Summary
Background: Elderly patients (aged ≥65 years) with acute myeloid leukaemia have poor outcomes and no effective standard-of-care therapy exists. Treatment with hypomethylating agents such as azacitidine and decitabine is common, but responses are modest and typically short-lived. The oral anti-apoptotic B-cell lymphoma 2 protein inhibitor, venetoclax, has shown promising single-agent activity in patients with relapsed or refractory acute myeloid leukaemia and preclinical data suggested synergy between hypomethylating agents and venetoclax, which led to this combination phase 1b study. Methods: Previously untreated patients aged 65 years and over with acute myeloid leukaemia who were ineligible for standard induction therapy were enrolled into this non-randomised, open-label, phase 1b study. Patients were required to have an Eastern Cooperative Oncology Group performance status of 0-2 and either intermediate-risk or poor-risk cytogenetics. Patients were enrolled into one of three groups for the dose-escalation phase of this study: group A (venetoclax and intravenous decitabine 20 mg/m2 [days 1-5 of each 28-day cycle]), group B (venetoclax and subcutaneous or intravenous azacitidine 75 mg/m2 [days 1-7 of each 28-day cycle]), and group C (a venetoclax and decitabine substudy with the oral CYP3A inhibitor posaconazole, 300 mg twice on cycle 1, day 21, and 300 mg once daily from cycle 1, days 22-28, to assess its effect on venetoclax pharmacokinetics). Dose escalation followed a standard 3 + 3 design with at least three evaluable patients enrolled per cohort; daily target doses of venetoclax for groups A and B were 400 mg (cohort 1), 800 mg (cohorts 2 and 3), and 1200 mg (cohort 4), and 400 mg for group C. The primary endpoints were the safety and pharmacokinetics of venetoclax plus decitabine or azacitidine, and to determine the maximum tolerated dose and recommended phase 2 dose. Secondary endpoints included the preliminary anti-leukaemic activity of venetoclax with decitabine or azacitidine through the analysis of overall response, duration of response, and overall survival. We analysed safety, pharmacokinetics, and anti-leukaemic activity in all patients who received one or more venetoclax doses. The expansion phase of the study is ongoing but is closed to accrual. This trial is registered with ClinicalTrials.gov, number NCT02203773. Findings:57 patients were enrolled in the study. 23 patients in group A and 22 patients in group B were enrolled between Nov 19, 2014, and Dec 15, 2015, and 12 patients in group C were enrolled between June 14, 2015, and Jan 16, 2016. As of data cutoff on June 15, 2016, the most common grade 3-4 treatment-emergent adverse events were thrombocytopenia (27 [47%] of 57 patients; nine in group A, 13 in group B, and five in group C), febrile neutropenia (24 [42%] of 57; 11 in group A, ten in group B, and three in group C), and neutropenia (23 [40%] of 57; 12 in group A, eight in group B, and three in group C). The most common serious treatment-emergent adverse event in groups A and B was febrile neutropenia (seven [30%] of 23 patients vs seven [32%] of 22), whereas in group C it was lung infection (four [33%] of 12 patients). 49 (86%) of 57 patients had treatment-related adverse events; the most common in groups A and B included nausea (12 [52%] patients vs seven [32%] patients), fatigue (six [26%] patients vs seven [32%]), and decreased neutrophil count (six [26%] patients vs six [27%]), whereas in group C the most common were nausea (seven [58%] of 12 patients), leucopenia (six [50%]), vomiting (five [42%]), and decreased platelet count (five [42%]). The maximum tolerated dose was not reached. The recommended phase 2 dose was 400 mg once a day or 800 mg with an interrupted dosing schedule (safety expansion). In total, four (7%) of 57 patients had died within 30 days of the first venetoclax dose caused by sepsis (group B), bacteraemia (group A), lung infection (group C), and respiratory failure (group A). Tumour lysis syndrome was not observed. Decitabine and azacitidine did not substantially affect venetoclax exposures. Overall, 35 (61%; 95% CI 47 · 6-74 · 0) of 57 patients achieved complete remission or complete remission with incomplete marrow recovery. In groups A and B, 27 (60%; 95% CI 44 · 3-74 · 3) of 45 patients had complete remission or complete remission with incomplete marrow recovery. Interpretation: Venetoclax plus hypomethylating agent therapy seems to be a novel, well-tolerated regimen with promising activity in this underserved patient population. Evaluation of expansion cohorts is ongoing at 400 mg and 800 mg doses using both hypomethylating agent combinations. Funding: AbbVie and Genentech.
Transfer in die Praxis von PD Dr. Rainer Claus (Augsburg)
Hintergrund
Die Behandlungsoptionen für ältere und unfitte Patienten mit akuter myeloischer Leukämie (AML) sind auch heute trotz der Verfügbarkeit neuer zielgerichteter Therapieoptionen noch sehr begrenzt. Kommt eine intensive Induktionschemotherapie nicht in Frage, so bietet sich der Einsatz von hypomethylierenden Substanzen (HMA) wie 5-Azacytidin und Decitabin an. Obwohl beide Substanzen klinisch relevante antileukämische Aktivität zeigen, so sprechen dennoch nur ca. 20-30% der Patienten an, und eine Heilung kann in der Regel nicht erreicht werden [1,2]. Zwar zeigt sich insbesondere bei den Patienten mit objektivem Ansprechen eine Verlängerung des Gesamtüberlebens, dennoch liegt das mittlere Überleben in der Regel unter einem Jahr.
