Langfristige Vollremission mit Ipilimumab bei metastasiertem kastrationsresistentem Prostatakrebs: Fallbericht von zwei Patienten: Luc Cabel^a Elika Loir^b Gwenaelle Gravis^b Pernelle Lavaud^a Christophe Massard^a Laurence Albiges^a Giulia Baciarello^a Yohann Loriot^a Karim Fizazi^a

Prostatakrebs ist eine der häufigsten Krebserkrankungen bei Männern und weltweit die vierthäufigste Ursache für Krebssterblichkeit [1]. Mehrere Behandlungen haben zu verbesserter Überlebenszeit bei metastasiertem kastrationsresistentem Prostatakrebs (mCRPC) geführt: zytotoxische Chemotherapie (Docetaxel und Cabazitaxel), auf Androgenrezeptoren gerichtete Mittel der nächsten Generation (Abirateronacetat und Enzalutamid) und auf die Knochen zielende Wirkstoffe (Radium-223). Diese Wirkstoffe werden von Richtlinien empfohlen und viel verwendet [2,3,4]. Trotz dieses wachsenden Arsenals an Mitteln, die zu einem längeren Überleben führen, bleibt mCRPC eine unheilbare Krankheit.

Die Verwendung von Sipuleucel T, einem autologen zellulären Immuntherapeutikum und der einzigen Immuntherapie, die mit verbessertem Überleben assoziiert ist, ist derzeit auf die USA beschränkt [5,6]. Eine der interessantesten Wirkungen der Immuntherapie ist die potenziell lange Remissionsdauer bei Respondern, die bei Melanomen [7], Lungenkarzinomen [8] und Nierenzellkarzinomen [9] beobachtet wurde. Einige Patienten befanden sich Jahre später immer noch in vollständiger Remission. Ipilimumab ist ein humanisierter monoklonaler IgG1-Antikörper, der an den regulatorischen Rezeptor CTLA-4 (zytotoxisches T-Lymphozyten-Antigen 4) auf T-Zellen bindet. Damit ist es ein Immuncheckpoint-Inhibitor, der die Reifung von CD8+-Zell-Effektoren und die Erschöpfung regulatorischer T-Zellen fördert. Es ist derzeit zur Behandlung von Melanompatienten zugelassen, nachdem eine Verbesserung des Gesamtüberlebens bei Verabreichung als Monotherapie [7] oder in Kombination mit Nivolumab [10] (einem Antikörper gegen PD1) erreicht wurde. Zwei Phase-III-Studien mit Ipilimumab wurden an Männern mit mCRPC durchgeführt [11,12]. Die erste, CA184 043, schloss Patienten ein, die zuvor Docetaxel erhalten hatten [11], während die zweite Studie, CA184 095, chemotherapienaive und asymptomatische oder minimal symptomatische Patienten mit mCRPC einschloss [12]. In der Studie CA184 043 wurden 799 Patienten 1:1 auf knochengerichtete Strahlentherapie (8 Gy in einer Fraktion) gefolgt von entweder Ipilimumab 10 mg/kg oder einem Placebo alle 3 Wochen über bis zu vier Injektionen randomisiert. Wenn keine Progression eintrat, konnte weiterhin Ipilimumab mit 10 mg/kg oder ein Placebo als Erhaltungstherapie alle 3 Monate bis zum Eintreten einer Krankheitsprogression, einer inakzeptablen toxischen Wirkung oder des Todes gegeben werden. Die primäre Analyse dieser Studie zeigte ein nicht signifikant verbessertes Gesamtüberleben (Hazard-Ratio (HR) 0,85, 0,72-1,00; p = 0,053). Ein Wirksamkeitsnachweis wurde jedoch mit einem verbesserten progressionsfreien Überleben (HR 0,70, 0,61-0,82; p< 0,0001) im Ipilimumab-Arm [11] sowie einer verbesserten PSA(prostataspezifisches Antigen)-Ansprechrate im Ipilimumab-Arm (13,1%, 9,5-17,5 gegenüber 5,2%, 3,0-8,4) erbracht. In einer zweiten Post-hoc-Analyse, die mit einem zusätzlichen Nachverfolgungsjahr durchgeführt wurde, bestand der Gesamtüberlebenstrend zugunsten des Arms Ipilimumab + Strahlentherapie fort (HR = 0,84 (0,72-0,98), p = 0,03, für das Gesamtüberleben) [13]. Daten aus der endgültigen Langzeitanalyse werden in Kürze erwartet.

