Checkpoint-Inhibition bei Non-Hodgkin-Lymphom

Einer der entscheidenden Erfolgsfaktoren von Tumorzellen ist, dass sie in der Lage sind, der Überwachung durch das Immunsystem zu entgehen [1]. Bei verschiedenen soliden Tumoren hat die Blockade dieser Evasionsmechanismen durch Checkpoint-Inhibitoren (CI) zu therapeutischen Fortschritten geführt.

Zum jetzigen Zeitpunkt hat sich bereits eine Reihe immunbasierter Therapien bei lymphatischen Malignomen als wirksam erwiesen. Während die allogene Transplantation ihr kuratives Potenzial bei hämatologischen Erkrankungen gezeigt hat, nahm man an, dass Interferone, zumindest teilweise, über eine Verstärkung der Immunkontrolle wirken [2], z.B. bei Residualerkrankung. Ferner haben passive immunbasierte Ansätze, insbesondere CD20-Antikörper und selektive Signalweginhibitoren, das therapeutische Waffenarsenal erfolgreich erweitert, und weitere neuartige immunologische Ansätze wie bispezifische Antikörper, Impfungen oder T-Zellen mit chimärem Antigenrezeptor (CAR) sind etabliert oder auf dem Weg in die klinische Routineanwendung [3,4,5,6]. Immunmodulatorische Arzneimittel, die an anderer Stelle erörtert werden, sind aussichtsreiche Kandidaten als Einzelwirkstoffe und potenzielle Kombinationspartner. Dennoch sterben immer noch viele Patienten an einem Lymphom. Mit dem Aufkommen von CI und ihrem enormen Erfolg bei soliden Tumoren ist das Interesse gestiegen [7], diese therapeutischen Wirkstoffe auch bei malignen Lymphomen zu untersuchen, und insbesondere bei Hodgkin-Lymphomen (HL) war dabei ein durchschlagender Erfolg zu beobachten [8]. Demgegenüber zeigen die verfügbaren Daten bei den verschiedenen Non-Hodgkin-Entitäten ein sehr viel heterogeneres Bild. In der vorliegenden Arbeit werden die verfügbaren Daten zur Checkpoint-Inhibition erörtert.

Für das Gleichgewicht bei der Aktivierung des Immunsystems zwischen wirksamer Immunreaktion einerseits und Verhinderung einer Autoimmunität andererseits kommt der Checkpoint-Kontrolle entscheidende Bedeutung zu, da diese die Aktivierungsprozesse beeinflusst. Kurz gesagt erfolgt das T-Zell-Priming durch Interaktion der T-Zell-Rezeptoren (TCR) mit Antigen-präsentierenden Zellen über ein antigenabgeleitetes Peptid, das an MHC(major histocompatibility complex)-Moleküle der Klasse I oder II gebunden ist, in Verbindung mit kostimulatorischen Signalen von Molekülen wie B7-1 oder B7-2 [9], die mit CD28 interagieren und dadurch eine T-Zell-Anergie verhindern. Das auf T-Zellen exprimierte CTLA-4 (cytotoxic T lymphocyte-associated protein 4, auch als CD152 bezeichnet) ist ein weiterer inhibitorischer Ligand mit hoher Affinität. Dieser konkurriert mit CD28 um die Bindung an B7-1 und B7-2 und fungiert daher als erster Checkpoint für die Kostimulation, die die T-Zell-Aktivierung beendet. In einem zweiten Schritt der T-Zell-Effektorphase kommen die geprimten T-Zellen über ihren TCR in Kontakt mit Tumorzellen und erkennen den auf der Oberfläche ihrer Zielzellen exprimierten spezifischen Peptid-MHC-Komplex. Es kommt zu einer Induktion zytotoxischer Mechanismen und Bildung von Zytokinen sowie zu einer Hochregulation von PD-1 (programmed cell death protein 1, auch als CD279 bezeichnet) auf der T-Zelle. Die Zytokine bewirken eine Hochregulation von PD-1-Ligand 1 (PD-L1), dem wichtigsten Mediator der PD-1-basierten Immunsuppression; diese Bindung von PD-1 an PD-L1 (oder PD-L2) führt zu einer Beendigung der T-Zell-Aktivierung [10,11]. Schließlich kommt es entweder zu einer Erschöpfung der T-Zellen oder zu einer Blockade der Zytokinbildung und Zytotoxizität, was zur Folge hat, dass die Zielzellen intakt bleiben [12]. Neben dem PD-1/PD-L1/L2-Signalweg ist eine Vielzahl anderer stimulierender und inhibitorischer Moleküle an der Immunregulation beteiligt, die nach und nach als therapeutische Angriffspunkte untersucht werden.

