplantation geimpft wurden [77]. Damit gibt es bedeutsame Argumente dafür, mit einigen Impfungen, etwa mit der Impfung gegen Influenza oder der PCV13-Impfung, bereits ca. 3 Monate nach der autologen Transplantation zu beginnen. Der von offiziellen Organisationen verfolgte konservativere Ansatz, bei dem ein längeres zeitliches Intervall zwischen der autologen Transplantation und der Impfung bevorzugt wird, wie in Tabelle 3 gezeigt, sollte jedoch ebenso bedacht werden [29].

Bei einer kleinen RRMM-Patientenserie, die mit Daratumumab behandelt wurde, zeigte sich ein ähnliches Impfansprechen auf PCV13 und PPV23, Haemophilus influenzae und die saisonale Influenza im Vergleich zu Patienten, die mit Schemata ohne Daratumumab behandelt wurden [78]. Ähnliche Ansprechraten sind wahrscheinlich auch bei anderen monoklonalen CD38-Antikörpern zu erwarten. Für die anderen oben genannten Behandlungen liegen keine Informationen vor. Patienten, die einer Behandlung mit BiTEs oder CAR-T-Zellen unterzogen werden, sind in der Regel stark vorbehandelt und zeigen oft eine stark beeinträchtigte Knochenmarkreserve sowie eine lang anhaltende Beeinträchtigung der antiinfektiösen Immunantwort.

Idealerweise sollte Patienten vor Beginn der Rescue-Behandlung das gesamte in Tabelle 2 aufgeführte Impfstoffspektrum verabreicht werden, wobei Influenza, VZV und der Impfung gegen eingekapselte Bakterien (Pneumokokken, Haemophilus influenzae und Meningokokken) die größte Bedeutung zukommt.

Ein weitverbreiteter Gedankengang legt nahe, dass Patienten vor der Entwicklung eines aktiven Myeloms im MGUS- oder SMM-Stadium oder während einer Remission geimpft werden sollten, wenn keine oder nur eine geringfügige Immunsuppression aufgrund aktiver Erkrankung besteht. Diese Argumentation ist jedoch nur für CLL-Patienten wissenschaftlich gestützt [79].

In begrenztem Umfang besteht eine Evidenz, die darauf hindeutet, dass sich bei Patienten unter Lenalidomid-Erhaltungstherapie eine verstärkte Antikörperantwort auf die durch IMiDs induzierte immunstimulierende Wirkung zeigt [80]. Eine kürzlich an Patienten unter Lenalidomid-Erhaltungstherapie durchgeführte Studie konnte dies jedoch nicht bestätigen [63]. Bei Patienten, die mit einer Daratumumab-Therapie behandelt werden, wurde ein ähnliches Impfansprechen wie bei Patienten berichtet, die ohne Daratumumab behandelt werden [78]. Patienten, bei denen eine Chemotherapie geplant ist, sollten mindestens 2 Wochen vor Beginn der Chemotherapie [5], bei Erreichen des besten Ansprechens, 3–6 Monate nach Abschluss der Chemotherapie oder autologen Transplantation und 6–24 Monate nach der allogenen Transplantation geimpft werden. Impfung mit inaktivierten Erregern oder Lebendimpfstoffe sollten aufgrund von Bedenken im Hinblick auf die Wirksamkeit der Impfstoffe weder vor noch etwa 3 Monate nach der Behandlung mit intravenösen Immunglobulinen verabreicht werden [5].

