Neoadjuvante Chemotherapie und adjuvante Radiochemotherapie in der Behandlung des resezierten Adenokarzinoms des Magens: Eine Fallserie

Magenkrebs ist nach wie vor eine der Hauptursachen krebsbedingter Todesfälle in den USA mit einer 5-Jahres-Gesamtüberlebensrate von 20% bis 30%, die vermutlich die hohe Prävalenz fortgeschrittener Erkrankungen bei Erstdiagnose widerspiegelt [1,2]. Die hohe Rate an lokoregionalen Rezidiven und Fernmetastasen nach Magenresektion erfordert ein multimodales therapeutisches Vorgehen. Daher werden neben der Operation als definitiver kurativer Therapie häufig Chemotherapie und Bestrahlung neoadjuvant und adjuvant eingesetzt, um das Rezidivrisiko zu senken und die Überlebensraten zu verbessern. Die Behandlungsschemata für Patienten mit lokal fortgeschrittenem resektablem Magenkarzinom unterliegen einer ständigen Beurteilung mit dem Ziel, die optimale Therapiesequenz und den optimalen Zeitpunkt für die Chemotherapie, Bestrahlung und Operation zu finden.

Gegenwärtig existiert keine globale Standardtherapie. In Japan und Südkorea kommt am häufigsten die D2-Lymphknotendissektion mit adjuvanter Chemotherapie zur Anwendung [3]. In den USA, wo eher eine limitierte Lympknoten-Dissektion erfolgt, erhalten die Patienten im Anschluss an die Resektion häufig eine adjuvante Radiochemotherapie wie in der Intergroup-Studie 0116 (INT-0116) oder eine Kombination aus präoperativer und postoperativer Chemotherapie gemäß der MAGIC(Medical Research Council Adjuvant Gastric Infusional Chemotherapy)-Studie. Die aktuellen National Comprehensive Cancer Network (NCCN) Clinical Practice Guidelines in Oncology for Gastric Cancer empfehlen eine R0-Resektion mit anschließender alleiniger adjuvanter Chemotherapie für Patienten, die zuvor neoadjuvant behandelt wurden, und eine anschließende adjuvante Chemotherapie mit oder ohne Bestrahlung für Patienten, die zuvor keine neoadjuvante Therapie erhalten haben [4]. Für Patienten mit R1- oder R2-Resektion empfehlen die NCCN-Leitlinien eine adjuvante Radiochemotherapie, sofern diese nicht bereits präoperativ durchgeführt wurde.

In der bereits erwähnten Studie INT-0116 wurden Patienten mit schnittrandnegativ reseziertem Adenokarzinom des Magens oder des ösophagogastralen Übergangs (ÖGÜ) (20%) randomisiert einer alleinigen operativen Therapie oder einer Operation mit anschließender Radiochemotherapie mit 45 Gy in 25 Fraktionen plus 5-Fluorouracil (5-FU) und Leucovorin zugewiesen. Die Studie zeigte eine Verbesserung der medianen Überlebensdauer (36 vs. 27 Monate), des 3-Jahres-Gesamtüberlebens (50% vs. 41%) und des rezidivfreien 3-Jahres-Überlebens (48% vs. 31%) in der Radiochemotherapie-Gruppe [5]. Nur 10% der Patienten erhielten eine D2-Lymphknotendissektion, was der Studie die Kritik einbrachte, der Benefit der Radiochemotherapie werde aufgrund inadäquater Lymphknoten-Dissektion möglicherweise überschätzt [6]. Im 10-Jahres-Update zeigte sich jedoch ein anhaltender Benefit in der Radiochemotherapie-Gruppe, und zwar unabhängig vom Ausmaß der Lymphadenektomie mit einem gegenüber der alleinigen Operation signifikant verbesserten Gesamtüberleben (Hazard Ratio (HR) 1,32) und progressionsfreien Überleben (HR 1,51) [7].