Im Setting maligner Erkrankungen könnte es infolge unphysiologischer PD-1-Expression auf der Tumorzelle oder PD-L1-Expression in der Mikroumgebung zu einer Nachahmung der Herabregulationsmechanismen kommen. Beide Mechanismen, die die Fähigkeit der Effektorzellen, Tumorzellen zu beseitigen, herabsetzen, sind bei malignen Lymphomen zu beobachten. Beispielsweise zeigen bestimmte Lymphome, wie das HL oder das primäre mediastinale Lymphom, häufig eine Expression von PD-L1 und PD-L2 [13]. Die Interaktionen mit der Mikroumgebung sind komplexerer Art und verschiedene Faktoren können dabei eine Rolle spielen, da ein intensiver intratumoraler Austausch mit dem Immunsystem zu beobachten ist. Dieses Phänomen entsteht durch das Zusammenspiel verschiedener Mechanismen, die unter Umständen den physiologischen Prinzipien entgegenwirken. Obwohl beispielsweise im Allgemeinen eine höhere Anzahl infiltrierender Tumorzellen beim Lymphom mit einer besseren Prognose assoziiert zu sein scheint [14], lassen sich häufig FOXP3-positive regulatorische T-Zellen anstatt zytotoxischer T-Zellen finden. Erstere können die Suppression der T-Zellfunktion [15] sowie eine Modifikation der malignen B-Zellen induzieren [16] und die wirksame Zelllyse außer Kraft setzen. Daneben exprimieren intratumorale T-Zellen häufig einen erschöpften Phänotyp mit herabgesetzter Zytokin-Signalübermittlung, darunter auch der JAK/STAT-Signalweg. Darüber hinaus ist der maligne Klon in der Lage, durch verschiedene Mechanismen wie der Sekretion von Zytokinen und dem Anlocken von anderen Zellen wie Makrophagen, follikulären dendritischen Zellen und follikulären T-Helferzellen, das lymphoide Infiltrat umzuleiten und umzuerziehen [17], wodurch das Tumorwachstum gefördert wird. Andere Faktoren, wie beispielsweise die Überexpression immunsuppressiver Liganden in der Tumorumgebung, die eine effektive T-Zellfunktion behindern, können zusätzlich eine Rolle spielen [18]. Obwohl die genauen Effekte sehr komplex und noch nicht vollständig aufgeklärt sind, ist insgesamt von einer stark suppressiven Immun-Mikroumgebung auszugehen, und offensichtlich kann das Immunsystem den malignen Klon nicht eliminieren.

Vor diesem Hintergrund erscheinen Arzneimittel, die die herabgesetzte Immunität wieder in Richtung der normalen Aktivität verschieben, hochattraktiv. Allgemein können dabei Mechanismen, die die T-Effektorzellen stärken oder kostimulatorische Signalwege stimulieren oder inhibitorisch auf negative Regulatoren wirken, zur Anwendung kommen oder sogar kombiniert werden [19]. Ipilimumab, ein CTLA-4-bindender Antikörper, war der erste CI, der erfolgreich in der klinischen Behandlung des Melanoms eingesetzt wurde [20] und der erste Antikörper, über den Behandlungsergebnisse bei Lymphomerkrankung veröffentlicht wurden. Zu diesem Zeitpunkt waren 18 Patienten behandelt worden, allerdings hatten nur 2 Patienten (11%) auf die Therapie angesprochen und es wurden keine Follow-up-Studien zur Anwendung als Monotherapie durchgeführt [21]. Demgegenüber sind PD-1- oder PD-L1-Inhibitoren, die bei verschiedenen soliden Tumoren eine höhere Wirksamkeit gezeigt haben und wahrscheinlich ein besseres Nebenwirkungsprofil besitzen, umfassender untersucht worden, und die Ergebnisse z.B. bei HL waren eindrucksvoll (siehe unten). Diese stehen daher im Zentrum der vorliegenden Übersichtsarbeit. Verschiedene Arzneimittel befinden sich bereits in der klinischen Anwendung und werden in laufenden Forschungsprogrammen untersucht. In Online-Zusatztabelle 1 (www.karger.com/?DOI=481888) sind die derzeitigen Arzneimittel und ihr Zulassungsstatus in den Regionen der FDA (Food and Drug Administration) und EMA (European Medicines Agency) sowie Arzneimittel, die sich derzeit in der klinischen Entwicklung befinden, aufgeführt. Interessant ist, dass sich bei den verschiedenen Lymphom-Subtypen, mit Ausnahme des nodulär sklerosierenden HL, eine sehr unterschiedlich stark ausgeprägte Expression von PD-1- oder PD-L1/L2 in Tumor und umgebenden Infiltrat findet. Bislang gibt es weder einen eindeutigen Schwellenwert für eine erforderliche Mindestexpression noch eine Stratifizierung innerhalb der einzelnen Lymphom-Entitäten im Hinblick auf die Frage, ob diese Arzneimittel näher untersucht werden sollten [22]. Anfangs nahm man an, dass es sich bei Pidilizumab um einen PD-1-Inhibitor handelt, und die Substanz wurde bei verschiedenen Lymphom-Entitäten untersucht [23,24]. Mittlerweile hat sich allerdings gezeigt, dass der Wirkmechanismus des Arzneimittels noch unklar ist und in keinem Zusammenhang mit der PD-1-Expression steht. Die verfügbaren Ergebnisse sind deshalb in Online-Zusatztabelle 2 (www.karger.com/?DOI=481888) aufgeführt, werden jedoch nicht im Einzelnen erörtert.

Die Klassifizierung der malignen Lymphome hat sich in den vergangen Jahrzehnten weiterentwickelt [25], und es wurden zahlreiche kleinere Entitäten definiert, für die nur eingeschränkte Daten in Bezug auf CI vorliegen. Aus diesem Grund liegt der Schwerpunkt dieser Arbeit auf den häufigsten Subtypen sowie auf seltenen Subtypen, für die Daten existieren oder bei denen Inhibitoren möglicherweise eine besondere Rolle spielen.