Die CA184 095-Studie untersuchte die Ipilimumab-Monotherapie (ohne Strahlentherapie) bei weniger fortgeschrittenen mCRPC-Patienten. Insgesamt 602 asymptomatische oder minimal symptomatische Patienten mit chemotherapienaivem mCRPC und ohne bekannte Eingeweidemetastasen wurden randomisiert: 400 Patienten im Ipilimumab-Arm (10 mg/kg alle 3 Wochen über bis zu vier Injektionen, dann 10 mg/kg alle 3 Monate bei Ausbleiben einer Progression) und 202 Patienten im Placebo-Arm. Auch hier war das Gesamtüberleben in dieser Studie nicht unterschiedlich (HR 1,11; 95,87% KI, 0,88-1,39; p = 0,3667), obwohl das progressionsfreie Überleben und die PSA-Ansprechrate im Ipilimumab-Arm verbessert waren (progressionsfreies Überleben: HR: 0,67, 95,87% KI, 0,55- 0,81; PSA-Ansprechrate mit Ipilimumab: 23%; 95% KI, 19-27% gegenüber Placebo: 8%, 95% KI, 5-13%). Auch erreichten Patienten im Ipilimumab-Arm bezüglich des PSAs eine höhere Ansprechrate (23%) als jene im Placebo-Arm (8%). Neun (2%) Todesfälle traten im Ipilimumab-Arm aufgrund behandlungsbedingter unerwünschter Ereignisse (UE) auf, und bei 31 bzw. 2% der Patienten traten immunologische Beeinträchtigungen von Grad III bis IV auf.

Hier präsentieren wir zwei Patienten, die in den Ipilimumab-Arm der oben genannten Studien aufgenommen wurden und sich immer noch in langfristiger Vollremission befinden.

Bei einem 51-jährigen Mann wurde im August 2009 ein Gleason-8-Prostatakrebs mit multiplen synchronen Knochenmetastasen diagnostiziert. Sein PSA-Serumspiegel betrug 225 ng/ml. Es wurde mit der Gabe eines LHRH-Agonisten (Goserelin) begonnen, worauf sein PSA-Spiegel auf 3,5 ng/ml sank. Im August 2010, nach 10 Monaten unter Androgendeprivationstherapie (ADT), entwickelte sich bei ihm eine Resistenz gegen die Kastration. Daraufhin erhielt der Patient dreimal wöchentlich eine Chemotherapie mit Docetaxel und Prednison, was zu einem PSA-Abfall führte (von 135 auf 90 ng/ml). Docetaxel wurde im Mai 2011 nach 8 Zyklen aufgrund von Nageltoxizität abgesetzt. Im Juni 2011 erlebte der Patient eine Krebsprogression mit PSA-Anstieg, Progression von Knochen- und Lymphknotenmetastasen in der Bildgebung und opioidpflichtigen Knochenschmerzen. Er wurde dann in die CA184 043-Studie eingeschlossen [11] und in den Ipilimumab-Arm randomisiert. Seine einzige Co-Medikation war Oxycodon gegen die Knochenschmerzen.

Der Patient erhielt am Tag vor dem Beginn der intravenösen Ipilimumab-Behandlung (10 mg/kg alle 3 Wochen) eine Einzelfraktions-Strahlentherapie (8 Gy auf Wirbel T8 bis T11). Der PSA-Ausgangswert betrug 118 ng/ml, der alkalische Phosphatase-Spiegel im Serum betrug das 2,02-fache der oberen Normgrenze, der Hämoglobinspiegel lag bei 129 g/l.

Eine Woche nach Behandlungsbeginn wurde der Patient mit Harninkontinenz, Ataxie und verringerter Sensibilität der unteren Gliedmaßen vorstellig. Die Diagnose einer Rückenmarkskompression bei T9 wurde gestellt. Er wurde mit einer hochdosierten Kortikosteroidinfusion behandelt und unterzog sich einer Notoperation mit günstigem Ergebnis.