Das zunehmende biologische Verständnis der Erkrankung führte in den letzten Jahren zu einer Vielzahl neuer therapeutischer Angriffspunkte und Substanzen in der präklinischen und klinischen Entwicklung. Einer dieser Mechanismen, der in AML-Blasten sowohl Zellüberleben als auch Resistenz gegenüber Chemothera- pie vermittelt, ist die Überexpression des anti-apoptotischen Proteins BCL-2 (B-cell lymphoma 2) [3]. Das oral verfügbare BH3-Mimetikum Venetoclax greift als BCL-2-Hemmer genau dort an. Dieses Wirkprinzip hat bereits bei Patienten mit chronisch lymphatischer Leukämie (CLL) in der Hochrisikosituation hervorragende Wirksamkeit gezeigt [4]. Die klinischen Daten zur Wirksamkeit der Venetoclax-Monotherapie bei relabierten/refraktären AML-Patienten waren im Vergleich dazu bisher jedoch deutlich moderater [5].
Studienergebnisse
In der am 12. Januar 2018 im Fachmagazin Lancet Oncology publizierten Phase-Ib-Studie von DiNardo et al. konnte nun gezeigt werden, dass die Kombination von Venetoclax mit HMAs (5-Azacytidin oder Decitabin) vielversprechende Wirksamkeit bei insgesamt sehr guter Verträglichkeit bei älteren, nicht intensiv behandelbaren Patienten, einem Kollektiv mit 37% Hochrisiko-Zytogenetik und 14% sekundärer AML, aufweist [6]. Die Rationale für die Kombination der Substanzen leitete sich aus präklinischen Modellen ab, in denen synergistische Effekte nachgewiesen wurden. Venetoclax führte hier einerseits zur Sensibilisierung gegenüber 5-Azacytidin. Andererseits verhinderte 5-Azacytidin über eine Verminderung der MCL-1-Expression mögliche Resistenzentwicklung gegenüber Venetoclax [7,8].
Insgesamt konnten bei 61% der Patienten komplette Remissionen (CR) mit oder ohne vollständige Regeneration (CRi) des Knochenmarks beobachtet werden. Das Ansprechen war dabei unabhängig davon, ob 5-Azacytidin oder Decitabin als Kombinationspartner eingesetzt wurde. Geht man von den bekannten historischen CR/CRi-Raten von 20-30% mit HMAs in Monotherapie aus, dann zeigt sich hier eine beeindruckende Verdopplung des Ansprechens. Die 30- bzw. 60-Tagesmortalität lag bei 7 bzw. 16% und unterschied sich dabei nicht wesentlich von der Monotherapie mit HMAs, was für eine von den Monotherapien bereits bekannte, gut beherrschbare Komplikationsrate spricht. Die wesentlichen Grad 3/4-Toxizitäten waren Thrombozytopenien sowie febrile und afebrile Neutropenien. Klinische oder laborchemische Tumorlyse-Syndrome, wie von der CLL bekannt, wurden nicht beobachtet.
Fazit für die Praxis
Diese Daten legen eindrucksvoll nahe, dass die Kombination von Venetoclax mit HMAs bei guter Verträglichkeit sowie geringerer Mortalität und weniger Komplikationen (im Vergleich zur Induktionschemotherapie) ein äußerst effektives, ambulant durchführbares Therapieregime ist. Damit hebt sich diese Kombinationsbehandlung von den bisherigen verfügbaren Therapieoptionen für dieses schwierig zu behandelnden Patientenkollektiv deutlich ab.
Es ist jedoch bemerkenswert, dass die mittlere Dauer des Ansprechens im gesamten Studienkollektiv nur bei 8,4 Monaten lag, was sich in ein medianes Überleben von 12,3 Monaten übersetzte und sich damit nur unwesentlich vom Gesamtüberleben unter Monotherapie mit HMAs unterschied. Diese Daten deuten bei aller Vorsicht, die aufgrund der geringen Patientenzahl und des kurzen medianen Follow-Up von 12,4 Monaten geboten ist, bereits auf ein grundlegendes Problem des getesteten Kombinationsregimes hin. Die hohen Remissionsraten mit den getesteten Behandlungen führen nicht zu einer langfristigen Krankheitskontrolle oder Heilung. Die Frage nach effektiven Postremissionsstrategien wird hierdurch offensichtlich. Interessanterweise wurden 9 Patienten in Remission einer allogenen Stammzelltransplantation zugeführt. Venetoclax in Kombination mit HMAs könnte daher für einen Teil der Patienten eine sehr effektive Überbrückungsstrategie darstellen. Für den weit größeren Teil der Patienten, der sich nicht für eine allogene Stammzelltransplantation als Konsolidierungstherapie eignet, bleibt jedoch die Frage offen, welches anschließende Therapiekonzept (mit Venetoclax und weiteren Kombinationspartnern) nach Erreichen einer Remission effektiv und geeignet sein könnte.
Disclosure Statement
Hiermit erkläre ich, dass keine Interessenskonflikte in Bezug auf den vorliegenden Kommentar bestehen.