Personen, die engen Kontakt zum Patienten haben, sollten alle alters- und expositionsangemessenen Impfstoffe verabreicht werden. Insbesondere sollten sie gegen Influenza geimpft werden, Personen ab 65 Jahren ebenfalls gegen Pneumokokken (Tabelle 4). Die Kontaktpersonen der Patienten sollten sich bewusst sein, dass ein geringes Risiko besteht, Lebendimpfstoffe auf den Patienten zu übertragen, mit Ausnahme von MMR [5]. In Studien aus mehreren Ländern wurden bei Mitarbeitern im Gesundheitswesen erhebliche Immunitätslücken bei vielen impfpräventablen Krankheiten ersichtlich, was die Notwendigkeit einer einheitlichen Empfehlung unterstreicht. Die Immunität gegen das Spektrum an Erregern, gegen die im Kindesalter geimpft wird, sollte abgeklärt werden. Dies ist bei Masern, Mumps und Röteln besonders relevant [81, 82]. Bei einer unzureichenden Antikörperantwort wird eine erneute Impfung empfohlen. Darüber hinaus sollten Mitarbeiter im Gesundheitswesen gegen Hepatitis B, regelmäßig gegen Influenza und situationsabhängig gegen die weiteren in Tabelle 4 aufgeführten Erreger geimpft werden.

Stark immunsupprimierten Patienten sollten keine Lebendimpfstoffe verabreicht werden. Myelompatienten gelten als immunsupprimiert, wenn sie sich nicht in anhaltender, gut kontrollierter Remission befinden, deshalb kommen Lebendimpfstoffe für sie nicht infrage. Einer Person, die nach einer vorherigen Dosis oder bei einem Impfstoffbestandteil eine schwere allergische Reaktion erlitt, sollte keine Impfung verabreicht werden. Bei Patienten mit unkontrollierter Erkrankung, anhaltenden Infektionen oder anderen akuten Erkrankungen sollte die Impfung verschoben werden. Gegenwärtig bestehen keine Kontraindikationen für die Impfung von Patienten mit einer früheren Infektionsepisode mit derselben Klasse von Krankheitserregern, gegen die der Impfstoff schützen soll. Beispielsweise wird einem Patienten eine Impfung mit PCV13 auch dann empfohlen, wenn bei ihm bereits eine Pneumokokken-Pneumonie aufgetreten ist, da der Impfstoff Serotypen enthält, denen der Patient möglicherweise nicht ausgesetzt war.

Moderne Impfstoffe werden in der Regel sehr gut vertragen. An der Injektionsstelle können lokale Reaktionen wie Rötungen, Schwellungen, Schmerzen und selten Verhärtungen auftreten. Der Schweregrad dieser Reaktionen kann mit jeder folgenden Injektion zunehmen. Sehr selten treten allgemeine Impfreaktionen wie Fieber, Schüttelfrost, Müdigkeit, Kopf-, Muskel- und Gelenkschmerzen auf. Über neurologische Nebenwirkungen wie Guillain-Barre-Syndrom (nach Grippeimpfung), Anaphylaxie, Bronchospasmus, Kehlkopfödem, einen allgemeinen Zusammenbruch und eine verlängerte Reaktionslosigkeit wurde zuvor als sehr seltene Komplikationen mit einer Inzidenz von etwa 1/1 000 000 berichtet [83, 84].

Viele der verfügbaren Daten wurden vor der Einführung neuer Myelom-Medikamente und -Behandlungsstrategien veröffentlicht, was heute zu höheren und tieferen Ansprechraten führt und eine Myelom-induzierte Immunsuppression vermindert oder sogar verhindert. Mehrere Studien waren auf kleine Patientenzahlen beschränkt, was die Bewertung der Validität ihrer Ergebnisse erschwert. In fast allen Studien, in denen über ein Ansprechen auf die Impfung berichtet wurde, werden nur Daten zur Antikörperantwort genannt; weder findet eine Validierung statt, ob ein Anstieg des Antikörpertiters auf >1:40 mit dem angenommenen klinischen Schutz korreliert, noch liegen Daten zum Einfluss der opsonophagozytären Aktivität auf die klinische Wirksamkeit vor. Die zelluläre Immunität wird normalerweise nicht beurteilt. Randomisierte Studien, in denen die wissenschaftliche Evidenz für die Impfempfehlungen beim Multiplen Myelom bewiesen wird, liegen nur für wenige Indikationen vor; die meisten Empfehlungen beruhen auf klinischen Beobachtungen, einem Expertenkonsens, Veröffentlichungen von internationalen oder nationalen Gesellschaften, Beobachtungsstudien und Analogien mit der Allgemeinbevölkerung. Trotz dieser Einschränkungen liefert eine gründliche Analyse der vorhandenen Daten und eine Abwägung der Evidenz innerhalb einer fachlichen Expertengruppe für die Erkrankung wahrscheinlich relevante Informationen für die klinische Versorgung. Hierin bestand unser Hauptziel, das wir hoffentlich erreichen konnten.

