Oligometastatische Erkrankung in der Peritonealhöhle bei gastrointestinalen Karzinomen

Nach allgemeiner Auffassung sind Peritonealmetastasen (PM) mit einer schlechten Prognose verbunden und bis 1980 waren palliative Verfahren die einzige Behandlungsmöglichkeit. In den Folgejahren wurden weitere Therapieregimes wie die intraperitoneale Chemotherapie oder die hypertherme intraperitoneale Chemotherapie (HIPEC) entwickelt, mit dem Ziel, die Chemotherapiedosis am Tumor zu erhöhen und das Outcome für die Patienten zu verbessern. Vor fast 20 Jahren wurde die zytoreduktive Chirurgie (cytoreductive surgery, CRS) in die Behandlungsstrategie für PM aufgenommen und es zeigte sich, dass die Kombination von CRS und HIPEC mit langfristigen Vorteilen und einer krankheitsfreien 5-Jahres-Überlebensrate (disease-free survival, DFS) von bis zu 55% bei ausgewählten Patienten verbunden war [1,2].

Im Fall der systemischen Metastasierung spielen 2 Ausbreitungswege für die therapeutische Entscheidung eine besonders wichtige Rolle: Der eine ähnelt der imperialen Kolonisierung, bei der sich die Diaspora weiter ausbreitet und neues Wirtsland erobert (d.h. ein aggressiver Tumor, der sich in wenige Organe ausbreitet). Demgegenüber kann die Kolonisierung aber auch durch eine begrenzte Anzahl von Außenposten mit begrenztem Wachstumspotenzial erfolgen (d.h. ein weniger aggressiver Tumor, der sich in wenige Organe ausbreitet). Ob sich die Diaspora systemisch oder oligometastatisch verhält, hängt sowohl davon ab, welche Mutationstypen in den Tumorzellen vorliegen, während diese die heimatlichen Gefilde besiedeln, als auch von der Umgebung des Heimatlandes sowie der Persistenz des ursprünglichen Tumorortes [3].

Häufigste Ursache für sekundäre Peritonealmetastasen sind das Ovarial-, das Magen- und Kolorektalkarzinom (colorectal cancer, CRC) sowie Appendixneoplasien. Laut französischem PM-Register handelte es sich beim zugrunde liegenden Primärtumor in 40% der Fälle um ein CRC, in 12% der Fälle um Magenkrebs sowie in jeweils 4% der Fälle um Appendix- und Dünndarmkarzinome [4].

Prognostische Faktoren wie die Vollständigkeit der Zytoreduktion (completeness of cytoreduction, CCR-Score) und die Ausdehnung der peritonealen Tumoraussaat, ausgedrückt als Peritonealkarzinoseindex (peritoneal carcinomatosis index, PCI), spielen bei der Behandlung dieser Erkrankung eine wichtige Rolle [5]. Stärkster prognostischer Faktor ist dabei die Zytoreduktion. Ziel der zytoreduktiven Chirurgie ist die komplette makroskopische Zytoreduktion (CCR-0/1). Die Klassifikation der Residualerkrankung erfolgt intraoperativ anhand des CCR-Scores. CCR-0 bedeutet «kein Residualtumor erkennbar» und CCR-1 «Residualtumorknoten ≤ 2,5 mm». CCR-2 und CCR-3 bedeuten, dass Residualtumorknoten zwischen 2,5 mm und 2,5 cm bzw. > 2,5 cm vorhanden sind [6,7]. Der PCI wurde zur Klassifikation der Tumorlast eines tumorösen Befalls des Peritoneums (peritoneal surface malignancy, PSM) entwickelt, wobei 0 der niedrigste Score-Wert und 39 der höchste Score-Wert ist [8]. Der PCI spielt für die Prognose des Patienten eine Rolle: Je höher der PCI-Score, desto schlechter ist das Outcome [8]. Tumoren des oberen Gastrointestinaltrakts wie Ösophagus-, Magen-, Pankreas- oder hepatobiliäre Karzinome haben eine sehr schlechte Prognose, wenn der PCI > 10 beträgt [4,9]. Patienten mit diesen Tumoren profitieren nicht von einer multiviszeralen Resektion und CRS, es sei denn, es handelt sich um einen Notfalleingriff und der Patient ist asymptomatisch. Bei Patienten mit Tumoren des unteren Gastrointestinaltrakts einschließlich Appendix-, Kolon- und Rektumkarzinom und niedrigem PCI sowie muzinöser Peritonealkarzinose kann die CRS mit einem Benefit für den Patienten verbunden sein. Insbesondere bei muzinöser Peritonealkarzinose kommen auch Patienten mit einem hohen PCI für die CRS in Betracht [10].

