Axitinib plus Immuncheckpoint-Inhibitor: evidenz- und expertenbasierte Konsensusempfehlungen für die Behandlungsoptimierung und das Management von therapieassoziierten Nebenwirkungen Free

Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKIs), die gezielt in den vaskulären endothelialen Wachstumsfaktor-Signalweg (vascular endothelial growth factor, VEGF) eingreifen, führten zu verbesserten Outcomes von Patienten mit metastasiertem Nierenzellkarzinom (metastatic renal cell carcinoma, mRCC), allerdings entwickeln die meisten Patienten eine Resistenz gegen diese antiangiogenen Wirkstoffe [1-6]. Immuncheckpoint-Inhibitoren (ICIs), die den programmierten Zelltod-1 (programmed cell death-1, PD-1)-Rezeptor oder seinen Liganden (PD-L1) angreifen, waren bei verschiedenen Tumorarten, einschließlich mRCC, mit einem anhaltenden Ansprechen verbunden [7-9].

Studien ergaben, dass Inhibitoren des VEGF-Signalwegs neben ihrer antiangiogenen Aktivität die antitumorale Aktivität von ICIs verstärken, indem sie tumorinduzierte immunsuppressive Zellen blockieren und eine vermehrte T-Zell-Infiltration in den Tumor bewirken [10-12]. Vor kurzem wurden die Ergebnisse von zwei Phase-III-Studien zu den Kombinationstherapien mit Axitinib (ein selektiver Inhibitor der VEGF-Rezeptoren 1–3) und Avelumab (anti-PD-L1) oder Pembrolizumab (anti-PD-1) im Vergleich zu Sunitinib veröffentlicht [13, 14].

In der Studie JAVELIN Renal 101 lag das mediane (95%-Konfidenzintervall [KI]) progressionsfreie Überleben (progression-free survival, PFS) in der Gesamtpopulation unter Axitinib/Avelumab bei 13,8 (11,1 – nicht schätzbar) Monaten und unter Sunitinib bei 8,4 (6,9–11,1) Monaten (Hazard Ratio [HR] 0,69 [95%-KI: 0, 56–0, 84, p = 0, 0001]). Die mediane Follow-up-Dauer betrug 10,8 Monate bzw. 8,6 Monate [13]. Die Hazard Ratio (HR) für die Gesamtüberlebensdauer (overall survival, OS) bei der Zwischenanalyse betrug im Median 0,78 (95%-KI: 0,55–1,08) und die objektive Ansprechrate (objective response rate, ORR) lag unter Axitinib/Avelumab bei 51 % und unter Sunitinib bei 26 % [13]. Die abschließende Analyse des Gesamtüberlebens steht noch aus. In der Studie KEYNOTE-426 lag das mediane (95%-KI) PFS in der Gesamtpopulation unter Axitinib/Pembrolizumab bei 15,1 (12,6–17,7) Monaten und unter Sunitinib bei 11,1 (8,7–12,5) Monaten (Hazard Ratio [HR] 0,69 [95%-KI: 0, 57–0, 84, p < 0, 001); die mediane Follow-up-Dauer betrug 12, 8 Monate. Die HR für die Gesamtüberlebensdauer lag bei 0, 53 (95%-KI: 0, 38–0, 74). Die ORR belief sich unter Axitinib/Pembrolizumab auf 59 % und unter Sunitinib auf 36% [14].

Auf Grundlage dieser Studienergebnisse erfolgte kürzlich die Zulassung von Axitinib in Kombination mit Avelumab oder Pembrolizumab für die First-Line-Therapie von Patienten mit fortgeschrittenem RCC durch die US-amerikanische Food and Drug Administration (FDA) und die Europäische Arzneimittelagentur (EMA) [15-17].

Die Behandlung mit ICIs ist mit bestimmten immunbezogenen Nebenwirkungen (adverse events, AEs) verbunden, die häufig durch eine unspezifische Aktivierung des Immunsystems verursacht werden und Auswirkungen auf verschiedene Organsysteme haben können. Das Toxizitätsmanagement beinhaltet die Verabreichung von Immunsuppressiva wie etwa die Gabe systemischer Cortikosteroide. Demgegenüber sind die Toxizitäten durch antiangiogene Wirkstoffe auf eine Vielzahl unterschiedlicher Mechanismen zurückzuführen [18], die überwiegend als nicht immunvermittelt gelten, und die in erster Linie durch eine Therapieunterbrechung und Dosisreduktion behandelt werden. Die Anwendung von ICIs in Kombination mit antiangiogenen Wirkstoffen macht das Toxizitätsmanagement noch komplexer, da einige AEs, die unter ICIs zu beobachten sind, denen gleichen, die typischerweise bei einer antiangiogenen Therapie auftreten. Die Ätiologie der einzelnen AEs zu erkennen, ist wichtig, jedoch nicht immer möglich.

Zur Behandlung von Toxizitäten im Zusammenhang mit ICIs oder antiangiogenen Therapien wurden verschiedene Leitlinien veröffentlicht [19-21]; allerdings besteht ein ungedeckter Bedarf für Leitlinien zum differenzierten Management von AEs, die unter der Behandlung mit ICIs oder antiangiogenen Wirkstoffen auftreten. Die vorliegende Arbeit soll Klinikern in Hinblick auf die zugelassenen Kombinationen von Axitinib/Avelumab und Axitinib/Pembrolizumab zur Behandlung des metastasierten Nierenzellkarzinoms eine Orientierungshilfe für die optimale Therapie und für das Management von Toxizitäten im Zusammenhang mit der TKI-ICI-Kombinationstherapie bieten. Dabei liegt eine besondere Betonung auf der Unterscheidung zwischen immunbezogenen AEs, die durch Avelumab oder Pembrolizumab verursacht werden, und AEs, die als Folge der Kombination von Axitinib und Avelumab oder Pembrolizumab auftreten.