In der Phase-III-Studie MAGIC wurden Patienten mit resektablem Adenokarzinom des Magens, des ösophagogastralen Übergangs oder des unteren Ösophagus einer Behandlung mit perioperativer Chemotherapie mit Epirubicin, Cisplatin und 5-FU (ECF) plus Operation oder einer alleinigen Operation zugeteilt. Drei Zyklen ECF wurden präoperativ und 3 Zyklen postoperativ verabreicht. Die Gruppe mit perioperativer Chemotherapie zeigte signifikant kleinere und weniger fortgeschrittene resezierte Tumoren sowie ein verbessertes Gesamtüberleben (HR 0,75), 5-Jahres-Überleben (36,3% vs. 23%) und progressionsfreies Überleben (HR 0,66) [8]. Nur 42% der Patienten der MAGIC-Studie, die der perioperativen Chemotherapie zugewiesen worden waren, erhielten alle 6 Zyklen. Gründe dafür, dass die Patienten nicht alle Zyklen abschlossen, waren neben toxischen Effekten ein fehlendes Ansprechen auf die präoperative Behandlung, Krankheitsprogression oder vorzeitiger Tod, postoperative Komplikationen und die Entscheidung des Patienten.

Wir berichten hier über eine Gruppe von 4 Patientinnen, die präoperativ ECF erhielten, das Therapieregime postoperativ wegen einer oder mehrerer der genannten Komplikationen jedoch nicht fortsetzten. Konkret wurden sie postoperativ wegen limitierten histopathologischen Ansprechens auf die präoperative Chemotherapie, Toxizität der Chemotherapie und/oder knapper Resektionsränder des resezierten Tumors auf das Radiochemotherapieprotokoll gemäß INT-0116 umgestellt.

Patientin 1 ist eine 70-jährige Frau mit seit 2 Monaten bestehender Dysphagie und einem Gewichtsverlust von 4 kg. Es wurde ein invasives, niedrig differenziertes Adenokarzinom uT3N0M0 vom diffusen Typ im Magenantrum festgestellt. Im 2. ECF-Zyklus entwickelte die Patientin eine Mukositis und Diarrhoe, so dass die Chemotherapiedosis verringert werden musste. Es erfolgte eine totale Gastrektomie mit Roux-Y-Ösophagojejunostomie und D2-Lyphadenektomie. Die histopathologische Untersuchung des Resektats ergab einen pT3N2-Tumor mit negativen Schnitträndern bei einem knappen, 1 mm tiefen Rand und 5/36 metastatisch befallene Lymphknoten. An den resezierten Gewebeproben war kein Behandlungseffekt trotz neoadjuvanter Therapie zu beobachten.

Angesichts der Toxizität der Chemotherapie und wegen des fehlenden Ansprechens auf die neoadjuvante Chemotherapie wurde eine postoperative Radiochemotherapie empfohlen. Die Behandlung folgte dem Protokoll der Studie INT-0116. Die Patientin entwickelte eine Mukositis und Diarrhoe Grad 3, die eine Hospitalisierung erforderlich machten, weshalb die Dosis für die restliche Behandlungsdauer auf die Hälfte reduziert wurde. Die Kontroll-Ösophago-Gastro-Duodenoskopien und -PET/CT-Untersuchungen ergaben keine Hinweise auf eine Erkrankung bis 32 Monate nach der Operation, als sich in CT-Aufnahmen ein abdominaler Aszites und mesenteriale und peritoneale Knoten zeigten, die auf ein Frührezidiv des Magenkarzinoms hindeuteten. Der histopathologische Gallenblasenbefund nach offener Cholezystektomie entsprach einem metastasierten Siegelringzell-Adenokarzinom. Die Patientin verstarb 34 Monate nach der Operation.

