Objective: Latin American countries are heterogeneous in terms of lung cancer incidence and exposure to potential carcinogens. We evaluated the frequency and clinical characteristics of ALK rearrangements (ALKr) in Latin America. Methods: A total of 5,130 lung cancer patients from 10 Latin American countries were screened for inclusion. ALKr detection was performed by fluorescence in situ hybridization (FISH), immunohistochemistry (IHC), and real-time reverse transcriptase-polymerase chain reaction (RT-PCR) to assess method variability. Demographic and clinicopathologic characteristics were analyzed. Results: Among the 5,130 patients screened, 8.4% (n = 433) had nonevaluable FISH tests. Evaluable FISH analyses revealed positive ALKr in 6.8% (320/4,697) of the study population, which included patients from 9 countries. ALKr distribution for each country was: Mexico 7.6% (79/1,034), Colombia 4.1% (10/242), Argentina 6.0% (153/2,534), Costa Rica 9.5% (13/137), Panama 4.4% (5/114), Uruguay 5.4% (2/37), Chile 8.6% (16/185), Venezuela 8.9% (13/146), and Peru 10.8% (29/268). RT-PCR showed high positive (83.6%) and negative (99.7%) predictive values when compared to the gold standard FISH. In contrast, IHC only showed a high negative predictive value (94.6%). Conclusions: Although there is a clear country and continental variability in terms of ALKr frequency, this difference is not significant and the overall incidence of ALKr in Latin America does not differ from the rest of the world.

Keywords:
Non-small-cell lung cancer, Rearrangements, ALK, FISH, Latin America

Hintergrund

Die anaplastische Lymphomkinase (ALK) kann durch eine Gen-Translokation überaktiviert werden und dadurch bei ungefähr 5% aller Patienten mit fortgeschrittenen nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom (NSCLC) ein Schlüsselonkogen bei der Progression von Tumorzellen werden. Neben der Translokation von ALK sind Amplifikationen sowohl von ALK als auch von EML4 beschrieben, wobei eine alleinige ALK-Amplifikation offenbar nicht zwingend zu einer Expression von ALK auf Proteinebene führt. Als Goldstandard zum Nachweis von ALK-Gentranslokationen gilt die Durchführung der FISH (Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung), wobei auch weitere Methoden der ALK-Diagnostik etabliert sind wie Immunhistochemie und PCR-basierte Ansätze einschließlich Next Generation Sequencing (NGS) mit Analyse des gesamten Exoms (Whole-Exome, WES), des gesamten Genoms (WGS) und des Transkriptoms (RNA-seq) [1].

Die aktuellen Empfehlungen verschiedener Gesellschaften wie der Arbeitsgemeinschaft Internistische Onkologie (AIO) in der Deutschen Krebsgesellschaft e.V. fordern eine ALK-Testung bei allen NSCLC-Patienten, die ein Nicht-Plattenepithelkarzinom im Stadium IV aufweisen oder Nieraucher sind, als Bestandteil der primären Tumor-Diagnostik [4].

Studienergebnisse

Der aktuelle Bericht von Arrieta und Kollegen ist trotz des Fokus auf Lateinamerika auch für die Versorgung von NSCLC-Patienten in Deutschland aus mehrfacher Hinsicht interessant:

Zunächst muss der Aufwand gewürdigt werden, der dieser Studie zugrunde liegt: Das Zusammentragen von Daten von insgesamt 5130 Patienten aus 10 verschiedenen Ländern in Lateinamerika ist eine logistische Herausforderung! Bei der rasanten Entwicklung der Therapie des NSCLC mit einer Vielzahl relevanter, klinischer Studien, wird die Betrachtung von Versorgungsdaten (real life data) immer wichtiger, da einige klinische Fragen nur hier betrachtet werden können.