Klinische Experten mit Erfahrung in der medizinischen Behandlung des Nierenzellkarzinoms und ein Patientenvertreter wurden zu einem virtuellen Treffen am 28. Juni 2019 eingeladen, bei dem die Notwendigkeit von Leitlinien für das differenzierte Therapiemanagement erörtert wurde. Für ihre Teilnahme als Berater erhielten sie von Pfizer Honorare. Alle Berater, die an dem Treffen teilnahmen, sind namentlich als Autoren der vorliegenden Arbeit aufgeführt. Pfizer und Merck KGaA finanzierten die Unterstützung bei der Literaturanalyse und beim Medical Writing. Die Autoren behielten die uneingeschränkte Kontrolle über den Inhalt der Arbeit.

Wir führten eine systematische Literatursuche in PubMed nach sämtlichen Veröffentlichungen zu den Kombinationen von Axitinib/Avelumab und Axitinib/Pembrolizumab im First-Line-Setting durch. Darüber hinaus erfolgte eine händische Suche nach Abstracts folgender Kongresse: American Society of Clinical Oncology (ASCO) Jahrestreffen 2018, European Society of Medical Oncology (ESMO) Kongress 2018, Genitourinary Cancers Symposium 2019 und ASCO Jahrestreffen 2019. Die Richtlinien der Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses (PRISMA) wurden eingehalten [22, 23]. Bei der Suche wurden folgende Suchbegriffe verwendet: «carcinoma», «malignant», «tumor», «tumour», «neoplasm» und «cancer» in Kombination mit «first line», «first-line», «front-line», «front line», «frontline», «naïve», «untreated», «avelumab and axitinib» und «avelumab plus axitinib» und «pembrolizumab and axitinib» sowie «pembrolizumab plus axitinib».

Studien, die den folgenden Kriterien hinsichtlich Population, Intervention, Vergleichssubstanz sowie Outcomes und Studienart entsprachen, wurden in diese systematische Übersichtsarbeit eingeschlossen:

1Population: Patienten ≥ 18 Jahre mit einer therapienaiven Krebserkrankung im First-Line-Setting,

2Intervention/Vergleichssubstanz: Axitinib plus Avelumab und Axitinib plus Pembrolizumab,

3Outcomes: einschließlich, jedoch nicht beschränkt auf AEs, schwerwiegende AEs, therapieassoziierte AEs, immunbezogene AEs, Behandlungsdauer und AE-bedingtes Absetzen der Therapie und

4Studienart: klinische Studien.

Studien mit Patienten, die zuvor eine systemische Therapie erhalten hatten, und Studien, die keine Sicherheitsergebnisse berichteten, wurden ebenso ausgeschlossen wie Übersichtsarbeiten, Fallberichte, Leitartikel, Briefe oder Stellungnahmen sowie nicht in englischer Sprache verfasste Artikel.

Die unter den jeweiligen Kombinationen auftretenden AEs wurden mit den Monotherapien (bei ähnlichen Indikationen) verglichen, um die am häufigsten (> 10 %) vorkommenden AEs zu identifizieren, die möglicherweise mit der Axitinib- und/oder ICI-Behandlung in Zusammenhang stehen. Unter diesen ermittelten die Berater diejenigen AEs, die wegen sich überschneidender Toxizitäten und mangelnder exakter Unterscheidbarkeit zusätzliche Handlungsempfehlungen erforderten. Frühsymptome, die zu schwerwiegenden Komplikationen führen können, wurden ebenfalls überprüft.

Die Handlungsempfehlungen basierten auf der Durchsuchung der veröffentlichten Evidenzen und einer gründlichen Diskussion, die durch Expertenkonsens über spezifische Maßnahmen für das Therapiemanagement zusammengeführt wurden. Die Berater und ein Patientenvertreter überprüften die derzeit verfügbaren Leitlinien (ASCO, Society for Immunotherapy of Cancer [SITC]) zum Management von Toxizitäten im Zusammenhang mit ICIs und antiangiogenen Substanzen [20, 21] und zeigten Lücken im Therapiemanagement auf. Die Empfehlungen zum Therapiemanagement (Evidenzklasse IV) basierten auf den aktuellen Leitlinien (ASCO, European Association of Urology [EAU], ESMO und SITC) [19-21, 24] sowie auf Lücken in den Leitlinien, Expertenmeinungen und persönlichen Erfahrungen mit der Kombination von Axitinib und ICI. Die von den Beratern diskutierten Empfehlungen wurden in einem Fragebogen zusammengefasst, der nach dem Treffen an alle Berater verschickt wurde. Die Berater mussten jede Empfehlung mit «ich stimme zu» oder «ich stimme nicht zu» einstufen. Wählte ein Berater «ich stimme nicht zu», wurde er gebeten, seine Entscheidung zu begründen. Empfehlungen, die von mindestens 70 % der Berater eine zustimmende Bewertung erhielten, wurden als Konsens angesehen und im vorliegenden Bericht zusammengefasst. Über Empfehlungen, die nicht von allen Beratern ein zustimmendes Votum erhielten, wurde so lange weiter diskutiert (per E-Mail), bis alle Berater den überarbeiteten Empfehlungen in dieser Arbeit zustimmten.

