Der Einsatz neuartiger, zielgerichteter Wirkstoffe ist dabei, die Behandlungsparadigmen der chronischen lymphatischen Leukämie (CLL) von Grund auf zu verändern. Verschiedene Wirkstoffe für das Management der rezidivierenden/refraktären (R/R)-CLL haben große Verbesserungen bei den Überlebensraten der R/R-CLL-Patienten bewirkt, insbesondere Inhibitoren der Bruton-Tyrosinkinase (Ibrutinib und Acalabrutinib), der Phosphatidylinositol-3-Kinase (Idelalisib und Duvelisib) und von B-Zell-Lymphoma-2 (Venetoclax) sowie neuartige monoklonale Antikörper gegen CD20. Patienten mit rezidivierender, aber asymptomatischer CLL bedürfen jedoch keiner sofortigen alternativen Behandlung, sondern sollten bis zu manifesten Anzeichen einer Progression beobachtet werden. Von den bereits zugelassenen Therapien wird Venetoclax plus Rituximab für 24 Monate oder Ibrutinib als Dauertherapie empfohlen. Eine weitere, weniger empfohlene, Option ist Idelalisib in Kombination mit Rituximab. Die Wahl der passenden Behandlungsoption richtet sich danach, welche Therapie vorher angewendet wurde, wie der Patient darauf ansprach und welche Nebenwirkungen aufgetreten sind, welche Komorbiditäten vorliegen und welches Toxizitätsrisiko besteht. Allogene hämatopoetische Stammzelltransplantationen und experimentelle Therapien wie z. B. chimäre Antigenrezeptor-T-Zell-Therapien stellen vielversprechende Optionen für Hochrisikopatienten dar, einschließlich derer mit Krankheitsprogression nach einer oder mehreren zielgerichteten Therapien. In der vorliegenden Übersichtsarbeit werden die aktuellen Behandlungsstrategien für Patienten mit R/R CLL besprochen.

Die chronische lymphatische Leukämie (CLL) ist eine heterogen verlaufende lymphoproliferative Erkrankung und die häufigste Form von Leukämie in der westlichen Welt. CLL tritt in der Regel im höheren Lebensalter auf; der Altersmedian bei der Diagnosestellung beträgt 72 Jahre. Die Inzidenz der Erkrankung beläuft sich auf 4–5 Fälle pro 100 000 Einwohner pro Jahr [1, 2]. Für 2020 geht man allein in den USA von 32 270 Neuerkrankungen und 4 060 Todesfällen aus [3]. Bei etwa einem Drittel der Patienten ist die Erkrankung zum Zeitpunkt der Diagnosestellung bereits progredient und erfordert einen sofortigen Behandlungsbeginn [2]. Die Weltgesundheitsorganisation (WHO) stuft das kleinzellige lymphozytische B-Zell-Lymphom (SLL) als vergleichbar mit Non-Hodgkin-Lymphomen der B-Lymphozyten ein, da sie immunphänotypische (CD5+/CD19+ und CD5+/CD23+) und morphologische (reife lymphoide Zellen) gemeinsam haben. Das SLL verläuft jedoch ohne Beteiligung des Knochenmarks. Das SLL wird als niedrigmaligne lymphoproliferative Erkrankung klassifiziert und auch unter SLL/CLL zusammengefasst. Entsprechend werden auch in klinischen Studien CLL und SLL häufig derselben Gruppe maligner Erkrankungen zugerechnet.

Obwohl die therapeutischen Strategien bei CLL in jüngster Zeit weiterentwickelt wurden, handelt es sich nach wie vor um eine in den meisten Fällen unheilbare Krankheit – die meisten Patienten rezidivieren früher oder später, und einige werden refraktär gegenüber den verfügbaren Therapien. Den Kriterien der International Workshop Group on CLL (iwCLL) zufolge soll ein CLL-Rezidiv nur dann behandelt werden, wenn es symptomatisch ist – ähnlich wie bei der Erstlinientherapie [2]. Der Definition der iwCLL-Leitline zufolge liegt ein Rezidiv dann vor, wenn der Patient zuvor eine Vollremission (CR; complete response) oder Teilremission (PR; partial response) erreicht hat, nach einem Zeitraum von mindestens 6 Monaten jedoch Anzeichen eines erneuten Fortschreitens der Krankheit zeigt [2]. Eine therapierefraktäre CLL liegt laut Definition dann vor, wenn weder CR noch PR erreicht wird oder innerhalb von 6 Monaten ab Beendigung der letzten antileukämischen Therapie eine Krankheitsprogression eintritt.

Das Ansprechen auf eine zweite und weitere Therapielinien ist von verschiedenen Faktoren abhängig, z. B. vom klinischen Stadium, ungünstigen biologischen Prognosefaktoren und von der Anzahl vorhergehender Therapien insbesondere mit Purinanaloga. Mit den kürzlich verfügbar gewordenen neuen Wirkstoffen – Bruton-Tyrosinkinase-(BTK-)Inhibitoren, Phosphatidylinositol-3-Kinase-(PI3K-)Inhibitoren sowie der B-cell-lymphoma-2-(BCL-2-)Inhibitor Venetoclax – haben sich allerdings die Therapielandschaft und die Aussichten für Patienten sowohl mit bisher unbehandelter als auch mit rezidivierender/refraktärer (R/R) Erkrankung grundlegend verändert, und die Prognosen haben sich in beiden Settings verbessert [4-8]. Darüber hinaus wurde auch mit der Behandlung von Patienten mit sehr schlechter Prognose begonnen, insbesondere solchen, die refraktär gegenüber einer vorhergehenden Fludarabin-haltigen Therapie waren oder eine 17p-Deletion/TP53-Mutation aufweisen. Heute sind die Überlebensraten von CLL-Patienten signifikant besser, wenn sie mit diesen neuartigen zielgerichteten Wirkstoffen behandelt werden [2, 9-16]. In der vorliegenden Übersichtsarbeit wird eine Reihe neu entwickelter Wirkstoffe besprochen, die bei R/R Erkrankung eingesetzt werden und den Behandlungsalgorithmus bei CLL verändert haben.

Inhibitoren der BCR-Signalwege

Die Wirkung dieser neuartigen Mittel gegen R/R CLL beruht darauf, Signalwege zu blockieren, die wichtig für das Überleben der Leukämiezellen sind. Die Inhibition von BTK und PI3K hat hohe klinische Wirksamkeit gezeigt, selbst bei chemo-refraktären CLL-Patienten mit ungünstigen Risikofaktoren [17-20].

BTK-Inhibitoren

Die Inhibition der BTK ist ein bahnbrechender Behandlungsansatz bei CLL [19]. Das Molekül BTK hat seinen Platz am Anfang der BCR- (B-cell antigen receptor-)Signalkaskade, die viele verschiedene zelluläre Prozesse einschließlich der Proliferation, Differenzierung, Apoptose und Zellmigration reguliert und für die normale Entwicklung und das Überleben von B-Zellen essenziell ist.