Das diffuse großzellige B-Zell-Lymphom (DLBCL, diffuse large B-cell lymphoma) ist die häufigste Form des Non-Hodgkin-Lymphoms (NHL) [26,27]. Zwar gibt es einige morphologische Varianten ohne eindeutige Korrelation mit der Prognose, doch ist insbesondere die Untergliederung in genetische Varianten, die sogenannten «germinal center B cell-like»(GCB)-Lymphome und «activated B cell-like»(ABC)-Lymphome, klinisch relevant, da ABC-Lymphome eine schlechtere Prognose haben [28]. Eine PD-L1-Expression (häufig liegt der gewählte Schwellenwert bei 5%) findet sich bei einer Untergruppe von DLBCL-Zelllinien, hauptsächlich vom ABC-Phänotyp [29], und überwiegend in Primärproben von Patienten mit ABC-DLBCL [30], bei denen eine Amplifikation des PD-L1/L2-Locus nachgewiesen wurde [31]. In einer großen Serie zeigten jedoch nur 80 von 260 Patientenproben eine PD-L1-Expression [32], und dies wiederum besonders deutlich in der Nicht-GCB-Gruppe; in anderen Untersuchungen wurde eine Expression von etwa 50% festgestellt [33]. Vorläufige univariate Daten und sogar einige komplexere Modelle weisen auf eine potenzielle Korrelation zwischen PD-L1-Expression und einer schlechten Prognose hin [34,35]; allerdings ist eine solche Korrelation nicht durch prospektive Studien belegt. In einer prospektiven Studie, in der verschiedene Chemotherapie-Schemata untersucht wurden, erwiesen sich hohe Konzentrationen von löslichem PD-L1 im peripheren Blut als prädiktiver Faktor [36].

Obwohl es sich beim DLBCL um eine häufig auftretende Entität handelt, liegen bisher nur Ergebnisse von einer begrenzten Patientenzahl vor (Einzelheiten siehe Online-Zusatztabelle 2, www.karger.com/?DOI=481888). In eine erste Phase-Ib-Studie zur Untersuchung von Nivolumab bei malignen hämatologischen Erkrankungen [37] wurden 11 Patienten mit DLBCL eingeschlossen. Von diesen sprachen 4 Patienten (36%) auf die Therapie an (ein Patient mit Komplettremission (CR, complete response) und 3 mit partieller Remission (PR, partial response)); bei einem Patienten war eine anhaltende Remission zu beobachten. Im Allgemeinen führen Einzelwirkstoffe bei einem Krankheitsrezidiv nicht zu anhaltenden Remissionen. Daher wird besonders interessant sein, ob die Aufnahme von CI in die Standardprotokolle zur Behandlung von Krankheitsrezidiven mit einem Benefit verbunden ist. In diesem Zusammenhang werden verschiedene Studien zur Monotherapie (NCT019353692; NCT02362997) bei Krankheitsrezidiv sowie die kommende NIVEAU-Studie zur Beurteilung von Gemcitabin/Oxaliplatin plus Nivolumab bei Krankheitsrezidiv oder NCT02541565 zur Beurteilung einer Kombination von Pembrolizumab mit Chemotherapie bei therapienaiven Patienten eine Orientierungshilfe für die potenzielle zukünftige Anwendung von CI bei DLBCL bieten.

Einige Subtypen aggressiver Lymphome zeichnen sich durch spezifische klinische und diagnostische Merkmale aus und sind mit bestimmten Viren sowie einer eindeutigen Prognose assoziiert. Beispiele hierfür sind Lymphome, die mit einer HIV(humanes Immundefizienzvirus)-, HBV(Hepatitis-B-Virus)- und HCV(Hepatitis-C-Virus)-Infektion assoziiert sind, und bei denen die PD-1-Stimulation zu einer Herabregulation des Immunsystems führt. So sind beispielsweise beim HIV-assoziierten Lymphom HIV-spezifische CD8+-T-Zellen mit vermehrter PD-1-Expression und einem erschöpften Phänotyp nachweisbar. Über die PD-1/PD-L1-Achse kommt es letztlich zu einer weiteren Immunsuppression. Es scheint eine Korrelation zwischen diesem Effekt und der Viruslast zu bestehen und die Interaktion könnte zum Teil die hohe Rate von malignen Lymphomen bei HIV-infizierten Patienten erklären [38,39]. Bei anderen Erkrankungen, wie beispielsweise solchen DLBCL, die bei Patienten mit HBV-Infektion auftreten, war die PD-1-Expression in einer kleinen retrospektiven Fallserie ebenfalls mit einer schlechteren Prognose verbunden [40].

Besonders bedeutsam ist, dass bei der Hochregulierung der PD-L1-Expression häufig eine gleichzeitige EBV(Epstein-Barr-Virus)-Infektion eine wichtige Rolle spielt. Ein EBV-positives DLBCL tritt oft bei älteren oder immungeschwächten Patienten auf. Bei diesen wurde in einem hohen Prozentsatz von bis zu 100% der Fälle eine PD-L1-Expression festgestellt. Das seltene, jedoch mit einer ungünstigen Prognose verbundene und sehr aggressive plasmoblastische Lymphom ist mit einer hohen PD-L1-Expressionsrate assoziiert. Bei dieser Entität kommt es zu einer PD-L1-Expression in Tumorzellen und in der Mikroumgebung, so lag beispielsweise in einer Serie die PD-L1-Expression in den analysierten Patientenproben bei 44% [41,42]. Interessanterweise bestand kein Unterschied in der PD-L1-Expression zwischen EBV-positiven und EBV-negativen Fällen von lymphoproliferativer Erkrankung nach Transplantation (PTLD, post-transplant lymphoproliferative disorder). Die genannten Entitäten werden selten im Rahmen separater Studien untersucht, sodass keine Daten vorliegen, die ein eindeutiges Response-Profil gegenüber CI zeigen. Es ist wichtig, diese Fälle im Rahmen größerer Studien zu erfassen und anschließend separaten Analysen zu unterziehen, insbesondere um mehr über die Bedeutung derartiger Behandlungskonzepte zu erfahren. Besonders interessant könnten CI für die Behandlung des HIV-assoziierten Lymphoms sein, da neben ihrer potenziellen Aktivität gegen den Tumor keine zusätzliche Immunsuppression zu befürchten ist und sie möglicherweise einen günstigen Effekt auf das Immunsystem haben [22].