Die Suche in PubMed ergab 11 Artikel und die Suche nach Kongress-Abstracts ergab 9 Berichte. Nach Entfernung der Duplikate erfüllten 6 Berichte (4 Artikel und 2 Abstracts) die Ein- und Ausschlusskriterien; diese sind in Zusatztabelle S1 aufgeführt (Die Zusatztabellen S1 und S2 finden sich im Supplemental Material der Originalarbeit unter https://doi.org/10.1038/s41416-020-0949-9.).

Die unter den jeweiligen Kombinationen am häufigsten (>10%) auftretenden therapieassoziierten AEs, die immunbezogen oder mit einer Axitinib-Monotherapie assoziiert sein können, waren endokrine Erkrankungen (Hypothyreose und Hyperthyreose), Hauterkrankungen (Hautausschlag/entzündliche Dermatitis und Pruritus), Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts (Colitis [Diarrhoe], hepatische Zeichen [Anstieg der Alanin-Aminotransferase (ALT) und/oder Aspartat-Aminotransferase (AST)] und Übelkeit), Skelettmuskulatur- und Knochenerkrankungen (entzündliche Arthritis [Arthralgie]) und allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort (Fatigue und infusionsbezogene Reaktion, Zusatztabelle S2).

Die aktuellen Leitlinien (d.h. ASCO, EAU, ESMO und SITC) [19-21] bieten ausreichende Handlungsempfehlungen, und für Hypothyreose, Hyperthyreose, Hautausschlag/entzündliche Dermatitis, Pruritus und Arthralgie sind keine weiteren Erläuterungen erforderlich (Zusatztabelle S2). Zudem wurden seltene AEs, die potenziell interessant sein könnten, identifiziert, darunter Myasthenia gravis, Myokarditis, nekrotisierende Fasziitis, Pneumonitis, nekrotisierende Pancreatitis, Kopfschmerzen und geblähtes Abdomen. Bei Auftreten dieser seltenen AEs, die vorwiegend unter ICIs und nicht unter TKIs zu beobachten sind, wird empfohlen, den derzeit verfügbaren Leitlinien zu folgen [19-21].

Der Schwerpunkt der Empfehlungen in der vorliegenden Arbeit liegt auf AEs, die eine ätiologische Differentialdiagnose erfordern (d. h. immunbezogene vs. Axitinib-bezogene AEs) und für die derzeit keine Leitlinien für eine spezifische Behandlung mit Axitinib-ICI vorliegen (Zusatztabelle S2). Beim Management von AEs sollte eine klinische Einschätzung erfolgen, und der AE-Schweregrad sollte entsprechend dem klinischen Gesamtzustand des Patienten herauf- oder heruntergestuft werden.

Berichten zufolge trat eine Diarrhoe häufig bei Patienten auf, die eine Axitinib-Monotherapie erhielten (45%) sowie bei Patienten, die mit der Kombination von Axitinib/Avelumab (54%, Zusatztabelle S3) und Axitinib/Pembrolizumab (49%) behandelt wurden [2, 13, 14, 25, 26] Bei Patienten, die Avelumab oder Pembrolizumab als Monotherapie erhielten, kam es seltener zu einer Diarrhoe (13% bzw. 19%) (Zusatztabelle S3) [7, 9] Unter der Kombination Axitinib/Avelumab und Axitinib/Pembrolizumab wurde bei 9 und 11 Patienten (2% bzw. 3%) eine immunbezogene Diarrhoe berichtet [13, 14]. Eine immunbezogene Kolitis wurde bei 4 Patienten (1%), die die Kombination Axitinib/Avelumab erhielten, berichtet. Ausgehend von der Inzidenz immunbezogener Diarrhoen unter einer ICI-Monotherapie ist bei den Kombinationstherapien eine höhere Inzidenz zu erwarten. Die genaue Ätiologie der Diarrhoe unter diesen beiden Medikamentenklassen ist unklar. Allerdings kann sich das klinische Bild in einigen Aspekten unterscheiden, da die Symptome bei einer auf VEGF gerichteten Therapie langsamer einsetzen und Fieber sowie Bauchschmerzen fehlen.