Ibrutinib-Monotherapie

Studien, die über mehrere Jahre zu Ibrutinib in Monotherapie durchgeführt wurden, ergaben Erfolge bei Patienten mit R/R CLL in unterschiedlichen Phasen [21-23]. In einer initialen Studie der Phase 1b/2 zum Beispiel erhielten R/R-CLL-Patienten Ibrutinib in einer täglichen Dosis von 420 oder 840 mg, bis inakzeptable Toxizität oder Krankheitsprogression eintrat [21]. In beiden Gruppen wurde eine ORR von 71 % erzielt [21]. Weitere 20 bzw. 15 % der Patienten in den beiden Dosisgruppen zeigten eine PR mit Lymphozytose. Das beobachtete Ansprechen war unabhängig von klinischen und genomischen Risikofaktoren einschließlich des del(17p)-Status. Nach 26 Monaten betrug die geschätzte PFS-Rate 75 % und die Rate des Gesamtüberlebens (OS) 83 %. Eine Phase-2-Studie bei Patienten mit CLL/SLL (PCYC-1102) untersuchte die Auswirkungen der Ibrutinib-Monotherapie bei therapienaiven Hochrisikopatienten (n = 31) und bei Patienten mit refraktärer oder progredienter Erkrankung weniger als 24 Monate nach einer Chemoimmuntherapie (n = 101) [22]. Alle Teilnehmer erhielten Ibrutinib 420 oder 840 mg/Tag p. o. bis zum Eintreten von inakzeptabler Toxizität oder Krankheitsprogression. Bei den R/R Patienten betrug die ORR 90 %, wobei 7 % eine CR erreichten und 80 % eine PR. Eine längere Behandlungsdauer mit Ibrutinib war mit einer höheren Qualität des Ansprechens und dauerhaften Remissionen assoziiert. Unter der Therapie traten asymptomatische Lymphozytosen auf, die in den meisten Fällen die PFS- und OS-Dauer nicht beeinflussten. Progression war selten zu beobachten, am ehesten bei Patienten mit rezidivierender Erkrankung mit del(17)(p13.1) und/oder del(11)(q22.3). Außerdem wurde kürzlich die Auswertung der Verlängerungsstudie zu PCYC-1102 vorgelegt (PCYC-1103; 23). Nach 8-jähriger Nachbeobachtung betrug die ORR in der Gesamtpopulation 89 %, wobei die Raten im Erstlinien-Setting (ORR 87 %; CR 35 %) ähnlich waren wie bei R/R (ORR 89 %; CR 10 %) (Tabelle 1). Eine Krankheitsprogression war bei 41 Patienten zu beobachten, davon in 11 Fällen zum Richter-Syndrom. Der Median des PFS wurde bei den zuvor unbehandelten Patienten mit Ibrutinib als erster Therapielinie nicht erreicht; bei den R/R Patienten insgesamt betrug es 52 Monate, bei denen mit einer Deletion auf Chromosom 17p waren es nur 26 Monate. Die geschätzte 7-Jahres-Gesamtüberlebensrate betrug 84 % im Erstlinien- und 55 % im R/R Setting. Unerwünschte Ereignisse (UE) vom Schweregrad ≥3 traten bei >15 % der Patienten auf: Hypertonie (28 %), Pneumonie (24 %) und Neutropenie (18 %). Diese Grad-≥3-UE klangen mit der Zeit wieder ab, mit Ausnahme der Hypertonie. Somit wurde anhaltendes Ansprechen auf die Ibrutinib-Monotherapie bei langfristiger Verträglichkeit sowohl bei zuvor unbehandelten als auch bei R/R-CLL/SLL-Patienten über den gesamten Nachbeobachtungszeitraum von 8 Jahren beobachtet [23].

Tabelle 1.

Größere klinische Studien zu neueren Wirkstoffen bei Patienten mit R/R CLL

Größere klinische Studien zu neueren Wirkstoffen bei Patienten mit R/R CLL
Größere klinische Studien zu neueren Wirkstoffen bei Patienten mit R/R CLL

In der Phase-3-Studie RESONATE wurde Ibrutinib bei 391 Patienten mit R/R CLL mit Ofatumumab verglichen [24-26]. Die Studie ergab für Ibrutinib eine signifikante Verbesserung des PFS und OS. Die mediane Nachbeobachtungsdauer betrug 65,3 Monate (Bereich: 0,3–71,6) im Ibrutinib-Arm; das mediane PFS lag bei 44,1 Monaten im Ibrutinib-Arm und 8,1 Monaten im Ofatumumab-Arm (p < 0,001). Die ORR belief sich bei den mit Ibrutinib behandelten Patienten auf 91 %, darunter 11 % CR. Die Patienten, die Ibrutinib erhielten, zeigten, zensiert für Crossover, auch ein längeres OS als die mit Ofatumumab behandelten (HR: 0,639; 95-%-KI: 0,418–0,975). In einer medianen Nachbeobachtungszeit von 41 Monaten trat bei 21 % der Patienten unter Ibrutinib eine Hypertonie auf (alle Schweregrade zusammengenommen) und bei 12 % Vorhofflimmern; Schweregrad 3 lag bei 9 % vor und höhere Grade bei 6 %. Bei 16 % der Patienten wurde Ibrutinib wegen der UE abgesetzt [25]. Die Ergebnisse der RESONATE-Studien deuten darauf hin, dass die Behandlung mit Ibrutinib im Vergleich zu Ofatumumab größere Verbesserungen der Krankheitssymptome und hämatologischen Parameter bewirkte und die Lebensqualität der CLL/SLL-Patienten signifikant erhöhte [26].

In einer aktuellen Studie wurden die Ergebnisse von 271 Patienten ausgewertet, die in früheren Therapielinien mit Ibrutinib behandelt wurden [27]. Die analysierten Daten stammen aus zwei randomisierten Studien: RESONATE mit R/R Patienten und RESONATE-2 mit therapienaiven Patienten ohne del(17p); die mediane Nachbeobachtungsdauer betrug 36 Monate bei den therapienaiven Patienten und 44 Monate bei den R/R Patienten. Die ORR betrug 92 % bei den therapienaiven Patienten und 92 % bei den R/R Patienten. Der Median des PFS wurde bei Patienten mit 0–2 vorhergehenden Therapielinien nicht erreicht; bei den Patienten mit 3 oder mehr Vortherapien betrug er 40,6 Monate. Der Median des OS wurde in keiner der Untergruppen erreicht. Die schlechtesten Ergebnisse waren bei den Patienten mit sowohl R/R als auch del(17p)/TP53-Mutation zu verzeichnen. Eine Analyse von Jones et al. [28] bei 230 CLL-Patienten ergab eine ORR von 85 % und geschätzte 30-Monats-PFS- und -OS-Raten von 57 bzw. 69 %. Anhaltende hämatologische Verbesserungen bei Hämoglobin- und Thrombozytenwerten und absoluter Neutrophilenzahl wurden bei 61, 67 und 70 % der zuvor zytopenischen Patienten erreicht.

Die Ergebnisse von zulassungsrelevanten Studien (RESONATE, RESONATE-2 und 2 PCYC-1102) zur Langzeit-Sicherheit der Ibrutinib-Monotherapie bei 465 Patienten mit CLL sind kürzlich veröffentlicht worden [29]. Die häufigsten UE insgesamt waren Durchfall (52 %) und Fatigue (36 %). Die häufigsten Grad-3/4-UE waren Neutropenie (18 %) und Pneumonie (12 %). Ein weiterer aktueller Bericht, der auf mehreren Studien basiert, nennt als frühe UE von Ibrutinib Diarrhö (50–60 %), Zytopenien (50–60%), Übelkeit (40–50 %), Fatigue (30–40 %), Muskelspasmen oder Myalgien (30–40 %), erhöhtes Infektionsrisiko (30–35 %), Pyrexie (20–25 %), Hautausschlag (20–25 %), Kopfschmerzen (10–14 %) und Blutungen (10–14 %) [30]. Die meisten dieser UE waren selbstlimitierend vom Schweregrad 1 oder 2 und machten keine Therapieunterbrechung oder Dosissenkung erforderlich. Zu den häufigsten schwerwiegenden Nebenwirkungen zählten Neutropenie (10–15 %), Thrombozytopenie (5–8 %), Anämie (6–8 %), Blutungen (3–5 %) und atriale Arrhythmien, insbesondere Vorhofflimmern (5–8 %).

Der häufigste Grund für die Absetzung von Ibrutinib ist Toxizität [31, 32]. Die häufigsten UE, die bei mit Ibrutinib behandelten CLL-Patienten zu einer Unterbrechung oder Absetzung der Therapie führten, sind Vorhofflimmern, Infektionen und Zytopenien sowie Gelenk-/Knochenschmerzen, Muskelkrämpfe und Bluthochdruck. Blutungen sind eine weniger häufige, aber potenziell schwerwiegende Nebenwirkung, besonders wenn der Patient gleichzeitig mit Thrombozytenaggregationshemmern oder Antikoagulanzien behandelt wird [33]. In einer Studie mit 308 Patienten hatten nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 20 Monaten 76 Patienten (25 %) die Therapie abgebrochen, davon 31 wegen Krankheitsprogression und 45 aus anderen Gründen; nach 4 Jahren betrug die kumulative Progressionsinzidenz 19 % [34]. Eine Analyse der kumulativen Inzidenz von Ibrutinib-Therapieabbrüchen ergab, dass diese meist innerhalb der ersten 2 Jahre der Ibrutinib-Therapie auftraten [35, 36]. Durch Toxizität bedingte Behandlungsabbrüche kommen häufiger bei älteren Patienten mit Komorbiditäten und/oder einem ECOG-PS >1 vor [31, 37-42]. Ebenso kommt Vorhofflimmern häufiger bei älteren Patienten mit vorbestehender arterieller Hypertonie und kardiologischen Vorerkrankungen auf.