In Deutschland wurde 2015 unter hohem Aufwand das CRISP-Projekt initiiert. CRISP ist eine prospektive, multizentrische, longitudinale Kohortenstudie mit dem Ziel, aus über 150 Zentren in Deutschland Daten von insgesamt mehr als 5000 Patienten mit metastatiertem NSCLC zusammenzutragen [2]. Die Studie wird derzeit für Patienten mit früheren Stadien erweitert. Nach aktueller Auswertung von 2727 rekrutierten Patienten zeigt sich bei Erstlinientherapie eine Testrate für ALK von 62,7% aller Patienten (Nicht-Plattenepithelkarzinom 73,8%; Plattenepithelkarzinom 21,8%). Dies ist angesichts der therapeutischen Möglichkeiten sehr unbefriedigend und muss gesteigert werden! Bei 3,2% der getesteten Patienten wurde eine ALK-Alteration festgestellt (Nicht-Plattenepithelkarzinom 4,0%; Plattenepithelkarzinom 0,2%) [3].

Fazit für die Praxis

In der vorliegenden Studie von Arrieta wurde bei 6,8% (320/4697) ein ALK-Rearrangement festgestellt. Die Daten sind aufgrund von möglichen Selektionsphänomenen nicht direkt vergleichbar. Das Vorkommen ist zudem weltweit unterschiedlich. Während für kaukasische und asiatische Patienten recht belastbare Daten existieren, ist das Vorkommen von ALK-Aktivierungen bei lateinamerikanischen oder afrikanischen Patienten eher unklar. Die Prävalenzen einer molekularen Alteration sollten allerdings dem Therapeuten grundsätzlich bekannt sein, da einerseits Patienten von unterschiedlichen Weltregionen auch bei uns behandelt werden und andererseits die molekulare Diagnostik entsprechend ausgerichtet werden muss.

Vergleichbar ist zudem die in der vorliegenden Studie berichtete Fehlerquote von 8,4% aller Patienten, bei denen eine FISH-Testung nicht durchgeführt werden konnte. Dies deckt sich grob auch mit unseren Erfahrungen. In dieser Situation sollte eine Retestung unbedingt angestrebt werden. Auch bei Krankheitsprogression wird eine erneute molekulare Analyse empfohlen [5].

Hiermit erkläre ich, dass keine Interessenskonflikte in Bezug auf den vorliegenden Kommentar bestehen.

1.
Deutsche Gesellschaft für Hämatologie und Medizinische Onkologie (DGHO) in Kooperation mit verschiedenen Fachgesellschaften: Positionspapier Qualitätsgesicherte Molekulardiagnostik in der Onkologie: zielgerichtet - integriert. Januar 2019. www.dgho.de/publikationen/stellungnahmen/ gute-aerztliche-praxis/molekulare-diagnostik/molekulare-diagnostik- positionspapier-2019-1.pdf/view (Zugriff: 31.01.2019).
2.
Griesinger F, Eberhardt WE, Marschner N, et al.: Clinical research platform into molecular testing, treatment and outcome of non-small cell lung carcinoma patients (CRISP): a prospective German registry in stage IV NSCLC AIO-TRK-0315. J Thorac Oncol 2017;12(suppl 1; MA08.02):195.
3.
Griesinger F, Eberhardt WEE, Nusch A, et al.: Results from the prospective German registry CRISP clinical research platform into molecular testing, treatment and outcome of non-small cell lung carcinoma patients (AIO-TRK-0315). Annals of Oncology 2018;29(suppl_8):viii493-viii547.
4.
Reinmuth N, Gröschel A, Schumann C, et al.: Aktualisierte Therapieempfehlung metastasiertes nicht kleinzelliges Lungenkarzinom. Pneumologie 2018;72:138-154.
5.
Brückl WM, Ficker JH, Tiemann M, et al.: Empfehlung der Sektionen 2 und 11 der DGP zur Rebiopsie bei Lungenkarzinomen. Pneumologie 2018;72:617-623.
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2019
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