Abbildung 1 enthält ein Flussdiagramm, das die Behandlung der Diarrhoe, die durch die Behandlung mit der Axitinib/ICIs-Kombinationstherapie induziert wird, beschreibt. Es wird empfohlen, zuerst die Erkrankung des Patienten und seinen Allgemeinzustand zu beurteilen und nach klinischen Alarmzeichen zu suchen (beispielsweise blutiger Stuhl, Dehydratation, Fieber, plötzliches Einsetzen einer wässrigen Diarrhoe mit rasch zunehmender Häufigkeit oder klinischer Verschlechterung), bei deren Auftreten eine sofortige Intervention und/oder Überweisung an einen Spezialisten/Krankenhaus erfolgen sollte. Eine immunbezogene Colitis, insbesondere höheren Grades, erfordert eine Behandlung mit Corticosteroiden. In der vorliegenden Arbeit wird beispielhaft Prednisolon eingesetzt, allerdings können auch andere äquivalente Corticosteroide verwendet werden (wie etwa Prednison und Methylprednisolon). Bei Patienten mit einem hohen klinischen Verdachtsindex auf eine immunbezogene Toxizität und bei Patienten mit klinischen Alarmzeichen sollte umgehend eine empirische Behandlung mit Prednisolon (1 bis 2mg/kg) eingeleitet werden, auch wenn bestätigende Testergebnisse noch ausstehen. Beim erstmaligen Auftreten kann eine endoskopische Beurteilung erwogen werden und bei allen Patienten mit refraktärer Diarrhoe sollte ein entsprechender Versuch unternommen werden. Die Messung der Ausgangskonzentrationen von C-reaktivem Protein, Lactoferrin und/oder Calprotectin im Stuhl kann helfen Patienten mit einer immunbezogenen Colitis zu identifizieren [27, 28]. Die erste Diarrhoeepisode unter der Therapie ist häufig therapieassoziiert, doch kommen auch andere Ursachen in Betracht. Eine vorherige Anwendung von Antibiotika oder immunsuppressiven Wirkstoffen erhöht das Risiko für infektiöse Ursachen der Diarrhoe und dies ist bei der klinischen Diagnose zu berücksichtigen. Daher sollten auch Untersuchungen auf Clostridium difficile, Eier und Parasiten, Zytomegalie-Viren oder andere virale Ursachen durchgeführt werden.

Sofern keine Alarmzeichen vorliegen, sollte die Dosierung von Axitinib für 24 bis 48 Stunden ausgesetzt werden, und es sollte eine engmaschige Überwachung des Patienten in Hinblick auf die klinischen Outcomes erfolgen. Aufgrund der kurzen Plasmahalbwertszeit von Axitinib von 2,5 bis 6,1 Stunden gehen die Plasmakonzentrationen nach der Dosisunterbrechung schnell zurück und es kommt zu einer raschen Erholung von Axitinib-bezogenen AEs [29]. Bei einer durch Axitinib ausgelösten Diarrhoe sollten die Symptome innerhalb von 48 Stunden teilweise oder komplett abgeklungen sein; andernfalls könnte es sich um eine immunbezogene Ursache handeln. Kommt es nach dem Aussetzen von Axitinib und 48-stündiger Überwachung zu einer Besserung (das heißt zu einem Abklingen der Diarrhoe), sollte eine Optimierung der unterstützenden Maßnahmen, eine intermittierende Dosierung (z.B. Pausen der Axitinib-Therapie von 24 bis 48 Stunden entsprechend den Diarrhoe-Symptomen) und/oder eine Dosisreduktion von Axitinib in Betracht gezogen werden. Die Dauer der regelmäßigen Therapieunterbrechungen sollte entsprechend dem Schweregrad und der Linderung der Symptome sowie dem Wiederauftreten nach der Therapiepause festgelegt werden. Grundsätzlich ermöglicht die intermittierende Dosierung eine höhere Axitinib-Erhaltungsdosis als eine Dosisreduktion. Die Therapiepausen sollten auf die Zeit bis zum Auftreten/Abklingen der Diarrhoe abgestimmt werden und die individuellen Bedürfnisse des Patienten berücksichtigen und nicht nach einem festen, diskontinuierlichen Schema für alle Patienten erfolgen.

Kommt es nach einer Unterbrechung der Axitinib-Therapie und 48-stündiger Überwachung zu keiner Besserung, ist anzunehmen, dass es sich um eine immunbezogene Diarrhoe handelt und es sind die bestehenden Richtlinien einzuhalten [20, 21, 24]. Bei einer durch Axitinib bedingten Diarrhoe Grad 1 bis 2 kommt eine Wiederaufnahme der Therapie unter entsprechend angepasster Ernährung und/oder Supplementierung mit Antidiarrhoika in Betracht. Bei persistierender leichtgradiger Diarrhoe kann die Behandlung mit Axitinib unterbrochen oder die Dosis reduziert werden. Bei Patienten, deren Diarrhoe trotz entsprechender Ernährungsanpassung und Gabe von Antidiarrhoika nicht unter Kontrolle zu bekommen ist und die Symptome einer Dehydratation aufweisen, sollte eine erweiterte Diagnostik erwogen werden; eine Überweisung an einen Facharzt bzw. eine stationäre Aufnahme kann unabhängig vom Grad des Ereignisses erfolgen. Bei blutigen, voluminösen und wässrigen Stühlen oder plötzlich auftretender schwerer Diarrhoe ist unverzügliches Handeln erforderlich. Neben einer etwaigen stationären Aufnahme und gegebenenfalls Überweisung an einen Spezialisten sollte eine Behandlung mit Corticosteroiden begonnen werden.

