Ziele: Es liegen Hinweise darauf vor, dass die langsame Infusion von niedrig dosiertem Irinotecan die antitumorale Aktivität verstärken kann. Eine Phase-II-Studie wurde durchgeführt, um die Sicherheit und Wirksamkeit von oralem S-1 in Kombination mit einer 24-stündigen Irinotecan-Infusion sowie intravenös verabreichtem Bevacizumab bei metastasierendem Kolorektalkarzinom (mCRC) zu beurteilen.Methoden: An der Studie nahmen 79 Patienten mit mCRC teil; 57 von ihnen waren chemotherapienaiv. Irinotecan (125 mg/m2) wurde als Infusion über 24 h an den Tagen 1 und 15 verabreicht, orales S-1 (80 mg/m2) an den Tagen 1-14 und Bevacizumab (5,0 mg/kg) an den Tagen 1 und 15. Diese Behandlung wurde alle 4 Wochen wiederholt.Ergebnisse: Die Nachbeobachtung dauerte im Median 20,0 Monate; die mittlere Anzahl der Zyklen belief sich auf 7. Die Gesamtansprechrate betrug 79,7% (95%-KI 69,2-88,0): 86,0% (95%-KI 74,2-93,7) in der Erstlinien- und 63,6% (95%-KI 40,7-82,8) in der Zweitlinientherapie. Die mediane progressionsfreie Überlebenszeit lag bei 16,4 Monaten (95%-KI 13,9-21,0) in der Erstlinien- und bei 9,4 Monaten (95%-KI 4,9-16,5) in der Zweitlinientherapie. Das mediane Gesamtüberleben wurde nicht erreicht. Als Toxizitäten vom Schweregrad 3-4 traten Neutropenie (43%), Leukopenie (20,3%), Anorexie (19,0%) und Diarrhoe (10,1%) auf. Die Toxizität war tolerierbar.Schlussfolgerungen: Die Kombinationschemotherapie aus oralem S-1 und Irinotecan als 24-Stunden-Infusion alle 2 Wochen plus Bevacizumab scheint bei mCRC hochgradig aktiv und gut verträglich zu sein, sowohl in der Erst- als auch in der Zweitlinien-Chemotherapie.Übersetzung aus Oncology 2015;88 (DOI: 10.1159/000369976)

Keywords:
S-1, Irinotecan, Bevacizumab, 24-Stunden-Infusionen, Kolorektalkarzinom, Phase-II-Studie

Originalartikel

Sotaro Sadahiro Toshiyuki Suzuki Akira Tanaka Kazutake Okada Gota Saito Akemi Kamijo

Department of Surgery, Tokai University, Isehara, Japan

Kolorektale Karzinome (colorectal cancer; CRC) stellen in den industrialisierten Ländern eine der tödlichsten Krebserkrankungen dar. Im metastasierten Stadium lassen sich heute durch sequenzielle Anwendung neuer Kombinationschemo- und Antikörpertherapien Überlebenszeiten von bis zu 30 Monaten erreichen.

Das Rückgrat der palliativen Mono- oder Kombinationschemotherapie ist hierbei ein Fluoropyrimidin. Orale Fluoropyrimidine sollen die Lebensqualität der Patienten verbessern. In der Behandlung metastasierter gastrointestinaler Tumore haben alle 3 verfügbaren oralen Fluoropyrimidine - Capecitabin, UFT (Uracil/Tegafur) und S-1 - therapeutische Wirksamkeit bewiesen. Mehrere Phase-III-Studien konnten die äquivalente Wirksamkeit von oralem Capecitabin und S-1 im Vergleich zu intravenösem 5-Fluoruracil (5-FU) bestätigen.

Im Vergleich zu intravenösem 5-FU und Capecitabin bietet die Therapie mit S-1 Vorteile im Nebenwirkungsspektrum: weniger Hand-Fuß-Syndrome, ein geringeres Risiko für kardiale Nebenwirkungen sowie eine reduzierte gastrointestinale Toxizität. Mehrere Phase-II/III-Studien zum metastasierten kolorektalen Karzinom (mCRC) konnten bestätigen, dass orales S-1 in Kombination mit Irinotecan [1,2] oder Oxaliplatin [3], bei guter Wirksamkeit, eine gut verträgliche Therapie darstellt. Die asiatische SOFT-Studie zeigte zudem, dass die Kombination aus S-1 und Oxaliplatin plus Bevacizumab einer Therapie mit mFOLFOX6 plus Bevacizumab hinsichtlich einer Verbesserung des progressionsfreien Überlebens (PFS) in der Erstlinientherapie des mCRC nicht unterlegen ist [4].

In diese prospektive Phase-II-Studie von Sadahiro et al. wurden zwischen Januar 2011 und Juni 2013 79 Patienten mit mCRC aufgenommen. Alle erhielten eine Kombinationschemotherapie mit Irinotecan, S-1 und Bevacizumab. 57 Patienten (72%) erhielten die Therapie in der Erstlinie und 22 Patienten (28%) in der Zweitlinie. Primärer Endpunkt war die Gesamtansprechrate. Das mediane Follow-up betrug 20 Monate. Die Gesamtansprechrate für Patienten unter Erst- und Zweitlinientherapie lag bei 86% bzw. 64%, das mediane PFS bei 16,4 bzw. 9,4 Monaten. Zum Zeitpunkt der Auswertung war das mediane Gesamtüberleben noch nicht erreicht. Bezüglich der Nebenwirkungen zeigten 43% der Patienten eine Neutropenie vom Grad 3/4, 20,3% eine Leukopenie und 10,1% eine Diarrhoe.

Diese Studie bestätigt die gute antitumoröse Wirksamkeit sowie das günstige Nebenwirkungsprofil von S-1 aus früheren Studien beim mCRC. Die Kombination dieses Therapieregimes mit Bevacizumab ist mit vielversprechenden Ansprechraten und PFS-Werten vergleichbar zu herkömmlichen Chemotherapien plus Antikörpertherapien, bei ausgezeichnetem Sicherheitsprofil.

Dennoch handelt es sich hier um eine nichtrandomisierte Phase-II-Studie, die lediglich 79 Patienten umfasste und S-1 in Kombination mit einer in der westlichen Welt nicht gebräuchlichen Irinotecan-Dauerinfusion untersuchte; eine solche setzt die stationäre Applikation oder die Implantation eines Portsystems voraus.

Im Rahmen der Erst- und Zweitlinientherapie des mCRC verlängert Bevacizumab in Kombination mit 5-FU/Leucovorin(LV)/Irinotecan sowie in Kombination mit Capecitabin und Irinotecan das Überleben und das PFS und erhöht die Ansprechrate. Dabei scheint das 3-wöchentliche Therapieprotokoll aus Capecitabin/Irinotecan toxischer zu sein als 5-FU/LV/Irinotecan. Aus diesem Grund hat sich das erstere Behandlungsschema weniger gut etabliert.

Diese Daten zeigen, dass S-1 in Kombination mit einer Irinotecan-Dauerinfusion und Bevacizumab ein gutes Sicherheitsprofil besitzt und beim mCRC effektiv ist. Jedoch sollte diese Therapie in einer nichtasiatischen Bevölkerung als randomisierte Phase-III-Studie weiter überprüft werden.

1.
Muro K, et al: Lancet Oncol 2010;11:853-860.
2.
Goto A, et al: Ann Oncol 2006;17:968-973.
3.
Hong YS, et al: Lancet Oncol 2012;13:1125-1132.
4.
Yamada Y, et al: Lancet Oncol 2014;14:1278-1286.
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2015
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