Forschungsfortschritt zum Mechanismus der durch TTFields induzierten Antitumor-Immunantwort

Obwohl konventionelle und neue Behandlungsmethoden die Überlebenschancen von Krebspatienten bis zu einem gewissen Grad verbessert haben, ist die Prognose für solide Tumoren nach wie vor ausgesprochen düster. Tumortherapiefelder (TTFields) als neuartiger Ansatz für die Krebstherapie haben sowohl als Monotherapie als auch in Kombination mit Chemotherapie vielversprechende Wirkungen gezeigt. Die zugrunde liegenden Mechanismen, durch die TTFields ihre krebshemmende Wirkung entfalten, sind jedoch noch nicht vollständig geklärt. In den letzten Jahren haben viele Forscher die Vermutung geäußert, dass die Induktion von Antitumor-Immunreaktionen einer der Schlüsselmechanismen für die krebsbekämpfende Wirkung von TTFields sein könnte. Mehrere klinische Studien untersuchen derzeit die Kombination von TTFields mit der Immuntherapie und haben positive Ergebnisse erzielt. Dieser Artikel befasst sich mit den Forschungsfortschritten zu den Mechanismen von TTFields-induzierten Antitumor-Immunreaktionen und erörtert deren klinische Bedeutung. Ziel ist es, eine optimierte und präzise Zusammenfassung zu bieten, um die künftige Erforschung und Weiterentwicklung von TTFields zu erleichtern.

Tumortherapiefelder (TTFields) sind eine neuartige, nichtinvasive Antitumortherapie, bei der ein elektrisches Wechselfeld mit niedriger Intensität (1–3 V/cm) und mittlerer Frequenz (100–300 kHz) über ein auf der Haut angebrachtes Elektrodenarray auf den Tumor einwirkt. Es wurde berichtet, dass das elektrische Wechselfeld positiv und negativ geladene Mikrotubuli mit Dipolmomenten in Tumorzellen dazu veranlasst, sich zu drehen und sich an den gegenüberliegenden Elektroden auszurichten, wodurch die gerichtete Bewegung und der Aufbau von Mikrotubuli-Proteinen gestört wird [1]. Mikrotubulin ist ein wichtiger Bestandteil der Spindel, und die Wirkung von TTFields auf das Mikrotubulin stört den Aufbau der Spindel und die Bildung der Teilungsfurche im mitotischen Prozess von Tumorzellen und verhindert so deren Teilung und Proliferation [2, 3]. Viele präklinische Studien und klinische Studien haben gezeigt, dass TTFields das Wachstum und das Fortschreiten einer Vielzahl von soliden Tumoren wie Glioblastomen, nichtkleinzelligem Lungenkrebs, Mesotheliomen, hepatozellulären Karzinomen, Eierstockkrebs usw. hemmen können [4‒7] (Abb 1).

Im April 2011 erteilte die US-amerikanische Food and Drug Administration (FDA) die Zulassung für den Einsatz von TTFields bei der therapeutischen Behandlung von Glioblastomen [8]. Das Glioblastoma multiforme (GBM) ist der primäre maligne Hirntumor mit der höchsten Inzidenz und der schlechtesten Prognose in der erwachsenen Bevölkerung. Das vorherrschende klinische Protokoll für GBM beinhaltet einen chirurgischen Eingriff in Verbindung mit einer Strahlentherapie und einer Temozolomid-Chemotherapie, mit einer medianen Überlebenszeit von 16–17 Monaten und einer 5-Jahres-Überlebensrate von nur 9,8% bei behandelten Patienten [9, 10]. Die kollektiven Ergebnisse mehrerer klinischer Studien unterstrichen eindeutig die Wirksamkeit von TTFields, Patienten mit GBM einen Überlebensvorteil zu verschaffen [11, 12]. Nach den Ergebnissen einer klinischen Phase-III-Studie mit Patienten mit neu diagnostiziertem Glioblastom verlängerte NovoTTF-100A (entwickelt von Novocure) in Kombination mit einer adjuvanten Chemotherapie mit Temozolomid das progressionsfreie Überleben von 4,0 auf 7,1 Monate im Vergleich zur alleinigen Chemotherapie [13].

TTFields haben ein überlegenes Sicherheitsprofil bei der Behandlung von GBM-Patienten gezeigt. Die begrenzte Anzahl von nichtkrebsartigen sich teilenden Zellen im Gehirn reduziert die Auswirkungen und Nebenwirkungen von TTFields auf normale Zellen erheblich. Dieser Aspekt macht TTFields potenziell sicher in der Anwendung, was durch die Ergebnisse einer klinischen Studie der Phase III mit dem NovoTTF-100A-Gerät bestätigt wird. In dieser Studie wurde die Wirksamkeit von TTFields bei der Behandlung von GBM im Vergleich zu der als «Best Practitioner’s Choice» (BPC) bekannten Chemotherapieoption nachgewiesen. Darüber hinaus kann eine Chemotherapie bei einigen Patienten zu sekundären systemischen Infektionen, Störungen des Immunsystems oder Veränderungen der Demyelinisierung führen, während TTFields weniger unerwünschte Nebenwirkungen haben [14].