Infektionen sind beim Multiplen Myelom die zweithäufigste Todesursache. Dies macht eine Optimierung der Maßnahmen zur Infektionsprävention erforderlich. Die Impfung ist eine der größten Errungenschaften der medizinischen Forschung, die Millionen von Menschen das Leben gerettet hat, und eine wirksame Präventionsstrategie bei Patienten mit Multiplem Myelom. Laufende Forschungsanstrengungen haben zur Entwicklung gentechnisch veränderter VZV-Impfstoffe geführt, die den Einsatz abgeschwächter Lebendimpfstoffe überflüssig machen, und für die nahe Zukunft sind weitere Verbesserungen bei der Wirksamkeit und Sicherheit anderer Impfstoffe zu erwarten. Dennoch wird in der tatsächlichen klinischen Praxis das gesamte Potenzial einer umfassenden Impfstrategie noch zu wenig genutzt. Ziel dieser Arbeit ist es, den notwendigen medizinischen Hintergrund und Empfehlungen für eine optimale Impfstrategie bei Myelompatienten bereitzustellen, die wahrscheinlich von dieser wichtigen Präventivmaßnahme profitieren werden.

Danksagung Diese Arbeit wurde teilweise vom Österreichischen Forum gegen Krebs unterstützt. Wir danken dem NCCN® für die Erlaubnis, die Abbildung in „Empfehlungen für die Impfung von Patienten mit autologer oder allogener Stammzelltransplantation“ aus den NCCN® Guidelines Version 1.2020: Prevention and Treatment of Cancer-Related Infections zu vervielfältigen.

Die Verfasser geben an, dass bei ihnen kein Interessenkonflikt besteht.

Hinweis des Herausgebers Springer Nature verhält sich im Hinblick auf gerichtliche Ansprüche in Bezug auf veröffentlichten Karten und institutionelle Beziehungen neutral.

Ludwig H, Boccadoro M, Moreau P, San-Miguel J, Cavo M, Pawlyn C, Zweegman S, Facon T, Driessen C, Hajek R, Dimopoulos MA, Gay F, Avet-Loiseau H, Terpos E, Zojer N, Mohty M, Mateos MV, Einsele H, Delforge M, Caers J, Weisel K, Jackson G, Garderet L, Engelhardt M, van de Donk N, Leleu X, Goldschmidt H, Beksac M, Nijhof I, Abildgaard N, Bringhen S, Sonneveld P. Recommendations for vaccination in multiple myeloma: a consensus of the European Myeloma Network. Leukemia. 2021 Jan;35(1):31–44.^©2021 The authors. Open Access Dieser Artikel ist unter einer Creative Commons Attribution 4.0 International License lizenziert. Diese Lizenz erlaubt eine Verwendung, Vervielfältigung, Verbreitung, Bearbeitung und Reproduktion in jedem Medium oder Format, sofern die ursprünglichen Autoren und die Quelle in angemessener Weise genannt werden, ein Link zur Creative-Commons-Lizenz angegeben und dargelegt wird, ob Änderungen vorgenommen wurden. Die Bilder oder anderen Materialien von Dritten in diesem Artikel sind in der Creative-Commons-Lizenz des Artikels inbegriffen, sofern hinsichtlich der nutzungsrechtlichen Bestimmungen keine anderen Angaben gemacht wurden. Wenn das Material nicht in der Creative-Commons-Lizenz des Artikels inbegriffen ist und die von Ihnen beabsichtigte Verwendung nicht durch gesetzliche Bestimmungen erlaubt ist oder über die erlaubte Verwendung hinausgeht