Anschließend setzte er die Ipilimumab-Therapie mit Verringerung der Kortikosteroiddosen fort. Nach der dritten Injektion zeigte er immunbedingte unerwünschte Ereignisse mit einem Hautausschlag Grad II und Durchfall Grad I, was wiederum eine Erhöhung der Prednisondosis (1 mg/kg) erforderte, woraufhin die Episode klinisch verebbte. Aufgrund der günstigen Entwicklung von Hautausschlag und Durchfall unter Prednison im Laufe der Zeit wurden keine Haut- oder Kolonbiopsien durchgeführt. Nach der dritten Injektion entwickelte er auch eine Ipilimumab-Infusionsreaktion, die eine Prämedikation mit hochdosierten Kortikosteroiden und Antihistaminika erforderlich machte. Prednison wurde aufgrund der anfänglichen Rückenmarkskompression täglich 5 Monate lang bei 20 mg gehalten, dann auf 10 mg täglich verringert, und schließlich wurde der Patient auf Hydrocortison umgestellt.

Nach 5 Monaten unter Ipilimumab setzte der Patient die Opioide dauerhaft ab. Sein Serum-PSA-Spiegel sank schnell und dramatisch nach 6 Wochen, und PSA blieb während der Nachbeobachtung nicht nachweisbar (< 0,05 ng/ml) (Abb. 1a). Sein erster Knochenscan nach 3 Monaten Behandlung zeigte verminderte Traceraufnahme in die Knochenmetastasen, und keine verbleibende pathologische Aufnahme war in nachfolgenden Knochenscans nachweisbar, ebenso wenig bei dem letzten Knochenscan, der 48 Monate nach Beginn der Behandlung mit Ipilimumab durchgeführt wurde. Der Knochenscan nach 10 Monaten Therapie und der CT-Scan sind in Abbildung 1 dargestellt. Nach fast 3 Jahren wurde Ipilimumab nach einer letzten Injektion am 29. September 2014 abgesetzt. Der Patient ist immer noch asymptomatisch, mit vollständigem biochemischem und morphologischem Ansprechen nach 64 Monaten.

Immunhistochemische Färbungen auf hMLH1 (Antikörper von Ventana, Klon M1), hMSH2 (Calbiochem, Klon FE11), hMSH6 (Pharmingen, Klon 44) und PMS2 (Ventana, Klon EPR3947) wurden an archivierten Prostatabiopsieproben durchgeführt, die bei der Diagnose im Jahr 2009 entnommen worden waren, und zeigten normale Proteinexpression. Auch wurde eine starke Infiltration mit CD3+- und CD8+-T-Zellen in archivierten Prostatabiopsien beobachtet, ebenso wie mit FoxP3⁺-T_reg-Zellen (Abb. 2). Die FoxP3-Färbung war hochspezifisch, wobei Kernfärbung nur in Lymphozyten und nicht in Tumorzellen gefunden wurde.

Im April 1996 unterzog sich ein 49-jähriger Mann einer Prostatektomie und Lymphknotendissektion zur Behandlung von Prostatakrebs der Klassifikation Gleason 8, pT3a, mit einem positiven Lymphknoten unter den 17 entnommenen. Adjuvante Brachytherapie (8 Gy) und Strahlentherapie des Beckens (45 Gy) fanden statt. Der PSA-Ausgangsserumspiegel betrug vor der Prostatektomie 44,8 ng/ml. Der Patient erlebte 1998 einen PSA-Rückfall, für den er 7 Jahre lang eine intermittierende ADT erhielt. Im Jahr 2005 wurden Knochenmetastasen diagnostiziert, woraufhin er kontinuierlich eine ADT erhielt, was mit Verschwinden der Krankheit auf dem Knochenscan und einem deutlichen Rückgang des PSA, das schließlich nicht mehr nachweisbar war, einherging. Sein PSA stieg im Dezember 2009 auf 0,85 ng/ml mit Stabilisierung der Krankheit, als Androgenrezeptorinhibitoren (Bicalutamid, Nilatumid und Flutamid) nacheinander der ADT hinzugefügt wurden. Zu dieser Zeit waren seine Co-Medikamente nur Valsartan und Amlodipin.