Ibrutinib in Kombination mit anderen Wirkstoffen

Die Wirksamkeit von Ibrutinib in Kombination nur mit Rituximab oder mit Rituximab plus Bendamustin wurde bei R/R-CLL-Patienten untersucht [43-46]. In eine randomisierte Studie zu Ibrutinib versus Ibrutinib plus Rituximab wurden 208 behandlungsbedürftige CLL-Patienten aufgenommen: 181 Patienten mit rezidivierender CLL und 27 behandlungsnaive Patienten mit Hochrisikofaktoren (del17p- oder TP53-Mutation) [44]. Rituximab zusätzlich zu Ibrutinib bei rezidivierenden oder therapienaiven Hochrisiko-CLL-Patienten bewirkte keine Verbesserung des PFS. Allerdings trat bei den mit Ibrutinib plus Rituximab behandelten Patienten die Remission schneller ein, und das Maß der Resterkrankung war signifikant niedrigere [44].

Die randomisierte, doppelblinde Phase-3-Studie HELIOS untersuchte Ibrutinib in Kombination mit Bendamustin und Rituximab (BR) im Vergleich zu BR bei Patienten mit vorbehandelter CLL [45, 46]. Die ORR war in der mit Ibrutinib + BR behandelten Gruppe (87,2 %) signifikant höher als in der Gruppe mit BR (66,4 %), wobei im Ibrutinib-Arm eine kontinuierliche Verbesserung im Zeit-verlauf zu beobachten war. Auch diese Studie ergab überlegene PFS- und OS-Raten für Ibrutinib + BR im Vergleich zu BR [45, 46]. 70,2 % der Patienten, die Ibrutinib + BR erhielten, erreichten 36 Monate PFS, verglichen mit 15,5 % unter Placebo + BR [46].

Ein indirekter Vergleich der RESONATE- und HELIOS-Studien bescheinigt Ibrutinib höhere Wirksamkeit als BR. Die PFS- und OS-Werte von Ibrutinib und Ibrutinib + BR waren vergleichbar. Jedoch wird noch eine längerfristige Nachbeobachtung benötigt, um zu klären, ob die bei Ibrutinib + BR beobachtete größere Tiefe des Ansprechens sich auch in verbessertem PFS und OS niederschlägt [47]. Ibrutinib in Monotherapie zeigte Überlegenheit gegenüber Ibrutinib + BR hinsichtlich des PFS und OS bei Patienten mit R/R CLL. Die Zugabe von Bendamustin oder/und Rituximab zu Ibrutinib scheint somit die Wirksamkeit von Ibrutinib in Monotherapie nicht zu erhöhen, jedoch geht die Kombinationstherapie mit verstärkter Toxizität einher [47]. Dies sollte sicherlich noch durch einen Direktvergleich der Ibrutinib-Monotherapie mit einem Kombinationstherapieschema aus Ibrutinib und BR bestätigt werden; allerdings ist eine solche Studie derzeit schwer zu konzipieren und zu entwickeln.

Neue BTK-Inhibitoren

Die nächste Generation der BTK-Inhibitoren mit Wirkstoffen wie Acalabrutinib, Zanubrutinib, Tirabrutinib, Vecabrutinib und Fenebrutinib durchläuft derzeit die klinische Prüfung; erste Phase-1-Ergebnisse liegen bereits vor [48-50]. Die am weitesten fortgeschrittenen BTK-Hemmer nach Ibrutinib sind hierbei Acalabrutinib und Zanubrutinib; beide sind bereits für die Behandlung des Mantelzell-Lymphoms (MCL) zugelassen, Acalabrutinib ist außerdem auch zur Anwendung bei CLL zugelassen. Während Acalabrutinib eine Option für Patienten mit Ibrutinib-resistenter CLL darstellen könnte, könnten andere neue BTK-Inhibitoren auch off-target-Toxizitäten begrenzen. Hierbei ist jedoch zu betonen, dass Direktvergleichsstudien zur Anwendung dieser Wirkstoffe bei CLL erforderlich sind, um eine verbesserte Wirksamkeit und günstigere Sicherheitsprofile nachzuweisen.

Acalabrutinib

Acalabrutinib (ACP-196) ist ein oral einzunehmender, hochselektiver, irreversibler BTK-Inhibitor der zweiten Generation mit höherer Selektivität als Ibrutinib [51]. Eine Studie der Phase 1b/2 zu Acalabrutinib bei 134 Patienten mit R/R CLL ergab eine ORR von 94 %, unabhängig von genetischen Anomalien oder dem Mutationsstatus der schweren Immunglobulinkette [52, 53]. Die geschätzte PFS-Rate nach 45 Monaten lag bei 62 %, der Median der PFS-Dauer wurde nicht erreicht. Die häufigsten UE (alle Schweregrade zusammengenommen) waren Diarrhö (52 %) und Kopfschmerzen (51 %). UE vom Schweregrad 3 oder höher waren Neutropenie (14 %), Pneumonie (11 %), Hypertonie (7 %), Anämie (7 %) und Diarrhö (5 %). Awan et al. [54] untersuchten die Sicherheit und Wirksamkeit von Acalabrutinib in einer Dosierung von 200 mg täglich bei 33 Ibrutinib-intoleranten Patienten. Bei einer medianen Beobachtungszeit von 19,0 Monaten betrug die ORR 76 %, darunter 1 CR und 24 PR. Von den 25 Patienten, die ein Ansprechen zeigten, wurde das mediane PFS nicht erreicht. Acalabrutinib wurde gut vertragen, und es waren keine Dosissenkungen erforderlich. Zu den häufigsten UE zählten Diarrhö (58 %), Kopfschmerzen (39 %) und Husten (33 %). UE vom Schweregrad 3/4 traten bei 58 % der Patienten auf; die häufigsten waren Neutropenie (12 %) und Thrombozytopenie (9 %).

In einer randomisierten Phase-2-Studie (NCT02337829) untersuchten Sun et al. [55] die Sicherheit, Wirksamkeit und Pharmakodynamik von Acalabrutinib in einer Dosierung von 100 mg zweimal täglich oder 200 mg einmal täglich bei 48 Patienten mit R/R CLL oder mit hohem Risiko und ohne Vorbehandlung. Bei zweimal täglicher Gabe wurde Acalabrutinib gut vertragen. Die ORR (PR oder besser) betrug 95,8 % und das geschätzte PFS nach 24 Monaten 91,5 %. Bei einmal täglicher Einahme lag die ORR bei 79,2 % und das geschätzte PFS nach 24 Monaten bei 87,2 %. Darüber hinaus zeigte das Dosisschema mit zweimal täglicher Einnahme von Acalabrutinib größere Wirksamkeit hinsichtlich der Hemmung des BTK-Signalweges [54]. Die nachfolgende Phase-3-Studie ASCEND ergab für die Acalabrutinib-Monotherapie eine verbesserte Wirksamkeit und Verträglichkeit im Vergleich zur Standardbehandlung (Rituximab + Idelalisib [IdR] oder Bendamustin [BR] nach Wahl des Prüfarztes) [56]. Bei einer medianen Nachbeobachtungsdauer von 16,1 Monaten verlängerte Acalabrutinib das PFS im Vergleich zu IdR/BR signifikant (Median: n. e. vs. 16,5 Monate). UE-bedingte Therapieabbrüche erfolgten bei 11 % der Patienten unter Acalabrutinib versus 49 % unter IdR/BR auf, was darauf hindeutet, dass die Acalabrutinib-Monotherapie bei R/R-CLL-Patienten auch ein verträglicheres Sicherheitsprofil aufweist als IdR/BR. Im Vergleich zur Behandlung mit Ibrutinib traten weniger klassische BTK-assoziierte Toxizitäten wie Blutungen oder Vorhofflimmern auf. Kopfschmerzen hingegen treten unter Acalabrutinib häufiger auf. Aktuell läuft eine Phase-3-Studie (NCT02477696) zum direkten Vergleich von Acalabrutinib mit Ibrutinib bei vorbehandelten und nicht vorbehandelten Patienten [57]. Acalabrutinib erhielt 2017 eine beschleunigte FDA-Zulassung für die Anwendung bei R/R MCL und 2019 für die Anwendung bei CLL. Von der Europäischen Arzneimittelbehörde (EMA) ist es hingegen bisher nicht zugelassen worden.

