Treatment standards for chronic lymphocytic leukemia (CLL) have been transformed with the advent of effective inhibitors of B-cell receptor signaling such as ibrutinib – a first-in-class inhibitor of BTK. Off-target kinase inhibitions by ibrutinib are thought to contribute to its adverse events. Zanubrutinib is a next-generation BTK inhibitor with minimal off-target effects, sustained BTK occupancy in peripheral blood mononuclear cells and lymph nodes from patients with B-cell malignancies and promising responses in patients with CLL. Described here is a head-to-head Phase III study comparing the efficacy and safety of zanubrutinib with those of ibrutinib in patients with CLL/small lymphocytic lymphoma in the relapsed/refractory setting.

Keywords:
BTK inhibitor, Bruton tyrosine kinase, Chronic lymphocytic leukemia, Clinical trials, Comparative effectiveness, Hematologic/leukemia, Ibrutinib, Zanubrutinib

Abstract aus Hillmen P, Brown JR, Eichhorst BF, Lamanna N, O’Brien SM, Qiu L, Salmi T, Hilger J, Wu K, Cohen A, Huang J, Tam CS. ALPINE: zanubrutinib versus ibrutinib in relapsed/refractory chronic lymphocytic leukemia/small lymphocytic lymphoma. Future Oncol. 2020 Apr;16(10):517–523.

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Hintergrund

Die chronische lymphatische Leukämie (CLL) ist eine indolente, aktuell nicht heilbare B-Zell-Neoplasie. Die krankheitsbedingten Morbidität und Mortalität ist assoziiert an immunosuppressive, myelosuppressiveund immunologische Probleme im Fall einer Progression. Die Behandlungsstandards der CLL und des kleinen lymphatischen Lymphoms (small lymphocytic lymphoma, SLL) haben sich erheblich seit der Einführung der Inhibitoren der B-Zell-Rezeptorsignalwege verändert. Insbesondere im Bereich der rezidivierten oder refraktären Erkrankung sind die chemotherapiefreien Regime mit den genannten Medikamenten heute Standard und in allen Leitlinien empfohlen. Die Blockade der B-Zell-Rezeptorsignalwege führt zu einer tiefen Inhibition. Dies resultiert in regelmäßige und anhaltende Remissionen bei Patienten mit rezidivierter und refraktärer CLL/SLL. Neben den PI3K-Inhibitoren, die oft limitierende Toxizitäten aufweisen, hat sich der BCL-2-Inhibitor Venetoclax und insbesondere der Bruton-Kinase-Inhibitor Ibrutinib in dieser Krankheitssituation etabliert. Mit der ASCEND-Studie wurde Ende des letzten Jahres Acalabrutinib der erste Bruton-Kinase-Inhibitor der 2. Generation für die refraktäre und rezidivierte CLL zugelassen. Auch dieser Bruton-Kinase-Inhibitor zeigt dabei eine ähnlich gute Wirksamkeit wie Ibrutinib in dieser Krankheitssituation über alle Risikogruppen.

Auch Zanubrutinib hat gegenüber Ibrutinib wie Acalabrutinib eine geringere Off-target-Aktivität und somit möglicherweise ein günstigeres Nebenwirkungsprofil als Ibrutinib.

Die aktuellen Möglichkeiten der Behandlung der refraktären/rezidivierten CLL/SLL beinhalten entweder eine limitierte Therapiedauer mit Venetoclax in Kombination mit dem anti-CD20-Antikörper Rituximab (12 Monate), oder eine unbegrenzte Therapiedauer mit den Bruton-Kinase-Inhibitoren und dem PI3K-Inhibitor Idelalisib. In der aktuellen Pandemie-Situation und angesichts eines deutlich erhöhten Risikos eines schweren oder tödlichen Verlaufs einer Covid-19-Infektion bei B-Zell-depletierten Patienten, ist die Therapie mit einem Bruton-Tyrosinkinase-Inhibitoren (BTKi) eine Alternative, die jedoch eine unbegrenzte Therapiedauer bedeutet. Die BTKis zeichnen sich ebenfalls durch eine spezielle Toxizität aus, so sind Blutungsereignisse und der Hypertonus sowie das Auftreten von Vorhofflimmern und eine Fatigue-Symptomatik beschrieben. Insofern ist die Entwicklung von BTKis mit einer geringeren Off-Target-Aktivität möglicherweise nützlich.