Im April 2012 trat ein weiterer PSA-Anstieg auf, und es wurden neue Knochenläsionen diagnostiziert, während der Patient asymptomatisch blieb. Er wurde in die CA184 095-Studie eingeschlossen und erhielt 4 Injektionen von 10 mg/kg Ipilimumab alle 3 Wochen von April bis Juli 2012, gefolgt von 1 Injektion alle 3 Monate als Erhaltungstherapie. Sein Ausgangs-PSA-Wert betrug 70 ng/ml.

Nach der vierten Injektion erlitt der Patient eine Psoriasis, die eine Antihistaminbehandlung erforderte.

Der PSA-Wert stieg zunächst nach 3 Wochen von 70 ng/ml auf 81 ng/nl, sank dann aber regelmäßig wieder ab. Nach 13 Wochen war die PSA-Konzentration im Serum nicht nachweisbar (< 0,01 ng/ml). Serielle Knochenszintigramme zeigten stabile Knochenläsionen. Die letzte Ipilimumab-Injektion wurde im April 2015 nach 3 Jahren Behandlung verabreicht. Serum-PSA ist nach 52 Monaten immer noch nicht nachweisbar und es liegt kein klinisches oder radiologisches Anzeichen einer Krebsprogression vor (Abb. 1).

Es war kein archiviertes Gewebe verfügbar, um daran eine Untersuchung betreffend eines DNA-Mismatchreparaturdefekts durchzuführen.

Ipilimumab zeigt klinische Aktivität bei Patienten mit CRPC, einschließlich von Fällen sehr langen Ansprechens ohne nachweisbare Resterkrankung. Langfristige Remissionen waren in den beiden Phasen-III-Großstudien selten, mit progressionsfreien Überlebensraten nach 32 Monaten von weniger als 5 bzw. 10% unter Ipilimumab [11,12]. Die beiden hier dargestellten Patienten berichteten über keine Toxizität Grad III-IV, im Gegensatz zu einem früheren Patienten, der ebenfalls eine lang anhaltende, vollständige Remission aufwies [14], was darauf hinweist, dass ernsthafte Toxizität keinen notwendigen Preis für den wesentlichen Nutzen einer Ipilimumab-Therapie für Patienten darstellt. Die häufigsten immunbedingten unerwünschten Ereignisse in den beiden Phase-III-Studien (über 10% und unabhängig von der Einstufung) waren Durchfall (39-43%), Hautausschlag (17-33%), Müdigkeit (24%), Pruritus (20-27%), Übelkeit (19%), verminderter Appetit (16%) und Erbrechen (11%). Der erste hier beschriebene Patient erlitt Durchfall, Ausschlag und eine Infusionsreaktion, auch wenn diese mit dem Immunsystem verbundenen unerwünschten Ereignisse mit Steroiden unter Kontrolle gebracht werden konnten und mit der Zeit verschwanden, während der zweite Patient nur eine Psoriasis erlitt, die effizient durch Antihistaminika behandelt wurde. Biomarker, die die Wirksamkeit von Ipilimumab vorhersagen, werden für Patienten mit CRPC dringend benötigt, aber leider wurde bislang nur wenig Forschung zu diesem Thema vorgelegt. Beim Melanom sind hohe Ausgangsspiegel der Laktat-Dehydrogenase [15,16], eine hohe Anzahl von Neutrophilen und hohes Verhältnis von Neutrophilen zu Lymphozyten [17,18] bei Patienten unter Ipilimumab mit schlechteren Ergebnissen assoziiert, obwohl sie nicht unbedingt prädiktiv für die Wirksamkeit der Behandlung sind. Bei Männern mit CRPC, die Ipilimumab erhalten, ist die Anzahl der CD4-T-Lymphozyten, die PD-1 exprimieren, mit dem Behandlungsergebnis assoziiert [18,19], obwohl nicht bekannt ist, ob dieser Parameter für einen Behandlungsvorteil prädiktiv ist. Interessanterweise zeigte Patient 1 eine Immuninfiltration des Tumors durch CD3+- und CD8+-Lymphozyten sowie FoxP3⁺-T_reg-Zellen, was im Allgemeinen mit einem besseren Ansprechen auf Anti-PD-1-Inhibitoren insbesondere für CD8 assoziiert ist [20]. Im epithelialen Kompartiment der Tumoren von 535 Prostatakrebspatienten hatten 50%, 44% und 58% eine hohe Immuninfiltration gemäß CD3-, CD4- bzw. CD8-Färbung [21]. Eine hohe Dichte von CD8+-Lymphozyten, insbesondere in Tumorepithelbereichen, war ein unabhängiger negativer prognostischer Faktor für das biochemische Überleben ohne Versagen. Bei Melanomen wurde eine Infiltration durch FoxP3⁺-T_reg-Zellen in 75% der auswertbaren, vor der Behandlung entnommenen Biopsien bei auf Ipilimumab ansprechenden Patienten im Vergleich zu 36,0% bei den nicht-ansprechenden Patienten (p = 0,014) nachgewiesen [22]. Tumorinfiltrierende Lymphozyten (TIL) in vor der Behandlung entnommenen Proben wurden in dieser Studie nicht eindeutig als prädiktiver Biomarker nachgewiesen [22], während eine Erhöhungen der TIL-Dichte in Tumorbiopsieproben, die nach der zweiten Ipilimumab-Dosis entnommen worden waren, mit einer signifikant höheren klinischen Aktivität assoziiert war [22,23]. Kürzlich wurde vorgeschlagen, dass bei Melanomen die Infiltration durch CD8+-T-Zellen und die PD-L1-Expression bei dauerhaften Ipilimumab-Respondern höher sind [24]. Die prozentualen Anteile der Tumorfläche, die positive CD8-Färbung bei dauerhaften Respondern gegenüber Nicht-Respondern zeigten, betrugen 4,3 % bzw. 1,8 %, während der Gesamtanteil der PD-L1-positiven Fläche 11,1 % und 3,7 % für dauerhafte Responder bzw. Nicht-Responder betrug. Keiner dieser Unterschiede erreichte jedoch statistische Signifikanz. Bei Prostatakrebs hatten zwei Patienten, die in einer Phase-II-Studie ein Tumoransprechen auf eine Anti-PD1-Therapie zeigten, eine höhere Infiltration von CD3+- und CD8+-T-Zellen mit höherer PD-L1-Expression bei der Ausgangsbiopsie [25]. Ein DNA-Mismatchreparaturdefekt [26], der mit einer hohen Mutationslast verbunden ist, die zu hoher Tumorantigenität führt, ist ein übliches Merkmal für mehrere gegenüber Immuntherapie empfindliche Krebs-Subtypen [27,28]. Die Färbung war bei einem unserer Patienten negativ und konnte in Ermangelung der Verfügbarkeit von Krebsgewebe beim anderen nicht durchgeführt werden. Interessanterweise wird angenommen, dass CRPC keine hohe Mutationslast aufweist [29]. Erst kürzlich wurde der erste Nachweis erbracht, dass eine PD1-Blockade bei Männern mit CRPC ebenfalls zu Antitumoraktivität führt [25,30], obwohl derzeit nicht bekannt ist, ob langfristige vollständige Remissionen wie die hier und an anderen Orten mit CTLA4-Blockade beschriebenen damit erreicht werden können.