In den letzten Jahren wurde das primäre mediastinale B-Zell-Lymphom (PMBCL) als separate Entität definiert, die Merkmale von DLBCL und HL aufweist. Die Patienten zeigen meist eine dominierende und bisweilen isolierte mediastinale Masse, können jedoch auch eine weit gestreute Erkrankung aufweisen, die mit einer schlechten Prognose verbunden ist. Krankheitsrezidive sind schwierig zu behandeln. Das PMBCL ähnelt in seinen Merkmalen nicht nur morphologisch dem HL, sondern auch dadurch, dass dabei ebenfalls eine Amplifikation von Locus 9p24.1 auftritt und es durch Genfusionen dazu kommen kann, dass die für PD-L1 und PD-L2 kodierenden Gene unter die Kontrolle des MHC-Klasse-II-Transaktivators geraten [43]. Diese Region enthält die für PD-L1 und PD-L2 kodierenden Gene, wodurch es zu einer Überexpression und in der Folge zu einer Immunevasion kommt [44]. Dieser Prozess kann durch den JAK2-Signalweg, der ebenfalls von der 9p24.1-Amplifikation betroffen ist, weiter verstärkt werden [45]. Dementsprechend ist bei einem Großteil der Patienten eine PD-L1-Expression nachweisbar [29,30,46,47]; Patienten mit rezidiviertem PMBCL wurden daher in klinische Studien aufgenommen. In einem kürzlich veröffentlichten Bericht über die laufende Studie KEYNOTE-013 (NCT19553692) zur Beurteilung von Pembrolizumab wurden die Behandlungsergebnisse von 17 Patienten vorgestellt [44]. Die umfangreich vorbehandelten Patienten hatten im Median 3 Vorbehandlungen erhalten und bei einem Drittel hatte die autologe Transplantation versagt: Die Gesamtansprechrate (ORR, overall response rate) betrug 41% (2 CR) und weitere 35% zeigten eine stabile Erkrankung (SD, stable disease); die Behandlung war gut verträglich. Bei einer medianen Follow-up-Dauer von 11,3 Monaten wurde die mediane Remissionsdauer nicht erreicht. Zwei Patienten wurden über die volle Protokolldauer von 2 Jahren behandelt und setzten anschließend die Behandlung ab. Es wird interessant sein zu sehen, ob die Remission bei diesen Patienten anhält. Die Ergebnisse zeigen, dass anhaltende Remissionen erreichbar sind und dies ein Weg sein könnte, um bei Patienten die Zeit bis zur definitiven Therapie, wie beispielsweise einer allogenen Transplantation, zu überbrücken. Eine anschließende multizentrische Phase-II-Studie (KEYNOTE-170, NCT02576990), an der Patienten mit rezidiviertem PMBCL teilnehmen, ist derzeit aktiv.

Die primäre Manifestation eines Lymphoms in einem sogenannten immunprivilegierten Organ wie dem zentralen Nervensystem (ZNS) und den Hoden ist sehr selten und gleichzeitig eine therapeutische Herausforderung: Die mediane Überlebensdauer von beispielsweise zerebralen Lymphomen lag in den vergangenen Jahrzehnten bei 30 bis 50 Monaten. Zwar haben sich die Behandlungsergebnisse bei primären ZNS-Lymphomen (PCNSL) nach Einführung intensivierter Therapieregimes mit Methotrexat, Cytarabinosid, Rituximab und Stammzelltransplantation in den letzten Jahren verbessert [48,49], doch eignen sich diese Therapien nicht für alle Patienten und ein Rezidiv ist für die meisten Patienten letztlich tödlich. Dies unterstreicht, wie dringend neue therapeutische Optionen gebraucht werden. Das primäre Lymphom der Hoden (PTL, primary testicular lymphoma) tritt hauptsächlich bei älteren Männern auf. Es zeigt ein eindeutiges Genmutationsmuster [50] und die therapeutischen Optionen sind oftmals beschränkt. In der überwiegenden Mehrzahl der Fälle handelt es sich um ein DLBCL und dabei meist um den Subtyp ABC. Bedeutsam ist, dass Krankheitsrezidive besonders in extranodalen Lokalisationen, häufig im ZNS, auftreten [51]. Wie kürzlich durchgeführte genetische Analysen ergaben, weisen das PCNSL und das PTL gemeinsame molekulare Merkmale auf: Zum einen sind häufig Mutationen in den Genen MYD88, CD79B und CARD11 (wie beispielsweise beim ABC-Lymphom) nachweisbar [52], zum anderen sind bei einem Großteil der Patienten Kopienzahlveränderungen von 9p24.1 mit der daraus resultierenden erhöhten Expression von PD-L1 und PD-L2 beschrieben worden, was die Rationale dafür darstellt, Patienten in klinischen Studien mit CI zu behandeln [53,54,55]. Nachdem anfangs anekdotische Remissionen zu verzeichnen waren, wurde kürzlich [56] über eine Serie von 5 Patienten (4 PCNSL, 1 PTL) berichtet. Alle Patienten hatten eine mehrfach rezidivierte Erkrankung, für die keine anderen Behandlungsmöglichkeiten zur Verfügung standen, und erhielten Nivolumab als Off-Label-Anwendung. Alle sprachen auf die Behandlung an und bei 2 Patienten war eine dauerhafte Remission zu beobachten, die länger als ein Jahr anhielt. Die anschließend gestarteten multizentrischen Phase-II-Studien werden belastbarere Evidenzen bei Patienten mit PTL und PCNSL (NCT02857426, NCT02779101) liefern.

