Zusammenfassung
Seit 3 Jahren sind in Europa die beiden CAR-T-Zell-Produkte Tisagenlecleucel (Tisa-Cel) und Axicabtagene Ciloleucel (Axi-Cel) für das aggressive diffus-großzellige B-Zell-Lymphom (DLBCL) und das transformierte follikuläre Lymphom (trFL) beim Erwachsenen nach mindestens 2 vorangegangenen systemischen Therapie-linien zugelassen. Axi-Cel ist außerdem zugelassen für die Behand-lung des primären mediastinalen B-Zell-Lymphom [1, 2]. Seit Dezember 2020 ist ein drittes CAR-T-Produkt, Brexucabtagen Autoleucel (Brexu-Cel) für die Behandlung des vorbehandelten Mantelzelllymphoms zugelassen worden [3]. Alle 3 genannten Studien, welche zur Zulassung der entsprechenden Produkte geführt haben, waren Phase-2-Studien mit den bekannten Limitationen, wobei hier vor allem die geringe Patientenzahl zu nennen ist. Aus diesem Grund kommt Registerdaten aus den für diese Therapie spezialisierten Zentren eine besondere Bedeutung zu. Diese Analysen an einem großen Patientenkollektiv zeigen nicht nur das Therapieansprechen, sondern vor allem potenzielle Nebenwirkungen, auch im Langzeitverlauf, auf. Insbesondere das Zytokin-Freisetzungssyndrom (CRS) und die Neurotoxizität (ICANS) wurden im Vorfeld und während der Einführung der CAR-T-Zell-Produkte viel diskutiert [4]. Sesques und Kollegen konnten 2020 eine erste große Analyse eines französischen Zentrums publizieren, für welche 61 Patienten untersucht wurden, die entweder Tisa-Cel oder Axi-Cel erhielten. Eine Bridging-Therapie bekamen nahezu alle Patienten (97%), wobei diese zu 98% eine Kombination aus Fludarabin und Cyclophosphamid war. Das mediane Alter der Patienten zum Zeitpunkt der CAR-T-Infusion lag bei 59 Jahren, der Großteil hatte ein DLBCL (62%) bzw. ein transformiertes follikuläres Lymphom (29%). Die meisten Patienten (70%) hatten bereits 4 oder mehr Vor-therapien vor der Leukapherese erhalten, wobei eine Hochdosis-Chemotherapie mit autologer Blutstammzelltransplantation bei 28% durchgeführt wurde. Zwischen den beiden Produkten, Tisa-Cel und Axi-Cel gab es keine signifikanten Unterschiede hinsichtlich der Patientencharak-teristika. Bezüglich der Ansprechraten ist vor allem der Monat 3 nach Therapie von Bedeutung, da inzwischen bekannt ist, dass ein komplettes Therapieansprechen (CR) zu diesem Zeitpunkt als sehr günstig zu bewerten ist. Es zeigte sich zum Monat 3 ein Gesamt-ansprechen (ORR) von 45% und eine CR-Rate von 39%. Bei einer kurzen medianen Nachbeobachtungszeit von 5,7 Monaten betrug das mediane progressionsfreie Überleben (PFS) 3 Monate und das mediane Gesamtüberleben (OS) 11,8 Monate. Das PFS nach 6 Monaten betrug 44%. Risikofaktoren, welche in der multivariaten Analyse mit einem schlechteren Therapieansprechen assoziiert waren, sind eine erhöhte Laktatdehydrogenase (LDH), die Anzahl an Vortherapien und ein erhöhtes C-reaktives Protein (CRP). Hinsichtlich der im Vorfeld viel diskutierten Nebenwirkungen trat ein CRS bei 85% der Patienten auf, Grad 3 oder höher bei 8%, ein ICANS bei 28%, Grad 3 oder höher bei 10%. An Langzeitnebenwirkung sind vordergründig die Zytopenien (Anämie, Thrombopenie und Neutropenie) zu nennen, welche auch 30 Tage nach Infusion und darüber hinaus von klinischer Relevanz sind. Keine Unterschiede bestanden in Wirksamkeit und Sicherheit zwischen den beiden Produkten.