Bisher wird angenommen, dass die Nebenwirkungen einer Therapie mit BTKi mit der Off-Target-Aktivität der Substanzen zusammenhängen. Die Off-Target-Aktivität der BTKis bezieht sich auf eine ganze Rezeptorgruppe und entsprechende Signaltransduktionswege (EGFR, FGR, FRK, HER2, HER4, ITK, JAK 3, LCK und TEC). Aktivität ist möglicherweise verantwortlich für die beobachteten Nebenwirkungen Vorhofflimmern, Fatigue, Diarrhoe und Thrombozytopenie. Insbesondere die Nebenwirkungen Fatigue, Vorhofflimmern, Blutungen und der arterielle Hypertonus sind bei der Gruppe der oft älteren Patienten nicht unproblematisch.

Zanubrutinib ist ein spezifischer BTKi mit besserer Selektivität. Bei einer Dosis von 2x160mg täglich erreicht das oral eingenommene Medikament eine 100%ige BTK-Inhibition und entsprechende Remissionen in klinischen Vorstudien. Die ersten Daten in den klinischen Studien zeigen dabei möglicherweise eine bessere Tolerabilität für dieses Medikament, so zeigten lediglich 1,9% der Patienten das Vorhofflimmern, 2,1% eine höhergradige Blutung sowie nur 3% Hypertonie.

Studiendesign der ALPINE-Studie

Diese Phase-3-Studie hat mittlerweile 600 Patienten mit refraktärer oder rezidivierter CLL/SLL 1:1 randomisiert in den experimentellen Arm mit 2x160mg Zanubrutinib versus Standardarm 420mg Ibrutinib täglich. Die wesentlichen Einschlusskriterien waren ein Alter >18 Jahre, eine bestätigte Diagnose einer CLL oder eines SLL. Die Patienten mussten mindestens eine Vortherapie gehabt haben und sollten eine adäquate Knochenmarkfunktion aufweisen. Des Weiteren sollten die Patienten keine Richter-Transformation und keine signifikante kardiovaskuläre Erkrankung mit QTc-Prolongation über 480ms aufweisen. Ebenso ausgeschlossen waren schwere Blutungserkrankungen und die vorhergehende Behandlung mit einem BTKi.

Die Patienten wurden stratifiziert für den Nachweis der Deletion 17p/TP53, welches zentral gemessen wurde.

Der primäre Endpunkt der Studie war der direkte Vergleich zwischen Zanubrutinib und Ibrutinib hinsichtlich der Ansprechrate. Sekundäre Endpunkte sind das PFS sowie die Dauer der Respons, die Zeit bis zum Versagen der Therapie, das Gesamtüberleben sowie Sicherheitsparameter und die Patient-reported-outcomes (PRO). Ein spezieller sekundärer Endpunkt war die Rate der partiellen Reaktion mit Lymphozytose (partial response with lymphocytosis, PR-L). Dieser Endpunkt ist spezifisch für die BTKi, da es hier bekanntlich zu einer initialen Lymphozytose kommt, während die anderen Manifestationen der Erkrankung im Bereich der Lymphknoten sich verbessern. Die PROs werden mit dem EQ-5D-5L-Fragebogen und dem EORTC-QLQ-C30-Fragebogen erhoben.

Konklusion und evtl. Relevanz für den klinischen Alltag

Die Inhibition des BTK-Signalwegs hat eine erhebliche Effektivität zur Behandlung der CLL/SLL bewiesen und ist in alle weltweiten Leitlinien zur Behandlung der Erkrankung eingeflossen. Neben Ibrutinib steht nun auch seit Kurzem ein weiterer BTKi der 2. Generation, Acalabrutinib, für die Behandlung zur Verfügung. Acalabrutinib hat etwas weniger Off-Target-Aktivität als Ibrutinib und somit möglicherweise ein günstigeres Nebenwirkungsprofil. Eine prospektiv randomisierte vergleichende Studie existiert jedoch für Acalabrutinib im Vergleich mit Ibrutinib nicht. Die ALPINE-Studie ist somit die erste Studie, die den bisherigen Standard Ibrutinib mit Zanubrutinib vergleicht. Sollten sich hier günstigere Nebenwirkungen, bei zumindest gleicher Wirksamkeit ergeben, wäre für unserer Patienten mit chronischem Verlauf bei hoher Effektivität ein Behandlungsfortschritt erreicht.

Es liegen keine relevanten Interessenskonflikte vor.

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2021
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