Das Mantelzelllymphom (MCL), das 6-8% aller B-Zell-Lymphome ausmacht und zu den Lymphomen mit der schlechtesten Prognose gehört, zeichnet sich durch die Translokation t(11;14) aus, die eine Überexpression von Cyclin D1 zur Folge hat [57]. Zwar wurden in klinischen Studien, in denen kombinierte intensivierte Therapieelemente zur Anwendung kamen, Langzeit-Remissionen beobachtet, doch zeigen die unter realen Bedingungen gewonnenen Daten ein medianes Gesamtüberleben von weniger als 3 Jahren [58]. Selten oder nie wurde bei MCL-Zellen eine PD-L1-Positivität nachgewiesen [33,46].

In die von Lesokhin et al. [37] veröffentlichte Studie wurden 4 Patienten mit MCL eingeschlossen, von denen keiner auf die Behandlung ansprach. Aufgrund der beschriebenen synergistischen Effekte von beispielsweise BTK(Bruton-Tyrosinkinase)-Hemmern und CI in präklinischen Modellen und der Aggressivität der Erkrankung könnten Studien zu einer Kombinationstherapie sehr interessant sein [59].

Das follikuläre Lymphom (FL) ist das häufigste Lymphom in den westlichen Ländern und wurde nach seinem Wachstumsmuster benannt, das charakteristisch für die Proliferation maligner Keimzentrums(GC, germinal center)-B-Zellen ist [60]. Typisch für das aus Keimzentrumszellen entstehende FL sind die Translokation t(14;18), die in 85% der Fälle auftritt, und die inaktivierende MLL(mixed-lineage leukemia)-Mutationen, die in 80% der untersuchten Proben nachweisbar sind. FL-Zellen zeigen eine intensive Interaktion mit ihrer Mikroumgebung und es besteht eine komplexe Wechselbeziehung zwischen den verschiedenen Zelltypen des Immunsystems. Im Hinblick auf die Anwendung von CI sind die Daten zur PD-1- und PD-L1/L2-Expression auf Tumorzellen und in der Mikroumgebung, z.B. auf Makrophagen, uneinheitlich und zum Teil sogar widersprüchlich [61]. Im Gegensatz zu normalen GC-B-Zellen exprimiert der maligne Zellklon selten PD-1 und PD-L1. Die auf tumorinfiltrierenden CD4+-Lymphozyten zu beobachtende PD-1-Expression korreliert mit einer Erschöpfung der T-Zellen. Übereinstimmend damit wurde gezeigt, dass PD-1-positive T-Zellen prädiktiv für eine Transformation des FL sind. Interessanterweise haben einige Autoren eine positive Korrelation mit dem Überleben gefunden [14], wohingegen andere zu einem gegenteiligen Ergebnis kamen [62]. Gleichwohl sprachen in der bereits erwähnten Phase-Ib-Studie zu Nivolumab bei verschiedenen Lymphomentitäten, in die 10 FL-Patienten eingeschlossen wurden, 4 Patienten (40%) auf die Therapie an (1 Patient mit CR), und von diesen erreichten 3 eine Langzeitremission. Angesichts der zahlreichen unterschiedlichen therapeutischen Optionen und der generell günstigen Prognose wird es schwierig sein, CI in der Behandlung des FL zu etablieren. Interessanterweise führte die Kombinationstherapie mit Rituximab und Pembrolizumab in einer kürzlich veröffentlichten Interimsanalyse bei 80% der Patienten mit rezidivierter Erkrankung zu einer Remission; eine längere Follow-up-Dauer ist jedoch erforderlich [63].

Die chronische lymphatische Leukämie (CLL) ist das häufigste leukämische Lymphom und tritt überwiegend bei Älteren auf. In den vergangenen Jahren hat sich gezeigt, dass die Erkrankung verschiedene Varianten mit sehr indolentem Verlauf, aber auch solche mit aggressivem Verhalten umfasst. Die aggressiven Varianten weisen häufig p53-Mutationen auf, und in der letzten Zeit haben neue therapeutische Optionen wie Ibrutinib, Idelalisib oder Venetoclax das Schicksal dieser Patienten verbessert [64]. Wenn diese Behandlungen versagen, sind die weiteren Optionen jedoch begrenzt. Eine Expansion von PD-1-CD8+-T-Zellen bei CLL im Frühstadium war in Untersuchungen mit einer Krankheitsprogression assoziiert [65], und es wurde eine erhöhte PD-L1-Expression auf den CLL-Zellen festgestellt; T-Zellen mit erschöpftem Phänotyp exprimieren dagegen PD-1, was die Rationale für die Anwendung von CI bei dieser Entität darstellt [66,67,68]. Daten zur Checkpoint-Inhibition mit einem Einzelwirkstoff liegen für Pembrolizumab vor: In einer Phase-II-Studie wurden 25 Patienten behandelt, von denen 16 eine CLL hatten und 9 eine Richter-Transformation (RT) zeigten. Interessanterweise sprach kein Patient mit CLL auf die Behandlung an, jedoch 4 der 9 Patienten mit Transformation (1 Patient mit CR), und es wurde eine mögliche positive Assoziation von Ansprechen und PD-1/PD-L1-Expression festgestellt [69]. Eine kürzlich veröffentlichte Arbeit lieferte erste Daten zur Kombinationstherapie mit Nivolumab und Ibrutinib bei CLL und transformierter CLL und berichtete ein Ansprechen von Patienten mit transformierter CLL (RT), selbst nach Vorbehandlung mit Ibrutinib [70]. Derzeit laufen verschiedene CLL-Studien zur Beurteilung von Pembrolizumab ± Idelalisib oder Ibrutinib (NCT02332980), Pembrolizumab + Ublituximab (NCT02535286) oder Atezolizumab + Obinutuzumab und Ibrutinib (NCT02846623).