Ein Anstieg der Transaminasen gilt als diagnostischer Hinweis für eine Lebertoxizität und kann verschiedene Ursachen haben, darunter auch eine immunbezogene Toxizität. Die Progredienz von Lebermetastasen ist differentialdiagnostisch von besonderem Interesse, allerdings ist ein primäres Therapieversagen unter Axitinib plus ICI ein seltenes Ereignis (10,5–11,5%) [13, 14]. Neu aufgetretene erhöhte Transaminasenwerte unter der Behandlung ohne neue Begleitmedikation oder andere potenzielle hepatotoxische Stoffe sind hoch verdächtig auf eine therapieassoziierte Toxizität und sollten unverzüglich behandelt werden. Demgegenüber sollte der diagnostische Algorithmus bei Patienten mit früherer Corticosteroid-Exposition auch Untersuchungen auf infektiöse Ursachen beinhalten. Bei Risikopatienten (das heißt bei Patienten mit vorheriger Immunsuppressiva-Exposition) sollte eine Aktivierung viraler Pathogene in die Überlegungen einbezogen, und es sollte eine Bestimmung von Anti-Hepatitis-A-Virus-Immunglobulin (Ig) M, Hepatitis-B-Surface-Antigen (HBsAg), Anti-HBsAg, Anti-Hepatitis-B-Core-Antigen IgM und Anti-Hepatitis-C-Virus (HCV) Ig erfolgen. Bei positiven HCV-Ergebnissen sollte die HCV-RNA bestimmt werden.

Ein therapieassoziierter Anstieg der ALT- bzw. AST-Werte wurde bei 9% bzw. 6% der Patienten unter Axitinib-Monotherapie, bei 13% bzw. 11% der mit Axitinib/Avelumab behandelten Patienten und bei 24% bzw. 23% der Patienten, die Kombinationen von Axitinib/Pembrolizumab erhielten, berichtet (Zusatztabelle S3) [2, 13, 14]. Das FDA-Etikett der Kombinationstherapien von Axitinib/Avelumab und Axitinib/Pembrolizumab umfasst spezielle Warnhinweise für Hepatotoxizität und Hepatitis [30, 31].

In Abbildung 2 ist ein Flussdiagramm dargestellt, das zeigt, wie eine durch Axitinib plus ICI induzierte Hepatitis zu behandeln ist. Den Empfehlungen zufolge sollten zunächst die Erkrankung und der Allgemeinzustand des Patienten beurteilt werden. Bei einer Hepatitis Grad 1–2 sollte vor einer endgültigen Entscheidung, ob es sich um eine durch Axitinib bedingte oder eine immunbezogene Hepatitis handelt, die Behandlung mit Axitinib unterbrochen und der Patient für 48 bis 72 Stunden engmaschig auf Symptome überwacht werden. Anschließend sollten erneut Leberfunktionstests durchgeführt werden. Wenn nach einer Unterbrechung der Axitinib-Behandlung eine Besserung der Hepatitis eintritt, sollten weitere Therapieunterbrechungen und eine Reduzierung der Axitinib-Dosis, wie zuvor für Diarrhoe beschrieben, erwogen werden.

Kommt es nach Unterbrechung der Axitinib-Behandlung nicht zu einer klinischen Besserung, sollten beide Arzneimittel abgesetzt und eine Corticosteroidbehandlung in Betracht gezogen werden. Eine Verschlechterung der Hepatitis nach Unterbrechung der Axitinib-Behandlung bei gleichzeitiger Fortführung von Avelumab oder Pembrolizumab spricht dafür, dass das AE mit den ICI-Wirkstoffen in Zusammenhang steht; in diesen Fällen sollte eine Behandlung mit Corticosteroiden begonnen werden. Bei einem immunbezogenen Transaminasenanstieg Grad 2 wird niedrig dosiertes Prednisolon (0,5mg/kg) empfohlen, wobei zweimal wöchentlich Leberfunktionstests erfolgen sollten. Wenn innerhalb von 2 Wochen keine Besserung zu beobachten ist, wird die zusätzliche Gabe von Mycophenolat-Mofetil (MMF) 0,5–1g zweimal täglich empfohlen (Abb 3). Da das Ansprechen auf die MMF-Behandlung mit einer Verzögerung von etwa 5 bis 7 Tagen eintritt, ist es wichtig, rechtzeitig eine MMF-Behandlung einzuleiten und die Behandlung mit Prednisolon auch nach Beginn der MMF-Behandlung fortzuführen. Im Falle eines unzureichenden Ansprechens innerhalb von 2 Wochen muss eine Dosissteigerung von Prednisolon auf 1–2 mg/kg einmal täglich erfolgen. Bei einer klinischen Verschlechterung oder einer starken Zunahme der Anomalien sollte die Immunsuppression entsprechend der klinischen Situation angepasst werden.

In Fällen von Hepatitis Grad 3–4 sollten den Empfehlungen zufolge beide Wirkstoffe ausgesetzt und eine hochdosierte Prednisolon-Therapie mit 1–2mg/kg eingeleitet werden. Bei diesen Patienten sowie allen Patienten mit gleichzeitiger Bilirubinerhöhung sind umfassende Leberfunktionstest, einschließlich bildgebender Untersuchungen und Überweisung an einen Hepatologen, indiziert.

Bei der Fatigue handelt es sich um ein Symptom mit multifaktoriellen Ursachen, darunter auch Hormonstörungen als eine reversible Ursache [32]. Die Überschneidung der Fatigue, die sowohl durch die Therapiemodalitäten als auch durch die Krebserkrankung selbst ausgelöst werden kann, stellt diagnostisches Dilemma dar. Wenn keine endokrine Funktionsstörung vorliegt und die Fatigue nicht durch Axitinib bedingt ist, sollten andere reversible Ursachen und eine tumorassoziierte Fatigue in Betracht gezogen werden.