Woyach et al. [58] untersuchten die Kombination aus Acalabrutinib und Obinutuzumab in einer Phase-1b/2-Studie bei 19 Patienten mit nicht-vorbehandelter CLL und 26 mit R/R CLL. Acalabrutinib wurde in einer Dosis von 100 mg zweimal täglich bis zum Fortschreiten der Erkrankung verabreicht und Obinutuzumab in einer sequenziell gesteigerten Dosierung von 100 bis 1.000 mg/Tag für bis zu 6 Zyklen. Die ORR betrug 95 % bei den therapienaiven und 92 % bei den RR Patienten, wobei eine CR bei 32 Patienten (8 %) und PFS nach 36 Monaten bei 94 Patienten (88 %) erreicht wurde. Das Behandlungsschema zeigte akzeptable Verträglichkeit; UE vom Schweregrad 3/4 traten bei 71 % der Patienten auf.

Zanubrutinib

Zanubrutinib ist ein irreversibler BTK-Inhibitor der nächsten Generation mit minimalen off-target-Effekten und anhaltender Besetzung der BTK-Bindungsstellen von malignen Zellen bei Patienten mit B-Zell-Malignom [59]. Die Inhibition der BTK und mehrerer damit verbundener Signalwege kann für Nebenwirkungen wie Diarrhö, Thrombozytopenie, Blutungen, Vorhofflimmern, Hautausschlag oder Fatigue verantwortlich sein [60, 61].

In einer Phase-1-Studie untersuchten Tam et al. [60] die Anwendung von Zanubrutinib in Monotherapie bei 78 Patienten mit CLL/SLL [58]. Nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 13,7 Monaten betrug die ORR 96,2 % (75/78), davon erreichten 2 Patienten (2,6%) eine CR und 63 (80,8 %) eine PR. Zanubrutinib rief off-target-Effekte wie Diarrhö und Hautausschlag hervor; etwa 20 % der Patienten waren hiervon betroffen (alle Ereignisse waren vom Schweregrad 1 oder 2).

In einer Sicherheitsanalyse aggregierter Daten aus 6 Studien zur Monotherapie mit Zanubrutinib erwies sich Zanubrutinib bei Patienten mit verschiedenen B-Zell-Malignomen als grundsätzlich gut verträglich [61]. Eingeschlossen wurden insgesamt 682 Patienten mit Non-Hodgkin-Lymphom, CLL/SLL, Waldenström-Makroglobulinämie, Haarzell-Leukämie und Richter-Transformation. Die häufigsten UE vom Schweregrad 3 oder höher waren verminderte Neutrophilenzahl (14 %), Anämie (8 %), Pneumonie (5 %), verminderte Thrombozytenzahl (4 %), Lungeninfektion (4 %), Hypertonie (3 %), Vorhofflimmern (1,9 %), Blutungen Grad ≥3 (2,1 %) und Diarrhö Grad ≥3 (0,9 %). Myalgien oder Arthralgien traten bei <10 % der Patienten auf. Nach vielversprechenden ersten Ergebnissen laufen derzeit weitere Studien zu Zanubrutinib als Einzelwirkstoff oder im Rahmen einer Kombinationstherapie. Eine Phase-2-Studie zur Beurteilung der Sicherheit von Zanubrutinib bei CLL-Patienten, die Ibrutinib nicht vertragen, ist geplant (NCT04116437). Außerdem läuft eine Direktvergleichsstudie der Phase 3 (ALPINE) zur Wirksamkeit und Sicherheit von Zanubrutinib versus Ibrutinib bei R/R-CLL/SLL-Patienten [62].

Tirabrutinib

Tirabrutinib (GS-4059/ONO-4059) ist ein weiterer selektiver, irreversibler BTK-Inhibitor der zweiten Generation, der bei CLL und anderen lymphatischen B-Zell-Malignomen untersucht wird. An der ersten Phase-1-Studie zu Tirabrutinib nahmen 90 Patienten mit R/R CLL und anderen malignen B-Zell-Neoplasien teil [63]. Das häufigste UE war geringgradige Diarrhö, die in 18 % der Fälle auftrat. In der CLL-Kohorte traten bei 14,3 % der Patienten arzneimittelbedingte UE vom Schweregrad 3 oder 4 auf; am häufigsten handelte es sich um hämatologische Toxizität. Die ORR in den ersten 3 Behandlungsmonaten betrug 96 % (24/25). Weitere Studien zu Tirabrutinib in Kombination mit anderen zielgerichteten Wirkstoffen werden durchgeführt. Aktuell läuft eine prospektive, randomisierte, nicht verblindete, multizentrische Studie der Phase 2 zur Beurteilung der Sicherheit und Wirksamkeit der Kombination aus Tirabrutinib und Entospletinib mit oder ohne Obinutuzumab bei Patienten mit R/R CLL (NCT02983617).

Andere BTK-Inhibitoren

Klinische Studien zu weiteren BTK-Inhibitoren befinden sich in frühen Stadien, und es bleibt abzuwarten, ob diese Wirkstoffklasse zum Fortschritt bei der Behandlung von CLL-Patienten beitragen kann – insbesondere bei solchen, die durch eine Cys481-Mutation resistent gegen Ibrutinib geworden sind. Die meisten dieser Wirkstoffe sind reversible BTK-Inhibitoren, die nicht mit Cys481 interagieren und BTK durch nicht-kovalente Bindung hemmen [64].

Fenebrutinib (GDC-0853) ist ein selektiver BTK-Inhibitor, der sich derzeit in der klinischen Entwicklung befindet, und zwar hauptsächlich zur Anwendung bei Autoimmunerkrankungen wie rheumatoider Arthritis und systemischem Lupus erythematodes [49]. Aber auch bei 24 Patienten mit R/R B-Zell-Malignomen ist der Wirkstoff untersucht worden, darunter 14 Patienten mit CLL [65]. Die häufigsten UE waren Fatigue (38 %), Übelkeit (33 %), Diarrhö (29 %), Thrombozytopenie (25 %) und Kopfschmerzen (21 %). Von den 14 CLL-Patienten erreichten 7 ein objektives Ansprechen, das im Mittel 2,5 Monate anhielt. Vecabrutinib (frühere Bezeichnung: SNS-062) ist ein weiterer selektiver BTK-Inhibitor mit nicht-kovalenter Bindung. Das Medikament wurde in einer Phase-1b/2-Studie bei Patienten mit R/R B-Zell-Malignomen einschließlich CLL untersucht (NCT03037645) [66]. LOXO-305 (ehemals RXC-005) ist ebenfalls ein hochselektiver, nicht-kovalenter BTK-Inhibitor der nächsten Generation, der erworbene Resistenzen gegen kovalente BTK-Inhibitoren, wie sie mit BTK-C481-Mutationen assoziiert sind, überwinden könnte [67]. Derzeit läuft eine Studie der Phase 1/2 zur Anwendung bei CLL und anderen R/R B-Zell-Neoplasien (NCT03740529).

Inhibitoren des PI3K-Signalweges

Die konstitutive Aktivierung von PI3K infolge einer aberranten Regulierung der BCR-Signalübermittlung spielt eine Schlüsselrolle für die Vermehrung und das Überleben von CLL-Zellen [18, 19]. Die BCR-Signalübermittlung zu blockieren, indem man entweder BTK oder PI3Kδ inhibiert, bewirkt eine umfassende Hemmung der proliferationsfördernden Signaltransduktion in der Interaktion zwischen CLL-Zellen und Wirt und führt bei Patienten mit R/R CLL/SLL zu einer signifikanten Verbesserung der Outcomes einschließlich PFS und OS. In den letzten Jahren sind mehrere PI3K-Inhibitoren bei CLL-Patienten untersucht worden.