Die Prognose für ausgewählte Patienten mit sekundären PM, die mit CRS und HIPEC behandelt wurden, reicht von einer medianen Überlebensdauer von 9 bis 11 Monaten bei Magenkrebspatienten bis zu 40 bis 50 Monaten bei denjenigen mit Kolorektal- oder epithelialem Ovarialkarzinom [11,12,13]. Unbehandelt beträgt die Überlebensdauer der Patienten dagegen nur wenige Monate.

Isolierte PM sind bei gastrointestinalen Tumoren allerdings selten; gewöhnlich treten sie in Verbindung mit Leber- oder Lungenmetastasen auf.

Bei allen derzeit neu aufkommenden Ansätzen zur Behandlung der oligometastatischen Erkrankung, einschließlich PM, spielt die Identifizierung prognostischer Faktoren eine entscheidende Rolle, um eine optimale Patientenselektion zu gewährleisten.

Im Folgenden geben wir eine Übersicht über oligometastatische gastrointestinale Primärtumoren.

Metastasen werden als synchron bezeichnet, wenn sie zum gleichen Zeitpunkt wie der Primärtumor festgestellt werden. Synchrone Metastasen eines gastrointestinalen Tumors gelten als Zeichen einer schlechteren Prognose als metachrone Metastasen. Die Überlebensraten von Patienten mit Metastasen bei oder innerhalb eines Monats nach Diagnosestellung und Patienten, bei denen sich die Metastasen innerhalb von 12 Monaten nach der Diagnose des Primärtumors entwickelt hatten, unterscheiden sich signifikant (p < 0,0001) [14].

Eine Metastasierung, die 12 Monate nach Behandlung des Primärtumors auftritt, wird als metachrone Metastasierung bezeichnet und ist mit einer besseren Prognose verbunden. Daneben sind jedoch die Anzahl der Metastasen, die komplette Resektion der Metastasen, die Infiltrationstiefe des Primärtumors und die Lymphknotenbeteiligung ebenfalls prognostisch bedeutsam [15,16].

Ob die Induktionschemotherapie bei komplett resektablen metachronen Metastasen einen Einfluss auf die Überlebensdauer hat, wird diskutiert. Einige Argumente stützen die Anwendung der Induktionschemotherapie, um festzustellen, inwieweit der Patient auf die Behandlung anspricht, und um Patienten von komplexen chirurgischen therapeutischen Optionen auszuschließen, wenn es unter der systemischen Chemotherapie zur Krankheitsprogression kommt.

In einem Kollektiv von 5220 Magenkrebspatienten wiesen 39% Fernmetastasen auf, und bei 706 Patienten (34%) wurde eine peritoneale Beteiligung diagnostiziert; von diesen hatten 491 ausschließlich isolierte PM [17]. Die mediane Überlebensdauer ohne Chemotherapie betrug 3,4 Monate gegenüber 7,7 Monaten mit Chemotherapie. Die Autoren konnten jedoch keine signifikante Verbesserung für Patienten mit PM im Verlauf der vergangenen 20 Jahre feststellen.

Die aktuellen Leitlinien des National Comprehensive Cancer Networks empfehlen für Patienten mit Magenkrebs im Stadium T4 die palliative Behandlung einschließlich Best Supportive Care oder, bei ausgewählten Patienten, eine palliative Chemotherapie im Rahmen klinischer Studien [18]. Eine chirurgische Behandlung ist nur zur Linderung tumorbedingter Symptome wie Blutung, Obstruktion oder Perforation erforderlich [19].