Eine therapieassoziierte Fatigue wurde häufig bei Patienten berichtet, die Axitinib als Monotherapie erhielten (27%), sowie bei Patienten, die mit einer Kombination von Axitinib/Avelumab (36%) oder Axitinib/Pembrolizumab (30%, Zusatztabelle S3) behandelt wurden [2, 13, 14]. In den Phase-3-Studien zur Kombinationstherapie wurde die Fatigue nicht als immunbezogen angegeben [2, 13, 14]. In der Phase-1-Studie zu Axitinib/Avelumab trat bei 46% der Probanden eine Fatigue auf, und es lagen keine Berichte über Fälle von immunbezogener Fatigue vor [26]. In der Phase-1-Studie zu Axitinib/Pembrolizumab wurde von 73% der Probanden eine therapieassoziierte Fatigue berichtet und von 12% eine immunbezogene Fatigue [25]. Bei Probanden, die Avelumab oder Pembrolizumab als Monotherapie erhielten trat ebenfalls häufig eine therapieassoziierte Fatigue auf (18% bzw. 25%, Zusatztabelle S3) [7, 9].

Fatigue kann ein Frühsymptom verschiedener AEs und Ursachen sein (z.B. Hypothyreose). Eine therapieassoziierte Hypothyreose wurde sowohl bei Patienten, die Axitinib als Monotherapie erhielten, berichtet (21%) als auch bei Patienten, die mit einer Kombination von Axitinib/Avelumab (24%) oder Axitinib/Pembrolizumab (32%) behandelt wurden [2, 13, 14]. Durch eine sorgfältige Überwachung der endokrinen Funktionen während des gesamten Behandlungsverlaufs lassen sich reversible Ursachen der Fatigue feststellen. Plötzliches Auftreten, rasche Verschlechterung innerhalb weniger Tage, allmähliche Zunahme bei stabiler Erkrankung, neu aufgetretene und/oder starke Kopfschmerzen oder eine neu aufgetretene Visusverschlechterung sollten Untersuchungen der Hormonachse (thyreoideastimulierendes Hormon, freies Trijodthyronin, freies Thyroxin, Gesamttestosteron, Östrogen und Kortisol) zur Folge haben. Bei Abweichungen sollte eine Hormonersatztherapie erfolgen und es sollte eine Überweisung zur Endokrinologie erwogen werden. In allen anderen Fällen sollte die Behandlung mit Axitinib für 48–72 Stunden ausgesetzt werden, um zu beurteilen, ob eine Verbesserung eingetreten ist, bevor weitere Untersuchungen vorgenommen werden (Abb 4). Bessert sich die Fatigue nach Aussetzen von Axitinib, sollten eine intermittierende Behandlung oder eine Verringerung der Axitinib-Dosis in Betracht gezogen werden.

Unter der Behandlung mit Axitinib treten häufig kardiovaskuläre AEs, wie Hypertonie (49%) oder Brustschmerzen (5%), auf. Immunbezogene kardiale Ereignisse sind selten (<1%), allerdings liegen Berichte über tödliche Verläufe vor [13, 14]. Das Spektrum der immunbezogenen kardialen Ereignisse ist breit und umfasst Arrhythmien und Myokarditis. Berichten zufolge kam es bei 0,06% der Patienten, die Nivolumab erhielten, und bei 0,27% der mit der Kombination Nivolumab/Ipilimumab behandelten Patienten zu einer Myokarditis [33]. Klinische Symptome von Dyspnoe, Herzinsuffizienz oder Arrhythmien bedürfen sofortiger Aufmerksamkeit und diagnostischer Abklärung und eine etwaige Überweisung an einen Spezialisten sollte frühzeitig in Betracht gezogen werden. Als diagnostische Parameter zur Beurteilung der kardialen Symptome werden ein EKG sowie die Bestimmung von Troponin I oder T, N-terminal pro Brain Natriuretic Peptide und der Creatinkinasen empfohlen. Unter Umständen ist eine weitere Abklärung erforderlich.

Eine Axitinib-assoziierte Hypertonie tritt häufig auf und kann mit den oben beschriebenen kardiovaskulären Ereignissen assoziiert sein. Daher empfiehlt sich im Fall einer Axitinib-assoziierten Hypertonie die kontinuierliche Überwachung und frühzeitige Behandlung mit Antihypertensiva (beispielsweise Calciumkanalblockern oder Angiotensin-converting Enzyme-Inhibitoren). Ziel ist es, Blutdruckwerte zwischen 120/80 und 140/95mmHg zu erreichen. Die Behandlung erfordert häufig eine Kombination von blutdrucksenkenden Medikamenten, führt jedoch in der Regel zu einem ausreichenden Ansprechen. Eine Senkung der Axitinib-Dosis ist selten notwendig, um die Hypertonie unter Kontrolle zu bekommen. Hervorzuheben ist, dass die oben beschriebene toxizitätsbedingte Therapieunterbrechung von Axitinib bei Patienten, bei denen die antihypertensive Therapie zuvor intensiviert wurde, eine Hypotonie zur Folge haben kann. Daher sollte während der Therapieunterbrechungen von Axitinib eine engmaschige Blutdrucküberwachung erfolgen und ein gleichzeitiges Aussetzen der antihypertensiven Medikation in Betracht gezogen werden.

Kardiale Symptome ohne Hypertonie können immunbezogen sein und sollten Anlass zu weiteren Untersuchungen und kardiologischer Abklärung sein, da die Symptome maskiert sein können. Die genaue Häufigkeit immunbezogener kardialer Toxizitäten unter der Kombination von Axitinib und ICI ist derzeit nicht bekannt, und eine sorgfältige Überwachung wird empfohlen.