Die von T-Zellen ausgehenden Lymphome machen etwa 10% aller lymphatischen Neoplasien aus. Überdies umfasst diese Gruppe eine Vielzahl unterschiedlicher Entitäten mit letztlich jeweils nur sehr geringen Patientenzahlen. Von seltenen Ausnahmen wie dem ALK(anaplastic lymphoma kinase)-positiven anaplastischen großzelligen Lymphom (ALCL, anaplastic large-cell lymphoma) abgesehen fällt die Prognose im Vergleich zu B-Zell-Lymphomen allgemein schlechter aus. Abgesehen von der Einführung von Etoposid wurden in den vergangenen Jahrzehnten nur geringe Fortschritte gemacht, und neue Behandlungen sind dringend erforderlich. Um zu herauszufinden, inwieweit sich CI für die Therapie eignen, wurde die Expression von PD-1/PD-L1 näher untersucht. Eine PD-L1-Expression findet sich beim peripheren T-Zell-Lymphom, stark ausgeprägt bei ALK-positivem ALCL, bei extranodalem NK(natural killer)-/T-Zell-Lymphom vom nasalen Typ sowie bei kutanem T-Zell-Lymphom [22,71,72]. Eine PD-1-Expression ist beispielsweise bei angioimmunoblastischem T-Zell-Lymphom (AITL) und einigen Fällen von T-Zell-Leukämie/Lymphom nachweisbar [22]. Für die meisten Entitäten fehlen prospektive Studien und nur wenige Patienten mit einem nodalen T-Zell-Lymphom wurden mit Nivolumab [37] oder Pembrolizumab behandelt [73]. In einem kürzlich veröffentlichten Bericht über die Wirksamkeit von Pembrolizumab bei Patienten mit NK/T-Zell-Lymphom, bei denen die Asparaginase-basierte Behandlung versagt hatte, zeigten alle 7 Patienten mindestens eine PR und bei den 5 Patienten mit CR hielt die Remission über eine mediane Follow-up-Dauer von 6 Monaten an [74]. Eine Studie zur Beurteilung von Pembrolizumab in der Behandlung von Mycosis fungoides (MF) und Sézary-Syndrom berichtete die Ergebnisse von 24 Patienten, von denen 23 beurteilbar waren. Die ORR betrug 38% (1 CR, 8 PR) und weitere 9 Patienten zeigten eine stabile Erkrankung; das progressionsfreie Überleben (PFS, progression-free survival) nach einem Jahr lag bei 69% [75]. Anekdotisch wurde unter Ipilimumab eine CR bei Patienten mit MF beobachtet [76]. Aufgabe kommender Untersuchungen wird es sein, geeignete Patientenpopulationen zu identifizieren. Angesichts der früh auftretenden Therapierefraktärität des T-Zell-Lymphoms sollten sie zudem darauf abzielen, das Arzneimittel frühzeitig in den Behandlungsalgorithmus zu integrieren, oder den Schwerpunkt auf Entitäten legen, die aufgrund ihres Expressionsprofils besonders aussichtsreich erscheinen, wie etwa das AITL. CI könnten für diese Patienten mit einem therapeutischen Nutzen verbunden sein; für eine nähere Beurteilung sind jedoch Studien erforderlich, die diese Arzneimittel mit den derzeitigen Standardtherapien vergleichen.

Gegenwärtig werden die meisten dieser Arzneimittel in späteren Therapielinien untersucht, wie im Folgenden erörtert. Es ist zu erwarten, dass die Ansprechraten wie bei allen Behandlungen schlechter ausfallen als bei einer frühzeitigeren Anwendung der Arzneimittel. Zudem sind die Wirkungen zahlreicher häufig eingesetzter immunsuppressiver Therapien noch unklar, wodurch die Fähigkeit, Immuneffekte zu aktivieren, ebenfalls beeinflusst werden könnte. Aus diesem Grund könnte es sinnvoll sein, die Arzneimittel frühzeitiger in den Behandlungsstrategien einzusetzen, wie dies bei HL bereits geschieht. Mit Ausnahme der langsam proliferativen Lymphome in einem kurativen Setting wird jedoch wahrscheinlich weiterhin eine Kombination mit einer Chemo-Immuntherapie erforderlich sein, und die optimalen Therapieschemata, Dosierung usw. müssen noch definiert werden. Überdies führt die gleichzeitige Chemotherapie zu einer Zytolyse und das dadurch entstehende antigenreiche Milieu kann die Wirksamkeit der CI möglicherweise verbessern.