Idelalisib

Idelalisib ist als oraler PI3Kδ-Isoform-selektiver Inhibitor der erste Vertreter seiner Klasse und wirkt apoptosefördernd auf CLL-Zellen [18]. Die Wirkung von Idelalisib + Rituximab bei vorbehandelten CLL-Patienten wurde in einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase-3-Studie mit der von Rituximab allein verglichen [6, 67]. Die Studie ergab eine ORR von 81 % für Idelalisib + Rituximab und 13 % für Rituximab allein (p < 0,001). Der Median des PFS wurde für Idelalisib + Rituximab nicht erreicht, für Rituximab allein betrug er 5,5 Monate; die OS-Rate nach 12 Monaten belief sich auf 92 % für Idelalisib + Rituximab und 80 % für Rituximab (p = 0,02) [6, 68]. Auf der Grundlage dieser Studienergebnisse erhielt Idelalisib + Rituximab die Zulassung für Patienten mit R/R CLL, für die eine Chemotherapie ungeeignet ist. Basierend auf diesen Studienergebnissen wurde kürzlich über die Langzeit-Wirksamkeit und -Sicherheit von Idelalisib berichtet: Das mediane OS lag bei 40,6 Monaten für Idelalisib + Rituximab und 34,6 Monaten für Rituximab allein [6].

Die Wirksamkeit von Idelalisib und Ofatumumab in Kombination wurde mit der von Ofatumumab-Monotherapie bei Patienten mit rezidivierender CLL verglichen [69]. Das mediane PFS betrug 16,3 Monate in der mit Idelalisib + Ofatumumab behandelten Gruppe und 8,0 Monate in der Ofatumumab-Gruppe (p < 0,0001). Des Weiteren bewirkte die Kombination aus Idelalisib und Bendamustin + Rituximab (IBR) eine Verbesserung des PFS gegenüber Bendamustin + Rituximab allein (BR) bei Patienten mit R/R CLL [70].

In Studien der Phase 2 und 3 wurde bei Patienten, die mit Idelalisib behandelt wurden, mehrere schwerwiegende UE beobachtet. Bei rund 30 % der mit Idelalisib behandelten Patienten traten in klinischen Studien Neutropenien vom Grad 3 oder 4 auf. Außerdem wurden Infektionen einschließlich PCP und CMV-Reaktivierung sowie Immunkomplikationen einschließlich Kolitis und Transaminitis beobachtet [71, 72]. Angesichts dieses ungünstigen Sicherheitsprofils wird Idelalisib nicht bei CLL angewendet. Unsere eigene Metaanalyse zu R/R CLL ergab hinsichtlich der Wirksamkeit oder Verträglichkeit keinen statistisch signifikanten Unterschied zwischen Therapieschemata mit Ibrutinib und mit Idelalisib. Im Vergleich zur Standard-Immunchemotherapie zeigen beide BCR-Inhibitoren eine bemerkenswerte Wirksamkeit bei R/R CLL; jedoch sind auch beide mit einem hohen Risiko für schwerwiegende UE assoziiert. Insbesondere erhöhen BCR-Inhibitoren das Risiko für Diarrhö, Fieber, Neutropenie, Arthralgie und Hautausschlag [73].

Duvelisib

Duvelisib (IPI-145) ist ein oral einzunehmender dualer PI3K-δ- und PI3K-γ-Inhibitor der zweiten Generation [19]. In einer Phase-1-Studie bei CLL/SLL-Patienten hat es klinische Aktivität und akzeptable Sicherheit gezeigt [74]. Außerdem wurde es in der randomisierten Phase-3-Studie DUO bei Patienten mit R/R CLL/SLL mit einer Ofatumumab-Monotherapie verglichen [75]. Im Duvelisib-Arm war die ORR (74 %) signifikant höher als im Ofatumumab-Arm (45 %; p = 0,0001), und auch das PFS (Median 13,3 Monate) war länger als bei Ofatumumab (Median 9,9 Monate; p < 0,0001). Die häufigsten UE waren im Duvelisib-Arm Diarrhö, Neutropenie, Pyrexie, Übelkeit, Anämie und Husten und im Ofatumumab-Arm Neutropenie und Infusionsreaktionen. Diese Daten deuten darauf hin, dass Duvelisib eine wirksame und gut verträgliche Behandlungsoption für Patienten mit R/R CLL/SLL sein könnte. Duvelisib wurde im September 2018 von der FDA für die Behandlung von Patienten mit R/R CLL oder SLL sowie im selben Jahr für die Behandlung von Patienten mit R/R CLL/SLL nach mindestens zwei vorhergehenden Therapien zugelassen [76].

Andere PI3K-Inhibitoren

Mehrere neuere PI3K-Inhibitoren befinden sich derzeit in der Entwicklung zur Anwendung bei R/R CLL [76]. Umbralisib, Acalisib, Buparlisib, Parsaclisib und YY-20394 sind hier in der klinischen Entwicklung am weitesten fortgeschritten. Diese Wirkstoffe scheinen wirkungsstärker und besser verträglich zu sein als Idelalisib.

Umbralisib (TGR-1202) ist als neuartiger Wirkstoff der nächsten Generation ein Inhibitor der PI3K-Isoform p110δ (PI3Kδ) und der Casein-Kinase-1ε, einem wichtigen Regulator der Protein-Translation. Umbralisib wird besser vertragen als Idelalisib, da es eine geringere inhibitorische Aktivität auf regulatorische T-Zellen ausübt, und es scheint in geringerem Maße mit Pneumonitis, Transaminitis und Kolitis assoziiert zu sein [77]. Eine Phase-1-Studie ergab für Umbralisib ein günstiges Sicherheitsprofil und hohe klinische Aktivität bei Patienten mit lymphoiden malignen Erkrankungen einschließlich CLL; es wurden keine Fälle von Hepatotoxizität oder Kolitis vom Schweregrad 3 beobachtet [78]. In einer Phase-1/1b-Studie zur Untersuchung der Wirkung von Umbralisib + Ibrutinib bei Patienten mit R/R CLL oder MCL [79] wurden bei 12 Patienten (29 %) schwerwiegende UE gemeldet; zu diesen UE zählten erhöhte Lipasewerte, VHF, Hypophosphatämie, Nebenniereninsuffizienz, Transaminitis und Infektionen [76]. Die ORR der CLL-Patienten betrug 90 % und war damit vergleichbar mit der der Ibrutinib-Monotherapie in früheren Studien; allerdings lag die CR-Rate bei Umbralisib + Ibrutinib mit 29 % erheblich höher ist als für die Einzelwirkstoffe allein. Zudem betrug die PFS-Rate nach 2 Jahren 90 %, was ebenfalls vielversprechend ist.

BCL-2-Inhibitoren – Venetoclax

Venetoclax ist ein selektives BH3-Mimetikum, dessen Zielmolekül BCL-2 ist – ein antiapoptotisches Protein, das von CLL-Zellen in hohem Maße exprimiert wird [19, 20]. Die Hochregulation der BCL-2-Expression ist einer der Faktoren, die CLL-Zellen ihre Überlebensvorteile verschaffen [80]. In einer Phase-2-Studie zur erstmaligen Anwendung beim Menschen induzierte Venetoclax ein objektives Ansprechen bei 77 % der Patienten mit R/R CLL/SLL einschließlich del(17p); bei 16–20 % lag eine CR vor [81]. Bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 12,1 Monaten betrug die ORR 79 %. Die häufigsten UE vom Schweregrad 3/4 waren Neutropenie (40 %), Infektion (20 %), Anämie (18 %) und Thrombozytopenie (15 %).

Die meisten mit Venetoclax behandelten CLL-Patienten zeigen einen raschen Rückgang der Tumorlast im Blut, in den Lymphknoten und im Knochenmark bei zunehmender Verbesserung im weiteren Zeitverlauf. Venetoclax erhöht das Risiko für ein Tumorlysesyndrom (TLS), diese Komplikation kommt unter den derzeit getesteten Dosierungen jedoch nur selten vor und wird hauptsächlich unter Laborbedingungen beobachtet. Die TLS-Raten waren bei den anfänglich angewendeten Dosen von 100 oder 200 mg hoch [20] und bei 50 mg moderat [82]; nach einer Analyse der Risikofaktoren wird derzeit eine Initialdosis von 20 mg mit wöchentlicher Steigerung empfohlen [82, 83]. Einige Patienten mit CR erreichten einen negativen Status der minimalen Resterkrankung (MRD), ermittelt durch durchflusszytometrische Analyse des Knochenmarks. Ähnlich waren die Ansprechraten auch bei Patienten mit vorbestehenden ungünstigen prognostischen Faktoren, einschließlich höherem Alter, gegenüber Fludarabin refraktärer Erkrankung, nicht-mutiertem IGHV und del(17p).

