Tumortherapiefelder-Behandlung (TTFields) und Lomustin-Chemotherapie zur Behandlung des inoperablen progressiven Glioblastoms

Tumortherapiefelder (TTFields) sind alternierende elektrische Felder, die zelluläre Prozesse stören, die für die Lebensfähigkeit von Krebszellen und die Tumorprogression entscheidend sind [1]. Die Anwendung der TTFields-Therapie mit Temozolomid nach Radiochemotherapie erhöhte die mediane progressionsfreie Überlebensrate, die mediane Gesamtüberlebensrate und die Langzeitüberlebensrate bei Patienten mit neu diagnostiziertem (nd) Glioblastom (GBM) in der pivotalen/Phase-3-EF-14-Studie (NCT00916409) signifikant [2]. Bemerkenswert ist, dass Patienten in der EF-14-Studie nach der ersten Progression eine TTFields-Therapie mit einer Zweitlinientherapie erhalten durften; eine Post-hoc-Analyse dieser Patientenuntergruppe zeigte ein verlängertes Gesamtüberleben in dieser Situation [2, 3].

Die Wirksamkeit von Temozolomid und Lomustin (Chlorethyl-Cyclohexyl-Nitroso-Harnstoff [CCNU]) wurde bei ndGBM nachgewiesen [4]. CCNU wird häufig als Zweitlinientherapie bei rezidivierendem GBM eingesetzt, oft allein oder in Kombination mit Procarbazin und/oder Vincristin, trotz seiner Assoziation mit verzögerter (4–6 Wochen) kumulativer Leukopenie und Thrombozytopenie [5]. In einem präklinischen Gliom-Modell hat sich gezeigt, dass die Behandlung mit TTFields die Wirksamkeit von Temozolomid und CCNU verbessert und die Gründe für die klinische Anwendung unterstützt [6]. In der Tat ergab eine bizentrische retrospektive Analyse von 16 Patienten mit ndGBM, dass die Kombinationsbehandlung mit TTFields-Therapie, Lomustin und Temozolomid im Allgemeinen sicher und wirksam war [7]. Darüber hinaus waren in der EF-14-Studie Nitrosoharnstoffe einschließlich CCNU die zweithäufigste Zweitlinientherapie nach Bevacizumab [3]. Auf der Grundlage dieser Beweise ist es wichtig, mehr über die Durchführbarkeit und Wirksamkeit der TTFields-Therapie mit CCNU zu erfahren. Hier berichten wir über eine Patientin mit teilweise reseziertem GBM, die eine TTFields-Therapie mit Erst- und Zweitlinien-Chemotherapie erhielt. Die Neuheit dieser Fallstudie basiert auf der Tatsache, dass diese Daten die wachsende Zahl von Belegen für die Durchführbarkeit der TTFields-Therapie mit CCNU, einem häufig verwendeten Wirkstoff bei GBM, ergänzen. Dieser Fallbericht wurde nach den Richtlinien für den Fallbericht (CARE) erstellt; die Autoren haben für diesen Fallbericht eine CARE-Checkliste ausgefüllt, die als ergänzende Online-Ressource beigefügt ist (für alle ergänzenden Online-Ressourcen siehe https://doi.org/10.1159/ 000540669) [8]. Die nächsten Angehörigen der Teilnehmer haben schriftlich ihr Einverständnis zur Veröffentlichung der Einzelheiten des medizinischen Falles und der dazugehörigen Bilder gegeben.

Eine 59-jährige europäische Patientin stellte sich im November 2018 mit Gedächtnisverlust vor. Zu den zusätzlichen Symptomen bei der klinischen Untersuchung gehörten eine 2-monatige Vorgeschichte von Kopfschmerzen und Schwierigkeiten mit schriftlicher Sprache. Die Patientin hatte eine Vorgeschichte mit Knotenstruma und immunogener Hyperthyreose Typ Graves, für die die Patientin Thyreostatika erhielt. Nach der Untersuchung zeigte die Magnetresonanztomographie (MRT) eine große, heterogene, raumfordernde Läsion im linken Temporo-Okzipitalbereich mit deutlich kontrastverstärkten Rändern (3,9 x 5,2 cm Querabmessung, 4,0 cm kraniokaudale Abmessung) und perifokalem Ödem, wie in Abbildung 1a dargestellt. Zusätzlich wurden zwei kleinere kontrastverstärkende Läsionen im Splenium corporis callosi und rechts des Trigonum suboccipital gefunden. Während der Tumor in der linken Okzipitalregion eine neuronavigierte Resektion erlaubte, wurden die kontrastverstärkenden Läsionen in der rechten Hemisphäre aufgrund ihrer kritischen Stellen als nicht resezierbar angesehen (siehe Abb 1a). Histopathologische Analyse des resezierten Tumors; Methylierung des MGMT-Promotors, Isocitrat-Dehydrogenase, Wildtyp-GBM.

