Multiples Myelom: Antikörper-basierte Regime in der Erstlinientherapie Free

Abstract aus Facon T, Kumar SK, Plesner T, et al. Daratumumab, lenalidomide, and dexamethasone versus lenalidomide and dexamethasone alone in newly diagnosed multiple myeloma (MAIA): overall survival results from a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2021 Nov;22(11):1582–1596.

Der Einsatz von Antikörpern in der Therapie des multiplen Myeloms hat die Therapielandschaft durchgreifend verändert. In der Rezidivsituation stehen Daratumumab und Isatuximab als Antikörper gegen CD38 sowie Elotuzumab als Antikörper gegen SLAMF7 zur Verfügung. Die Hinzunahme eines dieser Antikörper zu den üblichen Zweifach-Kombinationen aus einem Immunmodulator (Lenaldomid, Pomalidomid) oder einem Proteasom-Inhibitor (Bortezomib, Carfilzomib) und Dexamethason führte zu einer deutlichen Verbesserung des Ansprechens und des progressionsfreien Überlebens (PFS). Daher war es eine naheliegende Überlegung, auch in der Erstlinientherapie Antikörper-basierte Regime zu testen.

Die MAIA Studie [1] verglich ein Triplet aus Daratumumab, Lenalidomid und Dexamethason (DRd) mit dem bisherigen Standard aus Lenalidomid und Dexamethason (Rd) bei 737 Patienten mit neu diagnostiziertem multiplen Myelom, die nicht für eine Hochdosistherapie mit autologer Stammzelltransplantation geeignet waren. Die Therapie wurde bis zur Progression oder Unverträglichkeit fortgesetzt. Das Alter der Patienten lag zwischen 70 und 78 Jahren und die mediane Therapiedauer betrug 47,5 Monate im DRd Arm und 22,6 Monate im Rd Arm. In den meisten Fällen war eine Krankheitsprogression der Grund für den Abbruch der Therapie.

Ein Ansprechen wurde mit DRd bei 92,9% der Patienten erreicht, ein komplettes Ansprechen bei 51%. Im Rd Arm waren diese Zahlen mit 81,2% und 30% signifikant niedriger. Dies übertrug sich in einen signifikanten PFS-Vorteil: Während das mediane PFS im DRd Arm auch nach 56 Monaten Nachbeobachtung noch nicht erreicht war, betrug es im Rd Arm 34,4 Monate (p < 0,0001). Das 5-Jahres PFS lag bei 52,5% mit DRd und 28,7% mit Rd. Eine nachfolgende Therapie wurde bei 31% der Patienten nach DRd und 51% nach Rd begonnen. Die Mehrzahl der Patienten erhielt eine Proteasom-Inhibitor-basierte Therapie als erste Folgetherapie. Daratumumab wurde bei 15% der DRd-Patienten in einer der Folgetherapien verwendet, dies war in 46% der Fälle nach Rd der Fall. Als Teil der ersten nachfolgenden Therapie wurde Daratumumab bei 10% nach DRd und 21% nach Rd verabreicht.

Zum Zeitpunkt der Analyse waren im DRd Arm 32% der Patienten verstorben, im Vergleich zu 42% im Rd Arm. Das 5-Jahres Überleben betrug mit DRd 66,3% und mit Rd 53,1% (p = 0,0013).

Mit einem signifikanten Überlebensvorteil von 13 Prozentpunkten nach 5 Jahren bestätigt sich auch bei über 70jährigen Myelompatienten der Vorteil einer frühen intensiven Therapie, die einen CD38-Antikörper beinhaltet. Mit einer Rate an kompletten Remissionen von 51% und einem erwarteten medianen PFS von über 5 Jahren stößt DRd dabei in Regionen vor, die bisher ausschließlich Konzepten mit Hochdosistherapie und autologer Stammzelltransplantation vorbehalten war. So betrug z.B. das mediane PFS in der IFM2009-Studie [2], in der eine Induktion und Konsolidierung mit Bortezomib, Lenalidomid und Dexamethason mit einer Hochdosistherapie und eine Lenalidomid-Erhaltungstherapie geprüft wurde, 50 Monate und die Rate an kompletten Remissionen lag bei 59%. Mit Interesse werden die Ergebnisse der beiden bereits voll rekrutierten Studien zur Kombination von Daratumumab mit Bortezomib, Lenalidomid und Dexamethason jeweils im Kontext einer Hochdosistherapie (PERSEUS, NCT03710603) oder bei Patienten, die nicht für eine Hochdosistherapie geeignet sind (CEPHEUS, NCT03652064) zu verfolgen sein.

In Anbetracht der hervorragenden Ergebnisse von DRd als Rezidivtherapie in der POLLUX-Studie [3] stellte sich aber die Frage nach der Therapiesequenz: Wie soll man Patienten nach Versagen von DRd als Erstlinientherapie weiterbehandeln? Es herrscht kein Mangel an Alternativen zu Lenalidomid, hier käme Pomalidomid oder einer der Proteasom-Inhibitoren in Frage, und tatsächlich haben die meisten Patienten in der MAIA Studie einen Proteasom-Inhibitor in der zweiten Linie erhalten. Bei der Wahl eines geeigneten Antikörpers wird es schwieriger. Elotuzumab wäre in Kombination mit Pomalidomid und Dexamethason zugelassen, aber erst nach mindestens 2 Vortherapien. Isatuximab ist in Verbindung mit Carfilzomib und Dexamethason nach mindestens einer Vortherapie zugelassen, aber in der entsprechenden Studie (IKEMA, NCT03275285) waren Patienten mit vorhergehender CD38 Antikörpertherapie ausgeschlossen. Es ist daher nicht klar, wie die Wirksamkeit von Isatuximab nach Vorbehandlung mit Daratumumab einzuschätzen ist. In der MAIA Studie erhielten 15% der Patienten im DRd Arm noch einmal Daratumumab, aber nur 11 Patienten erhielten Daratumumab direkt im Anschluss an DRd.

Somit stellt im Moment DRd einen hervorragenden neuen Standard in der Erstlinientherapie des multiplen Myeloms dar, schafft aber gleichzeitig einen Bedarf für neue, daran angepasste Optionen im ersten Rezidiv. Einen Ausweg aus diesem Dilemma sucht die aktuell laufende DADA-Studie der GMMG Studiengruppe: Hier wird DRd als Therapie im 1. Rezidiv belassen und in der Erstlinie die Kombination aus Daratumumab, Bortezomib, Cyclophosphamid und Dexamethason untersucht, gefolgt von einer Erhaltungstherapie mit Daratumumab, Bortezomib und Dexamethason.

Prof. Dr. Dr. Christof Scheid erhielt Honorare für Vorträge und Beratungstätigkeit von Janssen und Bristol Myers Squibb sowie Unterstützung für klinische Forschung von Janssen.