Die optimale Behandlungsstrategie bei disseminiertem Magenkarzinom ist derzeit noch Gegenstand von Diskussionen. Bei limitierten Peritonealmetastasen mit einem PCI < 10 ist eine aggressive, multimodale Behandlung der Peritonealmetastasen eines Magenkarzinoms mit CRS und HIPEC gerechtfertigt, sofern eine komplette Zytoreduktion erreichbar ist (Tab. 1). In einer retrospektiven Untersuchung wurden die klinischen Outcomes von 38 Patienten mit PM bei fortgeschrittenem Magenkrebs, die mit Gastrektomie, CRS und HIPEC behandelt wurden, mit denen von Patienten mit fortgeschrittenem Magenkrebs ohne Nachweis von PM sowie mit denen von Patienten, die palliativ (mit und ohne Gastrektomie) behandelt wurden, verglichen. Die mediane Überlebensdauer nach Erstdiagnose der PM bei Magenkrebs betrug 17,2 Monate in der Gruppe mit CRS und HIPEC gegenüber 11,0 Monaten in der Gruppe, die nur eine Gastrektomie und Chemotherapie erhalten hatte, was einem Anstieg der 2-Jahres-Überlebensrate um das 2-Fache entspricht (35,8% vs. 16,9%) [20]. Diese Ergebnisse werden durch andere Veröffentlichungen gestützt, nach denen die komplette CRS bei ausgewählten Patienten mit einem PCI < 10 mit einem besseren Outcome verbunden ist als die Chemotherapie allein [19,21,22,23].

Die wichtige randomisierte kontrollierte Studie von Yang et al. [24] zeigte einen signifikanten Überlebensvorteil bei Magenkrebspatienten mit Peritonealmetastasen, die eine Resektion plus HIPEC erhalten hatten. Die mediane Überlebensdauer betrug 11 Monate unter CRS plus HIPEC gegenüber 6,5 Monaten unter CRS allein (p = 0,046). Die Autoren kommen zu dem Schluss, dass CRS plus HIPEC mit Mitomycin C und Cisplatin bei synchronen PM eines Magenkarzinoms die Überlebensdauer bei gleichzeitig akzeptabler Morbidität verbessern kann [24]. Glehen et al. [25] haben eine randomisierte Studie namens GASTRICHIP auf den Weg gebracht. Bei dieser Studie handelt es sich um eine prospektive, offene, randomisierte, multizentrische, zweiarmige, klinische Studie der Phase III zur Beurteilung der Effekte einer HIPEC mit Oxaliplatin bei Patienten mit Magenkrebs und Serosa- und/oder Lymphknotenbeteiligung und/oder positiver Zytologie bei Peritoneallavage, die eine perioperative systemische Chemotherapie sowie eine kurative Gastrektomie mit D1-D2-Dissektion erhalten hatten [25]. Eine weitere prospektive, randomisierte, multizentrische, zweiarmige, klinische Studie der Phase III mit der Bezeichnung GASTRIPEC läuft derzeit. In die Studie werden 180 Patienten mit histologisch gesichertem Magenkrebs (einschließlich Karzinomen des ösophagogastralen Übergangs und synchroner Peritonealkarzinose) eingeschlossen. Die Studie umfasst 2 Behandlungsgruppen (A und B) mit jeweils 90 Patienten. Die intravenös verabreichte Chemotherapie ist in beiden Gruppen die gleiche und für die Behandlung von Magenkrebs zugelassen. Patienten mit negativem oder unbekanntem HER-2-Status erhalten Epirubicin, Oxaliplatin und Capecitabin (EOX). Patienten mit positivem HER-2-Status werden mit Cisplatin, Capecitabin und Trastuzumab (CCT) behandelt [26].