Patientin 2 ist eine 42-jährige Frau, die sich mit einem Gewichtsverlust von 30 kg im Verlauf der letzten 12 Monate, Oberbauchbeschwerden und Erbrechen vorstellte. Es fand sich ein niedrig differenziertes Siegelringzell-Adenokarzinom uT3N1M0 vom diffusen Typ im Magenantrum mit Ausdehnung bis zum Pylorus. Während des 2. ECF-Zyklus entwickelte die Patientin eine palmoplantare Erythrodysästhesie. 5-FU wurde daraufhin abgesetzt und im 3. Zyklus mit einer um 20% geringeren Dosis erneut begonnen. Nach Abschluss der Chemotherapie erfolgte eine fast totale Gastrektomie mit Roux-Y-Gastrojejunostomie und D2-Lymphadenektomie. Die histopathologische Untersuchung des Resektats ergab einen Tumor pT3N1 mit negativen Schnitträndern und 1/3 metastatisch befallene Lymphknoten. Da die Patientin auf die Behandlung mit ECF kein deutliches histopathologisches Ansprechen gezeigt hatte, wurde eine Radiochemotherapie gemäß dem INT-0116-Protokoll durchgeführt. Nach mittlerweile 47 Monaten seit der Gastrektomie sind weder in den CT-Aufnahmen noch in den Kontroll-Ösophago-Gastro-Duodenoskopien Hinweise auf eine Erkrankung erkennbar. Abbildung 1 zeigt die Verteilung der Bestrahlungsdosis bei Patientin 2.

Patientin 3 ist eine 55-jährige Frau, bei der ein niedrig differenziertes Adenokarzinom vom Siegelringzelltyp entlang der kleinen Kurvatur mit Ausdehnung bis zum ösophagogastralen Übergang diagnostiziert wurde. Sie erhielt 3 vollständige ECF-Zyklen gemäß dem MAGIC-Protokoll, unter denen es zu neutropenischem Fieber, palmoplantarer Erythrodysästhesie Grad 3, Neuropathie Grad 3, schwerer Diarrhoe und Mukositis kam. Anschließend erfolgte eine totale Gastrektomie mit antekolischer Roux-Y-Ösophagojejunostomie bei pT3N1-Tumor mit negativen Schnitträndern und 3/6 positiven Lymphknoten. Wegen der multiplen präoperativen Chemotherapie-Toxizitäten wurde eine adjuvante Radiochemotherapie mit reduzierter adjuvanter Dosis von 5-FU/Leucovorin und einer Gesamtstrahlendosis von 4865 cGy durchgeführt.

Zwei Jahre nach der Operation trat ein Rezidiv an der ösophagojejunalen Anastomose auf. Die Patientin wurde zwar in den OP gebracht, doch erfolgte keine Resektion, da intraoperativ eine Karzinose festgestellt wurde. Der endgültige histopathologische Befund der omentalen Knoten ergab ein metastasiertes Adenokarzinom. Aufgrund der vorausgegangenen Unverträglichkeit gegenüber ECF erhielt die Patientin stattdessen palliativ Irinotecan 250 mg/m² als Einzelwirkstoff alle 21 Tage. Sie verstarb 3 Jahre nach der Erstoperation. Abbildung 2 zeigt die Bestrahlungsfelder bei Patientin 3.

Patientin 4 ist eine 38-jährige Frau, die sich mit seit 4 Jahren bestehender gastroösophagealer Refluxkrankheit, Oberbauchschmerzen und einem Gewichtsverlust von 9 kg in den vergangenen 12 Monaten vorstellte. Es wurde ein niedrig differenziertes Adenokarzinom uT3N0M0 im Pyloruskanal diagnostiziert; die Patientin erhielt ein modifiziertes MAGIC-Therapieschema, in dem die Dauerinfusion von 5-FU durch Capecitabin ersetzt wurde. Im Verlauf des 3. Zyklus wurde die Capecitabin-Dosis wegen starkem Schwächegefühl und starker Übelkeit um 30% verringert. Anschließend erfolgte eine subtotale Gastrektomie und Enukleation einer proximal gelegenen Tumormasse der Magenwand. Der endgültige histopathologische Befund ergab einen Tumor pT3N1 mit negativen Schnitträndern und 2/7 Lymphknoten mit metastatischem Befall. Bei dem enukleierten, proximal in der Hinterwand gelegenen Knoten handelte es sich um einen gastrointestinalen Stromatumor mit niedrigem Risiko.