Zusammenfassend lässt sich sagen, dass Ipilimumab klinische Aktivität bei Prostatakrebs zeigt, wie in den beiden großen Phase-III-Studien mit progressionsfreiem Überleben und der Verbesserung der PSA-Ansprechrate gezeigt, und bei manchen Patienten mit außerordentlichem klinischem Nutzen in Verbindung gebracht werden kann. Zur Planung der nächsten Generation von Studien sind dringend weitere Einsichten in potenzielle Biomarker erforderlich, die einen Nutzen voraussagen können.

Die Autoren erklären, keine konkurrierenden Interessen zu haben.

Die beiden Patienten gaben ihre schriftliche Einwilligungserklärung zur Teilnahme an klinischen Studien zur Bewertung von Ipilimumab und ließen ihre Daten analysieren und veröffentlichen.

Luc Cabel, Elika Loir, Gwenaelle Gravis, Pernelle Lavaud, Christophe Massard, Laurence Albiges, Giulia Baciarello, Yohann Loriot, Karim Fizazi: Long-term complete remission with ipilimumab in metastatic castrate-resistant prostate cancer: case report of two patients. J Immunother Cancer 2017;5:31 (https://doi.org/10.1186/s40425-017-0232-7), © The Author(s), 2017 (Übersetzung, «Declarations» gekürzt), lizensiert unter CC BY 4.0 (https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/deed.de).