Die Diskussion über die therapeutischen Strategien zur Behandlung von Magenkrebs im Stadium T4 dauert an, insbesondere im Hinblick auf die Frage, ob chirurgische Verfahren in die Behandlungsstrategie aufgenommen werden sollten. Neue Ergebnisse der Molekular- und Genomforschung im Zusammenhang mit Magenkrebs haben 4 mögliche, wichtige genomische Subtypen von Magenkrebs identifiziert: Tumoren, die mit Epstein-Barr-Virus infiziert sind, Tumoren mit Mikrosatelliteninstabilität, genomisch stabile Tumoren und chromosomal instabile Tumoren. Diese Ergebnisse erleichtern möglicherweise die Selektion von Patienten mit oligometastatischer Erkrankung, die für spezifische Behandlungsstrategien, einschließlich CRS, infrage kommen [27].

Bei Magenkrebs im Stadium T4 sollte eine aggressive CRS in Kombination mit adjuvanter Chemotherapie wie HIPEC nur für Patienten mit limitierter Erkrankung in Betracht gezogen werden. Manche Kliniker beschränken die Anwendung von CRS und HIPEC auf Patienten, die auf die Chemotherapie angesprochen haben.

Bei 25% der Patienten mit neu diagnostiziertem CRC kommt es zu einer Streuung. Da die meisten dieser Patienten Lebermetastasen haben, wurden Therapieschemata etabliert, die chirurgische Verfahren beinhalten.

Die Inzidenz und Prognose synchroner PM wurde in einem populationsbasierten Datensatz mit 18 738 Fällen von CRC nachgewiesen. Bei 904 Patienten (5%) wurde eine PM diagnostiziert. Die Prognose synchroner PM ist mit einer medianen Überlebensdauer von 8 Monaten weiterhin schlecht, ganz besonders, wenn gleichzeitig weitere Metastasen in anderen Organen vorliegen. Synchrone PM bei CRC treten häufiger bei jüngeren Patienten auf sowie bei Patienten mit fortgeschrittenen Tumorstadien, muzinösem Adenokarzinom (MAC), rechtsseitigen Tumoren und niedrig differenzierten Tumoren [28].

Etwa 5% bis 10% der CRC-Patienten weisen zum Zeitpunkt der initialen Kolonresektion synchrone Metastasen des Peritoneums auf; die Zahl der Patienten mit metachroner Erkrankung liegt zwischen 20% und 50% [29]. Über die Entwicklung der PM ist wenig bekannt. Eine häufige Erklärung ist die Ablösung von Tumorzellen ins Peritoneum in Verbindung mit einer Invasion der peritonealen Oberfläche; die diesen Prozessen zugrunde liegenden molekularen Mechanismen sind jedoch noch unbekannt. Von besonderer prognostischer Relevanz sind die histologischen Subtypen Adenokarzinom (adenocarcinoma, AC), MAC und Siegelringzellkarzinom (signet ring cell carcinoma, SC). Die Inzidenz von MAC und SC liegt bei etwa 10% bis 15% bzw. 1% aller CRC, doch sind diese Subtypen mit einem jungen Lebensalter, fortgeschrittenem Tumorstadium, einem bestimmten molekularen Muster und einer schlechteren Prognose als das klassische AC assoziiert [30,31].

In einer groß angelegten nationalen populationsbasierten Studie von Razenberg et al. [32] zeigte sich eine Inzidenz muzinöser Karzinome von 22% bei Patienten mit Peritonealkarzinose durch CRC und eine überlegene mediane Überlebensdauer von 13 Monaten im Vergleich zu Patienten mit AC und SC (8,9 Monate bzw. 7,1 Monate).

Da Silva und Sugarbaker [33] wiesen nach, dass ein PCI > 20 und positive Lymphknoten, nicht jedoch der muzinöse histologische Typ, Auswirkungen auf die Überlebensdauer des Patienten haben. Die einzige veröffentlichte randomisierte kontrollierte Studie mit 8-jährigem Follow-up ist die Untersuchung von Verwaal et al. [34,35]. Darin zeigten sich eine mediane Überlebensdauer von 48 Monaten sowie eine 5-Jahres-Überlebensrate von 45% für Patienten mit kompletter Zytoreduktion. Außerdem identifizierte die Studie die CCR und die Ausdehnung der intra-abdominellen Tumorausbreitung als prognostische Faktoren.

