Abstract
Background: Nivolumab and ipilimumab, alone or in combination, are widely used immunotherapeutic treatment options for patients with advanced – i.e., unresectable or metastatic – melanoma. This criterion, however, excludes patients with stage IV melanoma with no evidence of disease. We therefore aimed to evaluate the safety and efficacy of adjuvant nivolumab plus ipilimumab or nivolumab monotherapy versus a placebo in this patient population. Methods: We did a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 2 trial in 20 German academic medical centres. Eligible patients were aged 18–80 years with stage IV melanoma with no evidence of disease after surgery or radiotherapy. Key exclusion criteria included uveal or mucosal melanoma, previous therapy with checkpoint inhibitors, and any previous immunosuppressive therapy within the 30 days before study drug administration. Eligible patients were randomly assigned (1:1:1), using a central, interactive, online system, to the nivolumab plus ipilimumab group (1 mg/kg of intravenous nivolumab every 3 weeks plus 3 mg/kg of intravenous ipilimumab every 3 weeks for four doses, followed by 3 mg/kg of nivolumab every 2 weeks), nivolumab monotherapy group (3 mg/kg of intravenous nivolumab every 2 weeks plus ipilimumab-matching placebo during weeks 1–12), or double-matching placebo group. The primary endpoint was the recurrence-free survival in the intention-to-treat population. The results presented in this report reflect the prespecified interim analysis of recurrence-free survival after 90 events had been reported. This study is registered with ClinicalTrials.gov, NCT02523313, and is ongoing. Findings: Between Sept 2, 2015, and Nov 20, 2018, 167 patients were randomly assigned to receive nivolumab plus ipilimumab (n = 56), nivolumab (n = 59), or placebo (n = 52). As of July 2, 2019, at a median follow-up of 28.4 months (IQR 17.7–36.8), median recurrence-free survival was not reached in the nivolumab plus ipilimumab group, whereas median recurrence-free survival was 12.4 months (95% CI 5.3–33.3) in the nivolumab group and 6.4 months (3.3–9.6) in the placebo group. The hazard ratio for recurrence for the nivolumab plus ipilimumab group versus placebo group was 0.23 (97.5% CI 0.12–0.45; p < 0.0001), and for the nivolumab group versus placebo group was 0.56 (0.33–0.94; p = 0.011). In the nivolumab plus ipilimumab group, recurrence-free survival at 1 year was 75% (95% CI 61.0–84.9) and at 2 years was 70% (55.1–81.0); in the nivolumab group, 1-year recurrence-free survival was 52% (38.1–63.9) and at 2 years was 42% (28.6–54.5); and in the placebo group, this rate was 32% (19.8–45.3) at 1 year and 14% (5.9–25.7) at 2 years. Treatment-related grade 3–4 adverse events were reported in 71% (95% CI 57–82) of patients in the nivolumab plus ipilimumab group and in 27% (16–40) of those in the nivolumab group. Treatment-related adverse events of any grade led to treatment discontinuation in 34 (62%) of 55 patients in the nivolumab plus ipilimumab group and seven (13%) of 56 in the nivolumab group. Three deaths from adverse events were reported but were considered unrelated to the study treatment. Interpretation: Adjuvant therapy with nivolumab alone or in combination with ipilimumab increased recurrence-free survival significantly compared with placebo in patients with stage IV melanoma with no evidence of disease. The rates of grade 3–4 treatment-related adverse events in both active treatment groups were higher than the rates reported in previous pivotal trials done in advanced melanoma with measurable disease. Funding: Bristol-Myers Squibb.
Abstract aus Zimmer L, Livingstone E, Hassel JC, et al.: Adjuvant nivolumab plus ipilimumab or nivolumab monotherapy versus placebo in patients with resected stage IV melanoma with no evidence of disease (IMMUNED): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 2 trial. Lancet 2020;395:1558–1568.