Die Patientin erhielt eine Radiochemotherapie (Gesamtstrahlendosis von 54 Gy für die erweiterte vorherige Tumorläsion, verabreicht mit 2 Gy täglichen Fraktionen, gefolgt von einem sequenziellen Schub von 6 Gy, bis zu einer kumulativen Dosis von 60 Gy für die engere Tumorregion, verabreicht mit 2 Gy täglichen Fraktionen; Temozolomid 75 mg/m² Körperoberfläche) und adjuvantes Temozolomid (200 mg/m²) in Kombination mit TTFields-Therapie. Nach drei Zyklen mit Temozolomid kam es zu einem nicht resezierten Tumor (die Bildgebung wurde als wahrscheinliche Pseudoprogression beurteilt; eine Progression konnte jedoch nicht ausgeschlossen werden) und die Chemotherapie wurde auf Procarbazin/CCNU (Procarbazin-Chemotherapie 60 mg/m² an den Tagen 8–21; 110 mg/m² CCNU an Tag 1) umgestellt.

Nach zwei Zyklen trat eine weitere Progression auf, nach der CCNU (110 mg/m2) mit Ondansetron zur Vorbeugung von Übelkeit verabreicht wurde; die TTFields-Therapie wurde ohne Behandlungsunterbrechung fortgesetzt. Was weitere ergänzende Medikamente betrifft, erfolgte die kontinuierliche Verabreichung von L-Thyroxin und Apixaban (Apixaban ab 2019) und für einen begrenzten Zeitraum Pantoprazol, Dexamethason und Sertralin. Eine schematische Übersicht über die verabreichten Behandlungen und kontrastverstärkte T1-gewichtete MRT-Scans ist in den Abbildungen 2 und 3 dargestellt.

Ein Jahr nach der Erstdiagnose zeigte die MRT im Vergleich zur letzten Nachuntersuchung keine kontrastverstärkenden Gewebe in der Resektionshöhle, eine Regression des perifokalen Ödems und stabile kontrastverstärkende Läsionen. CCNU wurde neben der TTFields-Therapie fortgesetzt, mit einer hohen Rate der Gerätenutzung (durchschnittlich 81 % in einem beispielhaften Zeitraum, dargestellt in Online Erg. Abb 1), über den vorgeschlagenen Schwellenwert von 50 % hinaus [9]. Die durchschnittliche Nutzung des TTFields-Therapiegeräts basierte auf Nutzungsberichten, die jeden Monat von Gerätesupport-Spezialisten gesammelt und dem primären behandelnden Arzt zur Verfügung gestellt wurden. Die Patientin erlitt eine anhaltende Hemianopsie mit Gedächtnis- und Orientierungsstörungen (die die tägliche Hilfe eines Verwandten erforderten); ansonsten war die Patientin in der Regel in guter körperlicher Verfassung.

Radiologische Nachuntersuchungen im Februar 2020 berichteten über ein regressives Tumorvolumen in der rechten Hemisphäre; daher wurden die CCNU- und TTFields-Therapie fortgesetzt. Im Februar 2022 wurde bei der Patientin unter anderem eine chemotherapiebedingte akute myeloische Leukämie (t-AML) mit einem komplexen aberranten Karyotyp und einer TP53-Mutation diagnostiziert. Die Patientin wurde anschließend mit Azacitidin und regelmäßigen Bluttransfusionen behandelt. Thrombozytopenie - induzierte intrazerebrale Blutungen führten zu motorischen Defiziten. Der Allgemeinzustand der Patientin verschlechterte sich in den folgenden Wochen, begleitet von Infektionen. Nebenwirkungen im Zusammenhang mit der Azacitidin-Behandlung waren Knochenmarkstoxizität, Infektionen, lokale Reaktionen an der Injektionsstelle und gastrointestinale Symptome. Im März 2022 ging der Tumor weiter zurück, ohne dass neue Läsionen festgestellt wurden (gezeigt in Abb 3). Die Patientin starb im Mai 2022 aufgrund von t-AML.

Die Behandlung von GBM, dem häufigsten primären Hirntumor bei Erwachsenen, bleibt eine Herausforderung, wobei das Fortschreiten der Krankheit häufig nach der Resektion und der Erstlinien-Standardtherapie auftritt [10, 11]. Die TTFields-Therapie ist eine etablierte Option für die Behandlung von GBM, bietet positive Ergebnisse über die erste Tumorprogression hinaus mit geringeren systemischen Toxizitätsprofilen als bei herkömmlichen Chemotherapien [2, 12, 13].