Sofern verfügbar, kann die kardiale Magnetresonanztomographie Hinweise auf entzündliche Veränderungen liefern, allerdings ist die Bedeutung der Bildgebung weiterhin unklar und bei einigen Patienten ist eine Biopsie in Betracht zu ziehen. In Anbetracht der hohen Mortalität im Zusammenhang mit einer immunbezogenen Myokarditis muss eine aggressive Behandlung mit hochdosiertem Prednisolon (1–2mg/kg) eingeleitet werden. Wegen des hohen Risikos von höhergradigen Überleitungsstörungen und ventrikulären Arrhythmien sollte ein kardiales Monitoring auf der Intensivstation in Betracht gezogen werden. In schweren Fällen oder bei entsprechenden Myokardbiopsie-Befunden kann eine zusätzliche immunsuppressive Therapie erforderlich sein; es ist jedoch nicht ratsam, den Behandlungsbeginn so lange hinauszuschieben, bis die vollständigen Untersuchungsergebnisse vorliegen. Die Entscheidung, eine Therapie einzuleiten, sollte klinisch getroffen werden.

Es ist zu erwarten, dass mit der Zulassung der Kombinationen von Axitinib/Avelumab und Axitinib/Pembrolizumab zur Behandlung des fortgeschrittenen Nierenzellkarzinoms die Zahl der Patienten, die mit diesen Kombinationstherapien im klinischen Alltag behandelt werden, zunimmt. Es sind Strategien notwendig, die helfen, zwischen immunbezogenen AEs, die durch Avelumab oder Pembrolizumab verursacht werden, und solchen, die durch Axitinib ausgelöst werden, zu unterscheiden, um die Therapie mit Axitinib-ICI-Kombinationen zu optimieren und die Lebensqualität der Patienten zu verbessern.

Zudem sollten geeignete Materialien und Anweisungen für Patienten bereitgestellt werden, um die Meldung aller AEs zu vereinfachen. Darüber hinaus wird als allgemeine Regel empfohlen, bei AEs niedrigen Schweregrades, die unter der Behandlung mit der Kombination Axitinib/Avelumab oder Axitinib/Pembrolizumab auftreten, den Patienten zunächst auf Krankheitszeichen und Symptome zu untersuchen, die eine sofortige Intervention erfordern. Bei schweren immunbezogenen Toxizitäten sollte die Therapieentscheidung klinisch getroffen werden, um eine Verzögerung der angemessenen Behandlung zu vermeiden. In diesen Fällen dienen die diagnostischen Untersuchungen dazu, die klinische Diagnose zu validieren und die Einleitung einer Therapie zur Behandlung der Toxizität zu stützen. Ferner sollten die Patienten auf psychosoziale Signale überwacht werden, da sich diese auf die Navigation der Patienten durch eine komplexe Behandlung, die zu AEs führt oder ihr tägliches Leben erheblich beeinträchtigt, auswirken können.

Liegen keine schwerwiegenden klinischen Zeichen vor, sollte zunächst die Axitinib-Dosis ausgesetzt und beobachtet werden, ob es zu einem Abklingen/einer Besserung des AE kommt. Wenn sich unter dieser Maßnahme der AE-Schweregrad bessert, sollte eine intermittierende Behandlung und/oder Dosisreduktion für Axitinib erfolgen, um die Toxizität entsprechend zu kontrollieren. Tritt keine Besserung ein, sollte ein möglicherweise immunbezogenes AE in Betracht gezogen werden und eine Behandlung mit Corticosteroiden erfolgen.

Die vorliegenden Empfehlungen sollen ein therapeutisches Fenster für das Therapiemanagement der Axitinib-ICI-Behandlung bieten. Das klinische Bild kann sich komplexer darstellen als in dieser Arbeit beschrieben; daher sollte das klinische Bild in seiner Gesamtheit berücksichtigt werden. Unter Umständen sind Abweichungen von den Empfehlungen erforderlich und diese sollten auf einer sorgfältigen klinischen Beurteilung beruhen.

Die hier vorgestellten Empfehlungen (Evidenzklasse IV) sind auf AEs ausgerichtet, die durch die Kombination von Axitinib/Avelumab oder Axitinib/Pembrolizumab verursacht werden. Ob sich diese Empfehlungen verallgemeinern und auf andere TKI- oder ICI-Wirkstoffe übertragen lassen, ist unklar, da TKIs unterschiedliche pharmakokinetische und AE-Profile aufweisen. Es ist zu beachten, dass AEs spät und sogar noch Monate nach Absetzen der Behandlung auftreten können. Dies trifft insbesondere für ICI-induzierte AEs zu [20, 24]. Wichtig ist, dass bei spät auftretenden AEs derselben Behandlungsalgorithmus wie bei früh auftretenden AEs eingehalten wird, wobei unter Umständen jedoch eine weitere Abklärung der Ursachen über die Kombinationstherapie hinaus erforderlich ist. Es ist essenziell, dass der Patient über das Risiko von spät auftretenden AEs aufgeklärt wird.