Am wichtigsten ist, dass Venetoclax hohe Aktivität und gute Verträglichkeit bei Patienten mit CLL zeigt, die refraktär gegenüber Ibrutinib oder Idelalisib sind oder die während oder nach der Behandlung progredieren könnten [84, 85]. In einer Phase-2-Studie wurden 127 Patienten mit R/R Erkrankung nach vorheriger Behandlung mit einem Inhibitor des BCR-Signalweges untersucht, darunter 91 Patienten, die zuvor mit Ibrutinib behandelt wurden [84]. Die Behandlung mit Venetoclax wurde mit einer Dosis von 20 mg pro Tag begonnen und über 5 Wochen schrittweise auf 400 mg pro Tag gesteigert. Nach der medianen Nachbeobachtungszeit von 14 Monaten betrug die ORR in der mit Ibrutinib behandelten Gruppe 65 %, wobei 17 Patienten (19 %) verstorben waren, davon 7 infolge einer Krankheitsprogression [80]. An anderer Stelle wurde bei einer Gruppe von 36 CLL-Patienten mit Krankheitsprogression während oder nach der Behandlung mit Idelalisib, die für eine mediane Dauer von 14 Monaten mit Venetoclax behandelt wurden, eine ORR von 67 % einschließlich 8 % CR beobachtet [85].

Eine retrospektive Real-World-Kohortenanalyse von 141 Patienten mit R/R CLL ergab eine ähnliche ORR (72,1 %) wie zuvor in einer klinischen Studie [86]. Venetoclax in Monotherapie wurde 2016 von der FDA zur Anwendung bei Patienten mit CLL/SLL und einer Deletion auf Chromosom 17p (del[17p]) zugelassen, die bereits mit mindestens einer Therapielinie vorbehandelt waren. 2012 erhielt das Medikament auch die Zulassung der Europäischen Arzneimittelagentur (EMA) zur Behandlung der CLL [87].

Die Kombination aus Venetoclax und Rituximab (VenR) ist eine wirksame und sichere Kombination für R/R-CLL-Patienten. Hierbei ist hervorzuheben, dass VenR im Gegensatz zur Venetoclax-Monotherapie für eine begrenzte Zeit von 2 Jahren angewendet wird. In einer Dosiseskalationsstudie der Phase 1b (M13–365) wurde VenR bei 49 R/R-CLL-Patienten untersucht [88]. Die ORR betrug 86 %; etwa die Hälfte dieser Patienten erreichte eine CR. Ein negativer MRD-Status im Knochenmark wurde bei 13/20 (65 %) der Patienten mit CR festgestellt. Die mediane Dauer bis Eintreten des Ansprechens betrug 2,9 Monate, die CR wurde im Median nach 9,2 Monaten erreicht. Auch in der MURANO-Studie wurde VenR mit einer festen Behandlungsdauer von 24 Monaten untersucht [89, 90]. In dieser randomisierten Studie der Phase 3 wurden die Patienten per Randomisierung der Behandlung mit 6 Zyklen VenR oder BR zugeteilt. Bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 36 Monaten zeigte VenR im Vergleich zu BR überlegene PFS- und OS-Raten (p < 0,001 bzw. p = 0,0093) [85]. Bei den mit VenR behandelten Patienten war der Anteil der Patienten ohne nachweisbare MRD (definiert als <10–4 im peripheren Blut) signifikant höher als bei denen, die BR erhielten. Zugleich war das PFS bei Fällen mit negativem MRD-Status am Ende der Kombinationstherapie signifikant länger. Bei der VenR-Gruppe war auch ein höherer Prozentsatz von UE des Schweregrades 3/4 zu verzeichnen als in der BR-Gruppe (67 % versus 53,3 %). Die häufigste UE (alle Schweregrade zusammengenommen) sowohl in der VenR- als auch in der BR-Gruppe war Neutropenie (57,7 % versus 38,8 %). Auf der Grundlage dieser Studie erteilten die FDA und die EMA die Zulassung zur Anwendung von VenR bei Erwachsenen mit CLL/SLL, mit oder ohne 17p-Deletion, die mindestens eine vorherige Therapie erhalten haben.

In der Phase-2-Studie CLARITY wurden 53 R/R Patienten mit Ibrutinib + Venetoclax behandelt [91]. Wegen des TLS-Risikos wurde mit der Gabe von Venetoclax 8 Wochen nach der von Ibrutinib begonnen. Nach 12 Monaten war bei 28 Patienten (53 %) MRD im Blut erreicht und bei 19 (36 %) im Knochenmark. Zudem war auch die Tiefe des Ansprechens nach 12-monatiger Anwendung der Kombinationstherapie verbessert. Die Behandlung wurde gut vertragen, mit nur einem Fall von Labor-TLS; die häufigsten UE waren Neutropenie und GI-Ereignisse [91].

Rogers et al. [92] untersuchten die Aktivität der Kombination aus Obinutuzumab, Ibrutinib und Venetoclax bei 12 Patienten mit R/R CLL. Wegen des TLS-Risikos wurden die Wirkstoffe sequenziell eingeleitet, beginnend mit Obinutuzumab. Im zweiten Zyklus wurde Ibrutinib hinzugenommen und im dritten Zyklus Venetoclax. Die ORR betrug 92 % und das PFS-Rate nach 24 Monaten 92 %. Bei keinem der Patienten war noch MRD im peripheren Blut und/oder Knochenmark nachweisbar.

Venetoclax wird grundsätzlich gut vertragen; das häufigste UE sind Neutropenien. Bei Patienten mit schwerer Neutropenie wird empfohlen, G-CSF zu verabreichen oder die Dosis zu verringern. Weitere beobachtete Nebenwirkungen waren leichte Diarrhöe, Infektionen der oberen Atemwege, Übelkeit, Anämie, Thrombozytopenie und neutropenisches Fieber [80, 81, 84, 88]. TLS ohne klinische Manifestation (nur laut Labor) war bei Einleitung der Venetoclax-Behandlung mit schrittweiser Dosissteigerung über 5 Wochen zu beobachten. Weniger häufige Komplikationen waren Pneumonie, Bauchschmerzen, Hyponatriämie, Hypertonie, Hyperglykämie, Hypokaliämie, Hypoxie, Hypo-/Hyperkalzämie, Zellulitis, Sturz, Katarakt, Hypoalbuminämie, autoimmunhämolytische Anämie, erhöhte Aspartataminotransferase, Synkope und Dyspnoe. Neutropenie und Thrombozytopenie traten häufiger auf, wenn Venetoclax in Kombination mit anderen Wirkstoffen verabreicht wurde [80, 81, 84].

Ein indirekter Vergleich der Wirksamkeit von Ibrutinib und Venetoclax ± Anti-CD20 wurde erstmals von Eyre et al. vorgenommen [93]. Die Behandlung mit Venetoclax führte zu höheren CR-Raten und längerem PFS als Ibrutinib, ein OS-Vorteil lag hingegen nicht vor. Dosissenkungen und Behandlungsunterbrechungen kommen bei Ibrutinib häufiger vor; hierzu sind jedoch randomisierte Studien notwendig.

Eine aktuelle systematische Übersichtsarbeit und Netzwerk-Metaanalyse verglich VenR und BCRi bei Patienten mit R/R CLL. Sowohl Ibrutinib-BR als auch VenR bewirkten signifikante Reduktionen des Progressionsrisikos im Vergleich zu Idelalisib-BR. Es war jedoch kein Unterschied zwischen Ibrutinib-BR und VenR in Bezug auf das PFS festzustellen. Da das PFS bei der Ibrutinib- und der Venetoclax-basierten Therapie ähnlich ist, sollte sich die Auswahl der passenden Therapie in der klinischen Routine nach dem Nebenwirkungsprofil, den Kosten, der Verfügbarkeit des Arzneimittels und der Präferenz des Patienten richten [94].

Bei Patienten mit R/R CLL kann Venetoclax vor BTKi eingesetzt werden. In der Studie von Mato et al. [95] waren 40 % (n = 130) der Patienten, die vor Venetoclax im Median 3 andere Therapien erhalten hatten, BTKi-naiv. Die ORR auf BTKi betrug 84 % bei den BTKi-naiven Patienten und 54 % bei den BTKi-vorbehandelten Patienten. Es scheint somit, als könnte ein später Einsatz von BTKi eine hohe ORR und lange Remissionsdauer bei BTKi-naiven R/R-Patienten bewirken, die zuvor mit Venetoclax behandelt wurden. Auch Lin et al. [96] untersuchten 23 konsekutive Patienten mit R/R CLL, die Ibrutinib (n = 21) oder Zanubrutinib (n = 2) nach Ausschluss von Venetoclax erhielten; das mediane PFS und OS betrug 34 bzw. 42 Monate. Dabei erzielte die BTKi-Therapie dauerhaften Nutzen auch bei Patienten mit der Gly101Val-Mutation.