Die Beobachtungen aus dieser Fallstudie unterstützen die Ergebnisse der EF-14-Studie (NCT00916409) und die Anwendung der TTFields-Therapie mit einer Zweitlinientherapie nach dem ersten Krankheitsrezidiv bei Patienten mit GBM (Post-hoc-Ergebnisse zeigten eine erhöhte Gesamtüberlebensrate [11,8 vs. 9,2 Monate; Hazard Ratio: 0,70; 95 % Konfidenzintervall, 0,48–1,00; p = 0,049] im Vergleich zur Chemotherapie allein) [2, 3]. Der hier vorgelegte Fall und die Ergebnisse klinischer Studien zeigen, dass die Behandlung mit der TTFields-Therapie ein geringes Toxizitäts-Sicherheitsprofil aufweist. Wichtig ist, dass diese Fallstudie zeigt, dass die TTFields-Therapie gleichzeitig mit CCNU über die erste Progression hinaus fortgesetzt wurde und sich als vorteilhaft erwies.

Bemerkenswert ist in diesem Fall die Beobachtung, dass die Patientin nach der Behandlung mit einer Chemotherapie begleitend mit der TTFields-Therapie Anzeichen einer Regression des perifokalen Ödems zeigte. Ein erhöhtes Tumorvolumen ist mit schlechteren Ergebnissen verbunden [14], während höhere Ödemwerte bei der Diagnose unabhängig mit einer verringerten Überlebensrate bei Patienten mit GBM verbunden sind [15]. Umgekehrt führt eine stärkere Verringerung des peritumoralen Ödems bei Patienten mit GBM zu einer symptomatischen Verbesserung [6]. Daher deutet die bei dieser Patientin beobachtete Verringerung des Tumorvolumens und perifokale Ödemregression zusammen mit früheren präklinischen Befunden [6] und Praxiserfahrungen mit der Kombination von CCNU und Temozolomid bei Patienten mit ndGBM [16] darauf hin, dass die TTFields-Therapie und die gleichzeitige Anwendung von CCNU bei Patienten mit GBM von Vorteil sein können. Es ist zu beachten, dass größere Studien erforderlich wären, um diese Beobachtung zu bestätigen.

Wenngleich unsere Ergebnisse vielversprechend sind, unterliegt unser Bericht mehreren Einschränkungen, von denen die offensichtlichste die Beobachtung nur einer einzigen Patientin ist. Es ist jedoch zu beachten, dass der Tod der Patientin letztendlich auf chemotherapiebedingte Komplikationen (t-AML) und nicht auf das Fortschreiten der Krankheit an sich zurückzuführen war und das Ergebnis weder durch die Ergänzung der TTFields-Therapie beeinflusst werden konnte, noch Hinweise bestanden, dass die TTFields-Therapie eine Wirkung der Chemotherapie verschlimmerte [7, 16]. Diese Tatsache könnte sich auf den wahrgenommenen zusätzlichen Nutzen der TTFields-Therapie ausgewirkt haben, da die Patientin starb, bevor der volle Nutzen beurteilt werden konnte, was möglicherweise die tatsächliche Wirkung dämpfte. Darüber hinaus können wir die Möglichkeit einer echten Tumorprogression im Gegensatz zu einer Pseudoprogression, die sich aus der Krebsbehandlung ergibt, nicht ausschließen, da keine weiteren Tests durchgeführt wurden, um dies zu beurteilen. Zukünftige Studien würden versuchen, unsere Erfahrung im Rahmen einer größeren Patientenprobe in der Praxis zu bestätigen.

In dieser Fallstudie wurde festgestellt, dass die Fortsetzung der TTFields-Therapie mit begleitender CCNU über die erste Progression hinaus sich als vorteilhaft erwies. Diese Beobachtung unterstützt zusätzlich die Ergebnisse der EF-14-Studie und die Empfehlung, TTFields über die erste Progression hinaus gleichzeitig mit der systemischen Therapie fortzusetzen. Die TTFields-Therapie mit Chemotherapie ist eine nützliche Behandlungsmethode zur Verbesserung der klinischen und radiologischen Ergebnisse von Patienten mit GBM.

Die nächsten Angehörigen der Teilnehmerin haben schriftlich ihr Einverständnis zur Veröffentlichung der Einzelheiten des medizinischen Falles und der dazugehörigen Bilder gegeben. Diese Studie erfordert keine Genehmigung einer Ethik-Kommission gemäß lokalen oder nationalen Richtlinien.

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Alle Daten, die die Ergebnisse dieses Fallberichts unterstützen, wurden in diesen Artikel aufgenommen. Weitere Anfragen können an den entsprechenden Autor gerichtet werden.

Copyright © Mergen E, Landrock S, Chizzali B. Tumor Treating Fields (TTFields) Therapy and Lomustine Chemotherapy for the Treatment of Unresectable Progressive Glioblastoma. Case Rep Oncol. 2024 Sep 23;17(1):1056-1062.

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