Der PCI ist ebenfalls ein relevanter prognostischer Faktor für das Überleben des Patienten mit CRC (Tabelle 2). Groß angelegten retrospektiven Studien zufolge, in denen die 5-Jahres-Überlebensraten bis zu 27% betrugen, waren jedoch die CCR [36,37] und das Vorliegen von Lymphknotenmetastasen zum Zeitpunkt der CRS und HIPEC [38] wichtige prognostische Faktoren.

Kürzlich berichteten van Oudheusden et al. [39], dass in einer kleinen Gruppe von Patienten mit Peritonealkarzinose eines Siegelringzell-CRC diejenigen, die mittels CRS und HIPEC behandelt wurden, ein schlechtes Outcome mit einer medianen Überlebensdauer von 14 Monaten hatten.

In die französische randomisierte Studie PRODIGE 7 wurden 264 Patienten mit PM kolorektalen Ursprungs und PCI < 24 eingeschlossen. Bei den Patienten beider Arme wurde eine komplette Zytoreduktion durchgeführt. Direkt im Anschluss an die CRS erfolgte bei einer Gruppe eine HIPEC mit Oxaliplatin, während die andere Gruppe unbehandelt blieb. Postoperativ erhielten beide Gruppen eine Chemotherapie für 6 Monate. Die Studie ist geschlossen und die Ergebnisse werden demnächst erwartet.

In Fällen einer oligometastatischen Erkrankung, in denen die Krankheit mindestens stabil ist und eine komplette Resektion aller Tumorläsionen möglich scheint, kann eine CRS und eine adjuvante multimodale Therapie erwogen werden. Was die chirurgische Vorgehensweise betrifft, sollte eine CRS zur Behandlung einer ausschließlichen oligometastatischen Erkrankung nur bei Patienten mit einem PCI < 12, bei denen kein SC [39] vorliegt und die auf eine präoperative Chemotherapie angesprochen haben, in Betracht gezogen werden. Patienten mit Dünndarmbeteiligung [40] und mehr als 3 Lebermetastasen [41] sollten von der chirurgischen Behandlung ausgeschlossen werden.

Man weiß heute, dass die Ausdehnung der peritonealen Tumormasse, die anhand des PCI ermittelt wird, der beste prognostische Indikator ist, wie 1998 von Sugarbaker [42] berichtet. Es wurde gezeigt, dass in Fällen, in denen eine komplette Zytoreduktion und HIPEC erfolgt, der PCI mit dem Gesamtüberleben korreliert [5]. Einer kürzlich von Goéré et al. [6] veröffentlichten Studie zufolge liegt der PCI-Cut-off-Score für einen Überlebensbenefit bei einem PCI-Score von 17. Bei einem PCI-Score < 12 sind langfristige Benefits bei CRC möglich. PCI-Scores > 17 korrelieren mit kurzer Überlebensdauer und eine Operation ist bei diesen Patienten nicht indiziert [5]. Patienten mit einem PCI-Score zwischen 12 und 17 sollten nicht chirurgisch behandelt werden, wenn weitere Organmetastasen vorliegen, und bei asymptomatischen Patienten ist eine komplette Resektion nicht ohne Majorresektionen möglich.

Eine Behandlung der oligometastatischen Erkrankung mit überwiegend peritonealen Metastasen mittels CRS und HIPEC sollte nur bei ausgewählten Patienten in Betracht gezogen werden. Bei der Patientenselektion sind die molekulare Biologie des Primärtumors, der PCI-Score, die Infiltrationstiefe des Primärtumors und der Lymphknotenmetastasen, die Differenzierung zwischen synchronen und metachronen Metastasen, das erste Auftreten von Metastasen, das Ansprechen auf die Chemotherapie und die CCR zu berücksichtigen. Eine alleinige systemische Chemotherapie als entsprechende Behandlungsstrategie für alle Lokalisationen einer metastatischen Erkrankung ist nicht mit einem hohen Versorgungsstandard zu vereinbaren. Die Erstellung eines optimalen Therapieplans, der eine Re-Operation in Kombination mit einer regionalen und systemischen Chemotherapie umfasst, ist Aufgabe des multidisziplinären Teams.

Hiermit bestätigen die Autoren, dass keine Interessenkonflikte bestehen.