Allogene Stammzelltransplantation und zelluläre Therapien

Die allogene hämatopoetische Stammzelltransplantation (allo-HCT) gilt derzeit als die einzige kurative Therapieoption bei CLL. Allerdings können auch einige Langzeitüberlebende nach FCR-Therapie als geheilt betrachtet werden. Auch hat die Bedeutung der allo-HCT im Management der Hochrisiko-CLL abgenommen, seit BCR-Inhibitoren und Venetoclax eingeführt wurden [1, 2, 97]. Eine allo-HCT sollte bei Patienten in Betracht gezogen werden, bei denen eine TP53-Dysfunktion vorliegt, die sich als refraktär gegenüber 2 vorherigen Therapielinien erwiesen haben und die auf BCR-Inhibitoren oder Venetoclax objektives Ansprechen zeigen [98]. Ein allo-HCT ist außerdem bei Patienten indiziert, die auf BCR-Inhibitoren kein Ansprechen bzw. eine Progression gezeigt haben, die jedoch BCL-2-Inhibitoren erhalten haben, unabhängig davon, ob damit ein objektives Ansprechen erreicht wurde. Darüber hinaus sollten Patienten mit Richter-Transformation, die nach der Therapie in Remission sind und bei denen klonale Relation zur CLL vorliegt, für eine allo-HCT in Betracht gezogen werden. Eine Konditionierung mit reduzierter Intensität (RIC) wird bei der Mehrzahl der CLL-Patienten (wann immer sie möglich ist) empfohlen. Diese Therapie führt bei den meisten Patienten mit Hochrisiko-CLL zu einer anhaltenden Krankheitskontrolle, unabhängig vom TP53-Status.

Krämer et al. [99] berichten über die Ergebnisse der multizentrischen Studie CLL3X der German CLL Study Group (GCLLSG), in der die allo-HCT mit RIC bei 90 Patienten mit Hochrisiko-CLL evaluiert wurde. Bei 40 % der Patienten wurden Blutstammzellen von verwandten Spendern und bei 60 % von nicht-verwandten Spendern verwendet. Zum Zeitpunkt der allo-HCT lag eine refraktäre Erkrankung bei 24 % der Patienten vor und eine TP53-Deletion und/oder -Mutation bei 35 %. Die Patienten, die MRD unter der Nachweisgrenze 1 Jahr nach der allo-HCT erreichten, hatten eine Wahrscheinlichkeit von 87 %, mindestens 10 Jahre lang krankheitsfrei zu bleiben. Bei der 6-Jahres-Nachbeobachtung zeigten 39 von 90 transplantierten Patienten eine CLL-Rezidivierung nach der Transplantation, und 37 Patienten (41 %) waren verstorben. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass die allo-HCT mit RIC bei einem signifikanten Anteil der Patienten mit Hochrisiko-CLL unabhängig vom TP53-Status zur Krankheitskontrolle führen kann. Bei rezidivierten Patienten können Wirkstoffe, die den BCR-Signalweg modulieren, wirksam sein, wenn Ibrutinib-Sensitivität gegeben ist. In vielen Fällen ist eine allo-HCT jedoch nicht durchführbar, da das Alter oder der Allgemeinzustand des Patienten es nicht zulassen, Komorbiditäten vorliegen oder es keinen passenden Spender gibt.

Einige Beobachtungen deuten darauf hin, dass eine Vorbehandlung mit mindestens 5 Zyklen Ibrutinib die Funktion von mit chimären Antigenrezeptor (CAR) versehenen T-Zellen verbessert; die T-Zell-Entnahme verbesserte die CTL019-Expansion ex vivo und in vivo, was positiv mit dem klinischen Ansprechen korrelierte. Zu unterstreichen ist hierbei, dass Ibrutinib die Funktion der CAR-T-Zellen in vitro nicht beeinträchtigt und die Einbindung der CAR-T-Zellen, die Tumor-Clearance und das Überleben in humanen Xenograft-Modellen der CLL verbessert [100].

Die Ergebnisse klinischer Studien lassen die Behandlung mit CAR-T vielversprechend erscheinen. Eine solche Studie befasste sich mit 24 CLL-Patienten, die nach Versagen von Ibrutinib mit CD19-spezifischen CAR-T-Zellen behandelt wurden [101]. Von diesen 24 Patienten zeigten 19 eine Krankheitsprogression unter Ibrutinib, 3 waren Ibrutinib-intolerant, 6 waren Venetoclax-refraktär und 23 hatten einen komplexen Karyotyp und/oder eine 17p-Deletion. Die ORR 4 Wochen nach der Infusion betrug 74 %, davon 21 % CR und 53 % PR. In der Studiengruppe zeigten 15 der 17 Patienten (88 %), bei denen vor der CAR-T-Behandlung Erkrankung des Knochenmarks vorlag, nach der Behandlung keine Erkrankung in der Durchflusszytometrie. Außerdem wurde bei 12 dieser 17 Patienten (70 %) eine tiefe IGH-Sequenzierung durchgeführt, und bei 7 (58 %) lagen keine malignen IGH-Sequenzen im Knochenmark vor. Bei Patienten ohne den malignen IGH-Klon im Knochenmark betrugen PFS und OS nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 6,6 Monaten 100 % [102]. Ein Zytokinfreisetzungssyndrom trat bei 20 Patienten (83 %) auf; außerdem kam es bei 8 Patienten (33 %) zu Neurotoxizität, die in 7 Fällen reversibel war. Ein Patient verstarb. Obwohl die CAR-T-Therapie bei CLL eine niedrigere Nicht-Rezidiv-Mortalität gezeigt hat als die allo-HCT [101, 103], liegen zur CAR-T-Therapie bei CLL weniger Daten vor als zur allo-HCT, und ihr langfristiges kuratives Potenzial bleibt in künftigen klinischen Studien zu klären.

Frey et al. [104] berichten über Langzeitergebnisse mit gegen CD19 gerichteten CAR-T-Zellen bei 38 Patienten mit R/R CLL, die mit einer niedrigen (5 × 107) oder hohen (5 × 108) Dosis Anti-CD19-CAR-T-Zellen (CART-19) behandelt und im Median 31,5 Monate (Bereich: 2–75 Monate) nachbeobachtet wurden. Das mediane OS bei allen Patienten zusammengenommen betrug 64 Monate, es wurden keine signifikanten Unterschiede zwischen der Niedrigdosis- und der Hochdosis-Gruppe beobachtet, und auch die Zytotoxizität war vergleichbar. Das Erreichen einer CR nach CART-19 war bei den R/R-CLL-Patienten mit einem längeren OS und PFS assoziiert. Somit ist eine Dosis von 5 × 108 CART-19 möglicherweise wirksamer als 5 × 107 CART-19 im Hinblick auf eine CR, ohne dabei übermäßige Toxizität zu induzieren.

Aktuell haben Gauthier et al. [105] zur Beurteilung der Wirksamkeit von CAR-T-Zellen eine Langzeit-Nachbeobachtungsstudie bei 29 Patienten mit R/R- oder transformiertem follikulärem Lymphom (tFL) durchgeführt. Die Patienten wurden mit Cyclophosphamid und Fludarabin behandelt, um den Lymphozytenspiegel zu senken, und erhielten dann eine Infusion mit CD19-CAR-T-Zellen. Die CR-Raten betrugen 88 % bei den Patienten mit R/R FL und 46 % bei denen mit tFL. Alle Patienten mit R/R FL, die die CR erreichten, waren nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 24 Monaten weiterhin in Remission, während die mediane Dauer des Ansprechens bei Patienten mit tFL 10,2 Monate betrug (bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 38 Monaten). UE vom Schweregrad 3 oder höher traten nicht auf. Gegen CD19 gerichtete CAR-T-Zellen scheinen somit eine effektive Immuntherapie darzustellen, die sowohl bei Patienten mit R/R FL ohne Transformation als auch bei Patienten mit tFL eine dauerhafte Remission induziert.