Neben der Kombination mit herkömmlichen Chemotherapien gibt es verschiedene andere interessante Ansätze. Erste Ergebnisse haben additive Effekte einer Bestrahlung und Checkpoint-Modifikation gezeigt, und es wird interessant sein, ob die Kombination mit verringerten Nebenwirkungen und eine erhöhten Wirksamkeit verbunden ist [77]. Noch interessanter könnte ein anderer kombinierter Ansatz sein, wie etwa die Kombination von Checkpoint-Inhibitoren mit biologikabasierten Therapien, die die Immun-Mikroumgebung des Tumors verändern, wie IDO(Indoleamin-2,3-dioxygenase)-Hemmer, die beim nicht kleinzelligen Bronchialkarzinom (NSCLC, non-small cell lung cancer) zusammen mit Pembrolizumab erfolgversprechende Ergebnisse gezeigt haben [78]; außerdem die Kombination mit Arzneimitteln, die JAK2 oder andere Kinasen [59,79], die bekanntermaßen an der T-Zell-Regulation beteiligt sind oder die in der Biologie des jeweiligen Lymphoms eine spezielle Rolle spielen, verändern [80]. Immunmodulatorische Arzneimittel wie Lenalidomid, das sich bei zahlreichen Lymphom-Entitäten als wirksam erwiesen hat, gelten als attraktiver Kombinationspartner. In letzter Zeit sind jedoch unvorhergesehene Toxizitäten unter diesen Kombinationen beschrieben worden. Schließlich können auch Kombinationen verschiedener CI in Betracht gezogen werden. Kürzlich wurden die Ergebnisse einer Phase-I-Studie zur Kombination von Nivolumab und Ipilimumab in der Behandlung maligner hämatologischer Erkrankungen berichtet. Danach betrug die Ansprechrate bei B-Zell-Lymphom (FL, DLBCL) 20% und bei T-Zell-Lymphom 9%. Da die Ergebnisse bei HL im Vergleich zu Nivolumab als Monotherapie jedoch nicht überlegen zu sein schienen, ist die Rolle von Ipilimumab zumindest für diese Kombination in Frage zu stellen [81]. Ein weiterer möglicher Ansatz ist die Kombination mit Arzneimitteln, die die Interaktion mit anderen Zellen, wie z.B. antigenpräsentierenden Zellen, beeinflussen. Dies lässt sich mit Arzneimitteln erreichen, die hemmend auf CD137, OX40, CD40 oder viele andere wirken [82,83]. Beispielsweise war unter der Kombinationstherapie von Urelumab, einem agonistischen anti-CD137-Antikörper, der als Einzelwirkstoff mäßige Aktivität gezeigt hat, und Nivolumab eine Tumorkontrolle zu beobachten [84]. Eine weitere Studie untersuchte die Kombination von Utomilimab, einem 4-1BB-aktivierenden Antikörper, mit Rituximab bei Patienten mit NHL [85]. In diese Studie wurden 35 Patienten aufgenommen (22 mit FL, 5 mit MCL, 3 mit DLBCL und 5 mit anderen indolenten Lymphomen). Die ORR betrug 21% und 29% bei Patienten mit Rezidiv bzw. therapierefraktären Patienten. Zwei Patienten erreichten eine CR und bei jeweils einem Patienten mit FL und MCL hielt die Remission für mehr als 2 Jahre an.

Aufgrund des Wirkmechanismus von Immun-CI ähneln die Nebenwirkungen häufig Autoimmunerkrankungen, wohingegen die klassischen Nebenwirkungen herkömmlicher Chemotherapien selten sind [86,87]. Die Verträglichkeit ist insgesamt gut und die Arzneimittel werden sogar bei pädiatrischen Patienten eingesetzt [88]. Bedeutsam ist, dass bei der gezielt gegen CTLA-4 gerichteten Therapie ein deutlich unterlegenes Nebenwirkungsprofil zu beobachten war, und es sollten besondere Vorsichtsmaßnahmen getroffen werden. Neben Infusionsreaktionen kommt es am häufigsten zu Erkrankungen der Haut (Exanthem, Pruritus, Spätform der Vitiligo), des endokrinen Systems (Hypophysitis, Thyreoiditis mit Hyper- oder Hypothyreose oder Nebenniereninsuffizienz) und des gastrointestinalen Systems (Colitis, Diarrhoe, Hepatitis, Anstieg der Pankreasenzyme) [89]. Darüber hinaus können jedoch auch alle anderen Organe betroffen sein. So wurden beispielsweise Pneumonitis, Herzerkrankungen, Nephritis-bedingte Niereninsuffizienz, neurologische Erkrankungen (Myasthenia gravis) oder andere Erkrankungen beobachtet, die potenziell tödlich sind, wenn sie nicht frühzeitig diagnostiziert werden. Insbesondere die Pneumonitis, die Gemeinsamkeiten mit der Pneumonie aufweist, erfordert Aufmerksamkeit und eine genaue Schulung des Patienten. Angesichts dieser Nebenwirkungen ist bei der Auswahl von Patienten mit bekannten Autoimmunerkrankungen für eine Behandlung mit CI größtmögliche Sorgfalt geboten.

Die Manifestation der Nebenwirkungssymptome verläuft allerdings unterschiedlich. Während sich Hautreaktionen bereits frühzeitig entwickeln (etwa 3 bis 4 Wochen nach Therapiebeginn), treten gastrointestinale Symptome erst nach einigen Wochen (6 bis 7 Wochen) auf, Endokrinopathien sogar noch später. Die Patienten sollten jedoch über die gesamte Behandlungsdauer hinweg engmaschig beobachtet werden.

Zu den häufig beobachteten allgemeinen Nebenwirkungen gehören Zytopenien und insbesondere Fatigue, die bei bis zu 70% der Patienten in klinischen Studien auftrat. Obwohl der Schweregrad im Allgemeinen bei 1 bis 2 liegt, kann die Fatigue erhebliche Auswirkungen auf die Lebensqualität des Patienten haben.

Die Behandlung unerwünschter Ereignisse folgt den allgemeinen Grundsätzen für die Behandlung typischer Nebenwirkungen und beinhaltet beispielsweise das Absetzen des Arzneimittels, konsequente Antibiotikatherapie und eine immunsuppressive Behandlung, z.B. mit Steroiden. Da diese Arzneimittel die Wirkung der CI beeinträchtigen können, wird empfohlen, sie so bald wie möglich auszuschleichen. Bisweilen ist jedoch eine individualisierte Vorgehensweise erforderlich, um ein Gleichgewicht zwischen den therapeutischen Effekten und der Behandlung unerwünschter Ereignisse zu erreichen. Es sollte eine konsequente Gabe von Hormonersatztherapien erfolgen.

Derzeit liegen nur begrenzte Ergebnisse zu potenziellen Langzeiteffekten vor. Da heutzutage mehr Patienten eine Langzeittherapie erhalten und CI möglicher Bestandteil kurativer Kombinationstherapien sind, kann es zu späten, bisher nicht bekannten Nebenwirkungen kommen. Zwar liegen nur begrenzte Daten zu Kombinationstherapien vor, doch sind zum jetzigen Zeitpunkt eher additive als synergistische Effekte im Hinblick auf die Induktion unerwünschter Ereignisse zu beobachten; allerdings bedarf dieser Bereich noch eingehender Untersuchungen.