Kommentar zu Sesques P, Ferrant E, Safar V, et al.: Commercial anti-CD19 CAR T cell therapy for patients with relapsed/refractory aggressive B cell lymphoma in a European center. Am J Hematol. 2020 Nov;95(11):1324–1333.
Transfer in die Praxis von PD Dr. Ulf Schnetzke (Jena)
Hintergrund
Umfassende Registerstudien zur Anwendung und Effektivität der CAR-T-Zell-Therapie sind von besonderer Bedeutung, da die Zulassungsstudien von Tisa-Cel und Axi-Cel gerade einmal 111 bzw. 101 Patienten umfassten, welche die CAR-T-Infusion erhielten.
Zusammenfassend konnte die zitierte Arbeit von Sesques und Kollegen die Wirksamkeit der CAR-T-Zell-Therapie beim DLBCL und trFL mit vergleichbaren Ansprechraten aus den Zulassungsstudien bestätigen. Vor allem konnte auch die Machbarkeit der Therapie demonstriert werden, ohne dass neue Sicherheitssignale registriert werden konnten. Der frühzeitige Einsatz von Tocilicumab trägt hier wahrscheinlich zu den niedrigeren Raten an höhergradigen CRS und ICANS bei.
Aktuell konnte sowohl auf dem EHA-Kongress 2021, als auch dem iCML 2021, aufbauend auf den Daten der genannten monozentrischen Untersuchung, eine große französische multizentrische Registerstudie (DESCAR-T Register) mit insgesamt 647 behandelten Patienten vorgestellt werden (Steven Le Gouill et al., EHA 2021, iCML 2021 DESCAR-T Registry). Diese stellt das bisher größte Patientenkollektiv dar, welches mit den beiden CAR-T-Produkten behandelt wurde und ist das Ergebnis eines national geförderten und geforderten eigenen CAR-T-Zell-Registers. Dieses, auch im europäischen Vergleich, hochwertige Register lässt aufgrund der guten Datenqualität belastbare Auswertungen zur Wirksamkeit und Sicherheit der Therapie zu. Die Autoren konnten zeigen, dass die sehr vielversprechenden Ansprechraten aus den klinischen Studien reproduziert werden können. Außerdem zeigte sich, dass je besser die Grunderkrankung vor der CAR-T-Infusion kontrolliert ist, desto wahrscheinlicher ist ein gutes Ansprechen und eine Langzeitremission.
Fazit für die Praxis
Die CAR-T-Zell-Therapie stellt beim aggressiven B-Zell-Lymphom (DLBCL, trFL) eine gut durchführbare und potenziell kurative Behandlungsoption dar. Die vielversprechenden Ansprechdaten aus den Zulassungsstudien für die beiden kommerziell verfügbaren Produkte Tisa-Cel und Axi-Cel können unter anderem in der hier vorgestellten französischen Arbeit bestätigt werden. Insbesondere kann auch bei längerer Nachbeobachtung, welche für die Zulassungsstudien inzwischen vorliegt, eine Rate an Komplettremission von etwa 40% der behandelten Patienten registriert werden. Wiederholt zeigt sich, dass ein frühzeitiges Ansprechen (bis Monat 3) entscheidend für einen langfristigen Therapieerfolg ist. Patienten, welche keine Komplettremission an Monat 3 aufweisen, benötigen mit hoher Wahrscheinlichkeit alternative Therapiestrategien.
Als wichtige Mitteilung aus dieser Arbeit und Anderen sind die zum Teil sehr lang anhaltenden Zytopenien zu nennen [5, 6]. Daher kommt der Nachsorge von CAR-T-Zell-Patienten eine besondere Bedeutung zu und sollte auch an den entsprechend qualifizierten Zentren durchgeführt werden.
Weiterhin geben Registerstudien Aufschlüsse über potenzielle Risikofaktoren, welche eine verbesserte Identifikation geeigneter Patienten für die CAR-T-Zell-Therapie ermöglichen. Es konnten Parameter herausgearbeitet werden, welche sich als prognostisch günstig bzw. ungünstig herausstellten. Zusammenfassend sollte eine bestmögliche Remission – idealerweise eine komplette Remission – der Erkrankung vor CAR-T-Zell-Therapie angestrebt werden, um das Potential dieser Therapieform optimal nutzen zu können.
Disclosure Statement
Es bestehen keine Interessenkonflikte