Empfehlungen und Schlussfolgerungen

Neuartige zielgerichtete Wirkstoffe, insbesondere BTK- und PI3K-Inhibitoren, BCL-2-Inhibitoren und monoklonale Antikörper, haben die Prognose von zuvor unbehandelten wie von R/R-CLL-Patienten verbessert. BTK-Hemmer mit höherer Spezifität, wie Acalabrutinib und Zanubrutinib, zeigen höhere Selektivität als Ibrutinib mit entsprechend minimierter off-target-Aktivität und besseren zu erwartenden Sicherheitsprofilen. Für in der Entwicklung befindliche PI3K-Inhibitoren der zweiten Generation wie zum Beispiel Duvelisib und Umbralisib liegen erste Belege für ihre Wirkung und akzeptablen Sicherheitsprofile bei CLL vor. Mehrere niedermolekulare Inhibitoren von BCL-2, insbesondere Venetoclax, zeigen hohe Aktivität gegen CLL und besitzen entsprechend herausragendes therapeutisches Potenzial. Kombinationen aus den neuartigen zielgerichteten Wirkstoffen können die Wirksamkeit steigern, das Resistenzrisiko senken und Nebenwirkungen reduzieren. Darüber hinaus führen Kombinationstherapien zu größerer Tiefe des Ansprechens und können für begrenzte Zeit angewendet werden; derzeit ist jedoch nur die Kombination aus Venetoclax und Rituximab für ein Behandlungsschema mit fester Anwendungsdauer bei R/R CLL zugelassen. Vor kurzem entwickelten Soumerai et al. [106] ein validiertes prognostisches Modell für das OS bei Patienten mit R/R CLL, um Hochrisikopatienten zu identifizieren, bei denen mit den verfügbaren zielgerichteten Therapien kein gutes Ergebnis zu erzielen ist. Insgesamt wurden 2.475 Patienten mit CLL in 6 randomisierten Studien mit Ibrutinib, Idelalisib und Venetoclax behandelt. Die Autoren ermittelten einen Score in einem internen Validierungsdatenbestand (n = 242) von Patienten, die mit Ibrutinib oder Chemoimmuntherapie behandelt wurden, und 3 externen Validierungsdatenbeständen (Iidelalisib oder Chemoimmuntherapie, n = 897; Venetoclax oder Chemoimmuntherapie, n = 389 und Mayo Clinic CLL Database [MCCD], n = 220). Das erarbeitete Modell enthielt 4 Faktoren: Serum-β2-Mikroglobulin ≥5 mg/dL, Laktatdehydrogenase >Obergrenze des Normbereichs, Hämoglobin <110 g/l bei Frauen bzw. <120 g/l bei Männern und Zeit seit Beginn der letzten Therapie <24 Monate; anhand dieser wurden die Patienten in Gruppen mit niedrigem (Score 0–1), mittlerem (Score 2–3) und hohem Risiko (Score 4) eingestuft. Ein einzelner Faktor galt jeweils als 1 Punkt. Der Risikoscore zeigte in allen untersuchten Kohorten prognostische Aussagekraft für das OS.

Derzeit werden neuartige zielgerichtete Wirkstoffe, insbesondere BTK- und PI3K-Inhibitoren, BCL-2-Inhibitoren und monoklonale Antikörper, zur Anwendung bei der großen Mehrheit der R/R-CLL-Patienten empfohlen. Patienten mit rezidivierender, aber asymptomatischer CLL bedürfen jedoch keiner sofortigen alternativen Behandlung, sondern sollten bis zu manifesten Anzeichen einer Progression beobachtet werden.

Aktuelle Leitlinien sprechen sich für die Anwendung von Kinase-Inhibitoren vor einer erneuten Chemo- oder Chemoimmuntherapie bei allen Patientengruppen aus [1, 2, 106-109]. Von den derzeit verfügbaren zugelassenen Therapien wird für die meisten Patienten Venetoclax plus Rituximab für 24 Monate oder Ibrutinib oder Acalabrutinib als Dauertherapie empfohlen. Eine der anderen, weniger empfohlenen Optionen ist die Kombination aus Idelalisib und Rituximab. Die Auswahl der richtigen Behandlungsoption richtet sich danach, welche Therapie vorher angewendet wurde, wie der Patient darauf ansprach und welche Nebenwirkungen aufgetreten sind, welche Komorbiditäten vorliegen und welches Toxizitätsrisiko besteht.

Resistenz gegenüber BTK-Inhibitoren oder BCL-2-Inhibitoren ist ein verbreitetes Problem bei Patienten mit RR CLL. Über 80 % aller CLL-Patienten entwickeln eine Resistenz gegen Ibrutinib aufgrund einer cys-ser-Mutation an der kovalenten Bindungsstelle von Ibrutinib (C481S); dies ist mit einem ungünstigen Outcome verbunden. Die neuartigen Wirkstoffe, die derzeit entwickelt werden, könnten jedoch auch bei diesen Patienten Wirkung zeigen. Buhimschi et al. [110] haben den PROTAC-Wirkstoff (PROteolysis TArgeting Chimera) MT-802 entwickelt, der die Ubiquitinierung von BTK und die Degradation durch das Proteasom herbeiführt. Hier sind weitere präklinische Studien zur CLL mit C481S-Mutation erforderlich. Bei einigen Patienten ist auch eine erworbene Resistenz gegen Venetoclax zu beobachten. Blombery et al. [111] berichten über eine neue Mutation (Gly101Val), die die Affinität von BCL-2 signifikant reduziert und damit die Bindung von Venetoclax verringert. Interessanterweise trat diese Mutation im Zuge der Krankheitsprogression auf. Somit könnte Gly101Val ein potenzieller Biomarker für eine klinische Rezidivierung der CLL sein. Kürzlich wurde zudem über erworbene neuartige multiple BCL-2-Mutationen berichtet, die die Venetoclax-Aktivität herabsetzen, wobei die BCL-2-Mutation Asp103Glu parallel zu BCL-2 Gly101Val während der Venetoclax-Therapie auftrat [112].

Auf eine erneute Behandlung mit Purinanaloga in Kombination mit Cyclophosphamid und Rituximab sollte wegen der hohen Toxizität verzichtet werden. Eine allo-HCT sollte derzeit bei Patienten erwogen werden, die mit TP53-Mutation refraktär gegenüber einer Chemoimmuntherapie sind, aber auf BCR- und BCL-2-Inhibitoren angesprochen haben und ein akzeptables Transplantationsrisiko haben [1, 2, 107]. Bei Patienten ohne TP53-Dysfunktion, die eine sehr lange Remissionsdauer aufweisen, sowie bei Patienten, für die es keine zielgerichteten Wirkstoffe oder zellulären Therapien gibt, könnte auch eine Chemoimmuntherapie mit BR noch eine Option sein. Eine allo-HCT sollte außerdem bei Patienten in Betracht gezogen werden, die sich als refraktär gegenüber einer Chemoimmuntherapie und einer neuartigen Inhibitortherapie erwiesen haben, auch wenn das Risiko einer Transplantation hoch ist.

Allerdings zeigen die derzeit verfügbaren Therapien nur partielle Wirkung bei R/R CLL. Patienten, die refraktär gegenüber zugelassenen Arzneimitteln sind oder für die diese nicht in Frage kommen, sollten, wenn möglich, in klinischen Studien in Behandlung gebracht werden. Derzeit laufen mehrere klinische Studien zu neuartigen Therapien, deren Ergebnisse zur Klärung der Rolle der untersuchten Wirkstoffe in der Therapielandschaft der R/R CLL beitragen dürften. Insbesondere von Zwei- oder Dreifachkombinationen aus zielgerichteten Medikamenten, bispezifischen Antikörpern und CAR-T-Zellen erhofft man sich Verbesserungen für diese Patientenpopulation.

Wir danken Edward Lowczowski von der Medizinischen Universität Lodz für seine redaktionelle Unterstützung.

Die Autoren haben keine Interessenkonflikte im unmittelbaren Zusammenhang mit dem Inhalt dieser Arbeit offenzulegen.

Diese Studie wurde durch Fördermittel der Medizinischen Universität Lodz, Polen bezuschusst (Nr. 503/1–093–01/503–11–004 und 503/1–093–1/503–11–003).

P.S. und T.R. haben gleichermaßen zum Konzept/Design, zur Ausarbeitung und zur Freigabe der Finalversion des Artikels beigetragen.

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