Die Patientin begann den 4. Behandlungszyklus mit Epirubicin, Cisplatin und Capecitabin (Xeloda) (ECX) in reduzierter Dosis, wurde jedoch wegen therapierefraktärer Übelkeit und Erbrechen hospitalisiert. Die multidisziplinäre Tumorkonferenz, in der ihr Fall diskutiert wurde, empfahl, sie mit Bestrahlung und Capecitabin als Monotherapie zu behandeln. Sie erhielt 45 Gy in 25 Fraktionen mit simultaner Gabe von 1600 mg Capecitabin täglich. Nach mittlerweile 25 Monaten seit der subtotalen Gastrektomie zeigen die PET/CT-Aufnahmen und endoskopischen Untersuchungen keine Hinweise auf eine Erkrankung. Die Verteilung der Bestrahlungsdosis bei Patientin 4 ist in Abbildung 3 dargestellt.

Die postoperative Radiochemotherapie gehört derzeit nicht zur Standardtherapie von Patienten, die präoperativ ECF erhalten haben. Sie kann jedoch bei Patienten, die die Chemotherapie nicht vertragen, oder bei Patienten mit fehlendem histopathologischen Ansprechen auf die ersten 3 Behandlungszyklen oder nicht ausreichenden Schnitträndern des chirurgischen Resektats eine sinnvolle Alternative darstellen. Verschiedene aktuell laufende Studien untersuchen den Stellenwert der Chemotherapie und Radiochemotherapie in der Behandlung von Magenkrebs. Die niederländische Phase-III-Studie CRITICS vergleicht derzeit die adjuvante Radiochemotherapie mit der adjuvanten Chemotherapie. Die Patienten werden randomisiert einer postoperativen Radiochemotherapie (45 Gy in Kombination mit Cisplatin und Capecitabin) oder einer Chemotherapie mit 3 Zyklen mit Epirubicin, Cisplatin und Capecitabin (ECC) zugewiesen [9]. Beide Gruppen erhalten 3 Zyklen einer Induktionstherapie mit ECC und eine adäquate (D1+) Resektion. Dies trägt den Bedenken Rechnung, nach denen der hohe Anteil von D0-Lymphknoten-Dissektionen in der Studie INT-0116 möglicherweise dazu geführt hat, dass der Benefit der Radiochemotherapie überschätzt wurde. Die in der CRITICS-Studie verwendete Sequenz mit neoadjuvanter Chemotherapie und adjuvanter Radiochemotherapie kam auch in den vorgestellten 4 Fällen zur Anwendung. Die TOPGEAR(Trial of Preoperative Therapy for Gastric and Esophagogastric Junction Adenocarcinoma)-Studie hingegen vergleicht die präoperative Radiochemotherapie mit 5-FU oder Capecitabin mit der alleinigen präoperativen ECF-Gabe. Beide Gruppen erhalten postoperativ 3 Therapiezyklen mit ECF [10].

Alle 4 vorgestellten Patientinnen wurden gemäß histopathologischer Untersuchung des Resektats als lymphknotenpositiv eingestuft. Der Stellenwert der Radiochemotherapie bei lymphknotenpositiver Erkrankung ist Gegenstand aktueller Forschungsarbeiten und hat seinen Ursprung in der ARTIST(Adjuvant Chemoradiation Therapy in Stomach Cancer)-Studie. In dieser Studie erhielten Patienten mit reseziertem Magenkrebs und D2-Lymphadenektomie entweder eine adjuvante Radiochemotherapie (2 Zyklen Capecitabin und Cisplatin mit anschließender Radiochemotherapie gefolgt von 2 weiteren Zyklen mit Cisplatin) oder eine adjuvante Chemotherapie (6 Zyklen mit Cisplatin). Hinsichtlich des krankheitsfreien Überlebens oder des Gesamtüberlebens war kein Unterschied zwischen den beiden Gruppen zu beobachten [11]. Eine Subgruppenanalyse zeigte jedoch, dass lymphknotenpositive Patienten in der Radiochemotherapie-Gruppe bessere Outcomes aufwiesen als in der Chemotherapie-Gruppe. Das hypothesengenerierende Ergebnis, nach dem Patienten mit D2-Lymphadenektomie und lymphknotenpositiver Erkrankung von einer adjuvanten Radiochemotherapie stärker profitieren als von einer alleinigen Chemotherapie, wird in der randomisierten Phase-III-Studie ARTIST-II näher untersucht.