Die in dieser Arbeit gegebenen Empfehlungen spiegeln die Konsensvereinbarung wider, die von Experten auf diesem Gebiet, zu denen auch ein Patientenvertreter gehörte, erarbeitet wurde. Grundlage für die Empfehlungen sind die Evidenzlage gemäß der veröffentlichten Literatur und persönliche klinische Erfahrungen mit Axitinib-ICI-Kombinationen. Die Umsetzung der Empfehlungen kann die Sicherheit der Axitinib-ICI-Kombinationstherapie verbessern und dazu beitragen, die Patienten in der Behandlung zu halten, um bessere Outcomes zu erzielen. Die Empfehlungen werden überprüft und gegebenenfalls angepasst, sobald mehr klinische Erfahrungen mit den neuen Kombinationstherapien vorliegen.

Das Medical Writing erfolgte durch Vardit Dror, PhD, von Engage Scientific Solutions, und wurde von Pfizer, New York, NY, USA, und Merck KGaA, Darmstadt, finanziert.

V. G., M. H. V., B. I. R., T. P., L. A., R. H. G. und E. J. nahmen als Berater an der Diskussion über die Notwendigkeit differenzierter Leitlinien für das Therapiemanagement teil. V. G., M. H. V., B. I. R., T. P., L. A., R. H. G. und E. J. waren an der Umfrage sowie am Entwurf der in dieser Arbeit vorgestellten Leitlinien beteiligt. V. G., M. H. V., B. I. R., T. P., L. A., R. H. G. und E. J. waren an der Abfassung der Arbeit beteiligt und genehmigten den endgültigen Entwurf vor der Einreichung.

V. G. erhielt kommerzielle Forschungszuschüsse von AstraZeneca, Bristol-Myers Squibb, Novartis, Pfizer und MSD; Reisekosten von Bristol-Myers Squibb, Ipsen, Roche, Pfizer und AstraZeneca; er war Berater/Beiratsmitglied für AstraZeneca, Bayer, Bristol-Myers Squibb, EUSA Pharma, Ipsen, Pfizer, MSD, Lilly, PharmaMar, Novartis, Nanobiotix, Merck KGaA/EMD Serono, Janssen-Cilag, Exelixis, Roche, Eisai und Cerulean. M. H. V. erhielt kommerzielle Forschungszuschüsse von Bristol-Myers Squibb, Pfizer und Genentech/Roche; Honorare von Novartis; Reisekosten von Eisai, Novartis, Takeda und AstraZeneca; er war Berater/Beiratsmitglied für Alexion Pharmaceuticals, Bayer, Calithera Biosciences, Corvus Pharmaceuticals, Exelixis, Eisai, GlaxoSmithKline, Natera, Novartis und Pfizer. E. J. erhielt kommerzielle Forschungszuschüsse von Exelixis, Novartis und Pfizer; er war Berater/Beiratsmitglied für Eisai, Exelixis, Genentech, Ipsen, Novartis und Pfizer. T. P. erhielt Forschungsgelder von AstraZeneca, Roche, MSD, Bristol-Myers Squibb; er war Berater/Beiratsmitglied für Novartis, Bristol-Myers Squibb, Ipsen, Roche, Pfizer, Astellas Pharma, Seattle Geneticis, Merck, MSD, AstraZeneca, Exelixis und Peloton Therapeutics. L. A. erhielt Forschungsgelder von Bristol-Myers Squibb; er war Berater/Beiratsmitglied für Novartis, Amgen, Bristol-Myers Squibb, Ipsen, Roche, Pfizer, Astellas Pharma, Merck, MSD, AstraZeneca, Exelixis, Corvus Pharmaceuticals und Peloton Therapeutics; er erhielt Reisekosten- und Spesenerstattungen von Bristol-Myers Squibb und MSD. R. H. G. ist ehrenamtliche Vorsitzende einer Nonprofit-Organisation, die projektgebundene Mittel von Pfizer, Bristol-Myers Squibb, Ipsen, Eisai, Exelixis, MSD, Novartis, Roche, Merck und der Merck/Pfizer Alliance erhält. Sie hat von keinem der genannten Unternehmen persönlich Gelder erhalten. B. I. R. erhielt einen Forschungszuschuss und ein persönliches Honorar von Pfizer, Merck, Bristol-Myers Squibb, AVEO Pharmaceuticals und Roche. Er erhielt Honorare von Surface Oncology, Aravive, Synthorx und 3D Medicines.

Die Berater, die an der Diskussion über die Notwendigkeit differenzierter Leitlinien für das Therapiemanagement teilnahmen, erhielten für ihre Teilnahme an dem Treffen Honorare von Pfizer. Pfizer und Merck KGaA finanzierten die Unterstützung bei der Literaturanalyse und beim Medical Writing. Pfizer und Merck KGaA waren an der Entwicklung der in dieser Arbeit vorgestellten Leitlinien nicht aktiv beteiligt. Die Open-Access-Finanzierung wurde von Projekt DEAL bereitgestellt.

Grünwald, V., Voss, M. H., Rini, B. I. et al. Axitinib plus Immuncheckpoint-Inhibitor: evidenz- und expertenbasierte Konsensusempfehlungen für die Behandlungsoptimierung und das Management von therapieassoziierten Nebenwirkungen. Br J Cancer 123, 898–904 (2020). https://doi.org/10.1038/s41416-020-0949-9 (Übersetzung; Ergänzende Materialien, Beiträge der einzelnen Autoren, Finanzielle Unterstützung, Danksagungen und Abkürzungen gekürzt), lizensiert unter CC BY 4.0 (http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/.).