Transfer in die Praxis von Prof. Dr. Max Schlaak (Berlin)
Hintergrund
Der Einsatz von Immuncheckpoint-Inhibitoren hat sich in den letzten Jahren als Standardtherapie in der Behandlung des metastasierten malignen Melanoms etabliert. Das Überleben konnte signifikant verlängert werden, so leben Patienten in der Erstlinientherapie mit der Kombination Nivolumab und Ipilimumab im Median mehr als 5 Jahre [1]. Eine besondere Gruppe stellen Patienten im metastasierten Stadium dar, bei denen die vorliegenden Metastasen durch eine Operation oder Bestrahlung entfernt werden konnten. Diese Patientengruppe ohne nachweisbare Metastasierung wurde bisher nicht in klinischen Studien untersucht. In der vorliegenden Arbeit wurden Daten aus einer randomisierten, doppelt verblindeten, placebokontrollierten Phase-II-Studie publiziert, 167 Patientinnen und Patienten im Stadium IV ohne Nachweis einer Metastasierung wurden in 3 Arme (Nivolumab plus Ipilimumab, Nivolumab, Placebo) randomisiert.
Ergebnisse des Reviews
Nach einer medianen Nachverfolgungszeit von 28,4 Monaten war das mediane rezidivfreie Überleben für Patienten in der Nivolumab-plus-Ipilimumab-Gruppe noch nicht erreicht, für die Patientengruppe mit Nivolumab lag das mediane rezidivfreie Überleben bei 12,4 Monaten (95%-Konfidenzintervall (KI) 5,3–33,3). Für Patienten, die in die Placebo-Gruppe randomisiert worden waren, lag das mediane rezidivfreie Überleben bei 6,4 Monaten (95%-KI 3,3–9,6). Nach 1 Jahr war das rezidivfreie Überleben bei 75% (95%-KI 61,0–84,9) in der Gruppe der Patienten, die mit Nivolumab plus Ipilimumab behandelt worden waren, nach 2 Jahren bei 70% (95%-KI 55,1–81,0). Demgegenüber lag das rezidivfreie Überleben in der mit Nivolumab behandelten Gruppe nach 1 Jahr bei 52% (95%-KI 38,1–63,9) und nach 2 Jahren bei 42% (95%-KI 28,6–54,5). Für die Patientinnen und Patienten der Placebo-Gruppe wurde die Rate nach 1 Jahr mit 32% (95%-KI 19,8–45,3) und nach 2 Jahren mit 14% (95%-KI 5,9–25,7) angegeben. Schwere Nebenwirkungen waren mit 71% (95%-KI 57–82) am häufigsten in der Patientengruppe, die mit Nivolumab plus Ipilimumab behandelt worden war, in der Nivolumab-Gruppe traten schwere Nebenwirkungen bei 27% (95%-KI 16–40) auf.
Fazit für die Praxis
Diese Studie konnte erstmals zeigen, dass die adjuvante Behandlung mit Nivolumab plus Ipilimumab bei Stadium-IV-Melanompatienten ohne Metastasennachweis zu einer signifikanten Verlängerung des rezidivfreien Überlebens gegenüber einer Placebobehandlung geführt hat (Hazard Ratio (HR) 0,23; 97,5%-KI 0,12–0,45; p < 0,0001). Der Nutzen einer adjuvanten Nivolumab-Monotherapie für diese Patientengruppe konnte im Vergleich zur Placebo-Gruppe ebenfalls nachgewiesen werden, dieser positive Effekt wurde auch in einer anderen Studienpopulation bestätigt [2]. Die Rate an Nebenwirkungen durch die Behandlung mit Nivolumab plus Ipilimumab ist bekanntermaßen hoch. Die damit behandelten Patienten mussten die Behandlung deutlich häufiger abbrechen als die Patienten in der Nivolumab-Gruppe. Im Median wurden bei diesen Patienten 2 Infusionen mit Nivolumab plus Ipilimumab durchgeführt, dennoch kam es trotz des kurzen Therapieintervalls zu einer signifikanten Verlängerung des rezidivfreien Überlebens. In der Publikation wurde diskutiert, dass diese kurze, aber intensive Immuncheckpoint-Inhibitor-Therapie ausreichen könnte, um eine langanhaltende Tumorkontrolle für die Gruppe von Patienten mit fehlender oder geringerer Tumorlast erreichen zu können. Diese Studie bietet damit die Grundlage für einen Paradigmenwechsel in der Behandlung von Stadium-IV-Melanompatienten ohne Nachweis einer Metastasierung.
Disclosure Statement
Hiermit erkläre ich, dass keine Interessenskonflikte in Bezug auf den vorliegenden Wissenstransfer bestehen.
Erstveröffentlichung
Dieser Artikel wurde erstveröffentlicht in Kompass Dermatol 2021;9:132–133.