Der Stellenwert der adjuvanten Chemotherapie nach D2-Resektion wurde in 2 groß angelegten randomisierten asiatischen Studien untersucht, die beide einen Überlebens-Benefit in der Chemotherapie-Gruppe zeigten. Bei der ACTS-GC(Adjuvant Chemotherapy Trial of S-1 for Gastric Cancer)-Studie handelt es sich um eine japanische Untersuchung, in der die Patienten nach Gastrektomie mit D2-Lymphadenektomie randomisiert einer adjuvanten Chemotherapie mit S-1 oder der alleinigen operativen Behandlung zugewiesen wurden. Die 3-Jahres-Gesamtüberlebensrate war in der S-1-Gruppe signifikant höher (80,1% vs. 70,1%) als in der Gruppe, die nur eine Operation erhalten hatte [12]. Die Studie wurde nach einem Jahr wegen eines deutlichen Gesamtüberlebens-Benefits in der S-1-Gruppe vorzeitig beendet. Die CLASSIC(Adjuvant Capecitabine and Oxaliplatin for Gastric Cancer after D2 Gastrectomy)-Studie wurde an 37 Prüfzentren in Südkorea, China und Taiwan durchgeführt. Patienten, die eine kurative D2-Gastrektomie erhalten hatten, wurden randomisiert einer adjuvanten Chemotherapie mit Capecitabin und Oxaliplatin oder der alleinigen operativen Therapie zugewiesen. Das krankheitsfreie 3-Jahres-Überleben fiel in der Chemotherapie-Gruppe signifikant besser aus (74% vs. 59%) als in der Gruppe, die nur eine Operation erhalten hatte [13]. Beide Studien stützten die D2-Lymphadenektomie mit anschließender postoperativer Chemotherapie, wie sie Standardtherapie in vielen asiatischen Kliniken ist. Ob diese Therapiemodalität bei Patienten in westlichen Ländern, in denen seltener eine D2-Lymphadenektomie erfolgt, ebenso wirksam ist, ist jedoch unklar.

Unsere 4 Fälle zeigen einen potenziellen Nutzen der präoperativen Chemotherapie mit postoperativer Radiochemotherapie bei Patienten mit Magenkrebs. Eine Schlussfolgerung hinsichtlich der Wirksamkeit dieser Therapiesequenz lässt sich nicht ziehen, doch können wir feststellen, dass die Radiochemotherapie von den vorgestellten Patientinnen allgemein gut vertragen wurde und dass 2 der Patientinnen mehr als 2 bzw. 4 Jahre nach der Operation weiterhin keine Hinweise auf eine Erkrankung zeigen. Die anderen beiden Patientinnen in dieser Serie überlebten etwa 3 Jahre. Derzeit laufen zahlreiche Studien, deren Ziel es ist, den optimalen Zeitpunkt und die optimale Sequenz der neoadjuvanten und adjuvanten Therapie zu ermitteln. Darüber hinaus hat möglicherweise die Stratifizierung der Patienten nach Lymphknoten-Positivität eine große Bedeutung für die Wahl der adjuvanten Therapie. Zwar ist allgemein anerkannt, dass die Behandlung von Magenkrebs ein multimodales Vorgehen erfordert, doch wird der optimale therapeutische Ansatz immer weiter entwickelt, je mehr neue Daten vorliegen.

Die Autoren haben keine ethischen Konflikte offenzulegen.

Die Autoren erklären, dass im Zusammenhang mit diesem Artikel keine Interessenkonflikte bestehen.