Allgemein müssen Lymphom-Patienten nach Einleitung einer neuen Therapie beim ersten Interim-Staging mindestens eine stabile Erkrankung erreicht haben, damit die Behandlung fortgesetzt wird, und es sind Kriterien entwickelt worden, um das Ansprechmuster weltweit einheitlich zu beschreiben [90,91]. Unter CI und anderen immunmodulatorischen Arzneimitteln wurde jedoch in Einzelfällen ein verzögertes Ansprechen und ein immunvermitteltes Wiederaufflammen der Erkrankung beobachtet, die irrtümlich als Krankheitsprogression fehlgedeutet werden können. Um dieses Problem zu überwinden, wurde ein vorläufiges Staging-System für Immuntherapien auf Grundlage der Lugano-Klassifikation entwickelt, das folgende Prinzipien beinhaltet: Bestätigung der Progression auf einem Folge-Scan, wobei das Untersuchungsintervall individuell angepasst wird, Berechnung neuer Tumorläsionen in der Tumormasse, bei der eine SD als Benefit gewertet wird und, wenn möglich, Behandlung über die Krankheitsprogression hinaus [92]. Im Fall der CI-Therapie sollten diese Kriterien herangezogen werden, um die beobachteten Effekte besser zu verstehen.

Es liegt an der als luxuriös empfundenen Behandlungssituation bei Lymphom mit den zahlreichen verfügbaren therapeutischen Optionen, dass die Ergebnisse zur Anwendung von CI, außer bei HL und PMBCL, bis jetzt nicht noch mehr Beachtung gefunden haben. Die Ergebnisse fallen jedoch vergleichbar oder besser aus als bei zahlreichen soliden Tumoren, bei denen die Arzneimittel rasch zur Standardbehandlung geworden sind. Daher sollten alle Anstrengungen unternommen werden, die Bedeutung dieser neuen Wirkstoffklasse in der Behandlung von Lymphomen weiter zu entwickeln [6].

Zwar gibt es für eine zuverlässige Messung der PD-1- und PD-L1/L2-Expression etablierte Methoden, doch wurde bislang keine eindeutige Korrelation zwischen der PD-1- und PD-L1/L2-Expression und dem Ansprechen auf CI nachgewiesen [93,94,95], wie dies bei einigen soliden Tumoren der Fall ist [10]. Diese fehlende Korrelation könnte bei Lymphomen, die in komplexem Austausch mit ihrer Umgebung stehen, besonders ausgeprägt sein [96]. Es sollten alle Anstrengungen unternommen werden zu erforschen, ob und wie sich bestimmte Biomarker für einzelne Entitäten definieren lassen, da dies helfen würde, prospektiv diejenigen Patienten zu identifizieren, die mit hoher Wahrscheinlichkeit auf die Therapie ansprechen, und Patienten, bei denen nur wenig Hoffnung auf ein Ansprechen besteht, mühsame und kostenintensive Behandlungen zu ersparen. Es ist jedoch zu anzunehmen, dass vielmehr ein Zusammenspiel von immunologischen Faktoren und beispielsweise der Mutationslast besteht, wie dies für einige solide Tumoren nachgewiesen wurde, und es werden komplexe Modelle herangezogen, in dem Versuch, die PD-L1-Expression mit dem Verhältnis der Immunzellen-Subtypen und anderen Faktoren zusammenzuführen [10].

Bis heute ist völlig unklar, ob sich etwaige vorherige Behandlungen auf die Ergebnisse der Immuntherapien auswirken, insbesondere bei malignen hämatologischen Erkrankungen. Zudem ist zu vermuten, dass die Wirksamkeit bei einem therapienaiven Immunsystem höher ist und das volle Potenzial bis jetzt noch im Verborgenen liegt. Andererseits sind bei einer früheren Behandlung jedoch möglicherweise mehr Nebenwirkungen zu beobachten. Letztlich fangen wir gerade erst an, die vorhandenen und sich entwickelnden Immunevasionsmechanismen zu verstehen. Diese müssen jedoch noch eingehender untersucht werden, um CI optimal einsetzen zu können [97].

Buchstäblich Dutzende neuartige Wirkstoffe befinden sich derzeit kurz davor, in das Stadium der klinischen Entwicklung einzutreten [83] und die Zahl potenzieller Kombinationen übersteigt bei weitem jede realistische Möglichkeit, sie in prospektiven Studien näher zu untersuchen. Daher ist eine strenge Konzentration auf die aussichtsreichsten Kandidaten und Kombinationen erforderlich, um eine Paralyse der gesamten Entwicklung zu vermeiden [98]. Eine spannende Zukunft liegt vor uns, doch sind alle Anstrengungen erforderlich, um diese Ansätze systematisch weiter zu entwickeln und die Ergebnisse in klinisch etablierte Therapien zu überführen.

Online-Zusatztabelle 1. Checkpoint-Inhibitoren zur Anwendung oder in aktiver Entwicklung für die Anwendung bei Lymphom

Online-Zusatztabelle 2. Übersicht wichtiger klinischer Ergebnisse

Die Online-Zusatztabellen sind abrufbar unter www.karger.com/?DOI=481888.

Es bestehen keine Interessenkonflikte in direktem Zusammenhang mit der vorliegenden Arbeit. G. H. hat Forschungsmittel von Roche, Celgene, CTI und Pfizer erhalten. Er erhielt persönliche Honorare für Beratertätigkeiten oder Vorträge von Janssen, Roche, Pfizer, Novartis und Celgene sowie Reisekostenerstattungen von Janssen und Roche.