In mehreren klinischen Studien wurde oder wird die Wirksamkeit von TTFields bei verschiedenen soliden Tumoren untersucht. Die Ergebnisse einer randomisierten klinischen Phase-III-Studie, die von Stupp et al. [15] im Oktober 2015 durchgeführt wurde, zeigten, dass die Kombination von TTFields und Chemotherapie im Vergleich zur alleinigen Chemotherapie das mediane Gesamtüberleben der Patienten um 4,9 Monate verlängerte. Daten aus klinischen Studien der Phase II zeigten, dass die Kombination von TTFields und Pemetrexed-Chemotherapie die Gesamtüberlebensrate von Patienten mit malignem Pleuramesotheliom verbesserte und die Tumorprogression im Körper der Patienten effektiv verlangsamte [12]. Interessanterweise zeigten Patienten, die TTFields erhielten, im Vergleich zu Patienten, die nur eine Chemotherapie erhielten, signifikante Verbesserungen ihrer Lebensqualität, ihres emotionalen Wohlbefindens, ihrer körperlichen Leistungsfähigkeit und ihrer kognitiven Fähigkeiten [16]. Aufgrund der Wirksamkeit von TTFields werden derzeit klinische Studien zur Kombination von TTFields mit einer Standard-Chemotherapie für viele andere Krebsarten durchgeführt. Die oben genannten Ergebnisse deuten darauf hin, dass TTFields in Zukunft möglicherweise Vorteile bei der klinischen Behandlung vieler solider Tumoren haben können.

Obwohl TTFields in klinischen Anwendungen vielversprechende Aussichten gezeigt haben, ist der molekulare Mechanismus von TTFields noch immer unklar. Derzeit konzentriert sich die Erforschung der Antikrebs-Mechanismen von TTFields hauptsächlich auf ihre Auswirkungen auf den mitotischen Prozess von Tumorzellen. Einige Forscher glauben, dass elektrische Wechselfelder ihre krebshemmende Wirkung in erster Linie durch die Beeinflussung der Mitose von Tumorzellen entfalten. TTFields können die Anlagerung der Schwesterchromatiden an die Spindelfasern stören und die Stabilität von Mikrotubuli-assoziierten Protein-Heterodimeren beeinträchtigen [17]. Neben der Regulierung des Spindelaufbaus und der -ausrichtung können elektrische Felder auch mit Proteinen mit hohen Dipolmomenten interagieren. So können TTFields beispielsweise die Lokalisierung des Septin-Proteinkomplexes hemmen, der für die Bildung und Positionierung der zytokinetischen Furche während der Zellteilung entscheidend ist [18]. Die Regulierung des Septin-Komplexes durch TTFields kann zu abnormalen zytokinetischen Furchen führen, wodurch Tumorzellen eine fehlerhafte Mitose und anschließend den Zelltod erleiden [19].

Obwohl der oben beschriebene Mechanismus eine Erklärung für viele der Antitumoreffekte von TTFields liefert, ist er nicht so umfassend, dass er alle beobachteten Phänomene erklären kann. Es gibt immer noch Fragen, die unbeantwortet bleiben, wie zum Beispiel, warum TTFields nur die Mitose von Tumorzellen stören, während sie kaum Auswirkungen auf normale Zellen haben, und warum verschiedene Arten von Tumorzellen unterschiedliche Intensitäts- und Frequenzempfindlichkeit gegenüber TTFields aufweisen. Die Interventionsfrequenz elektrischer Wechselfelder hat unterschiedliche Auswirkungen auf Tumorzellen und normale Zellen. Dieser Aspekt muss jedoch noch durch weitere experimentelle Daten gestützt werden. Kurz gesagt ist es derzeit unklar, welche Eigenschaften Tumorzellen von Nicht-Tumorzellen unterscheiden und Tumorzellen anfälliger für TTFields machen.

Viele Experten in der Onkologie stehen TTFields aufgrund des Fehlens eines genauen molekularen Mechanismus und nicht ausreichender Daten zur klinischen Anwendung skeptisch gegenüber, was es schwierig macht, das therapeutische Potenzial von TTFields in der Klinik zu maximieren [20, 21]. In den letzten Jahren wurde in immer mehr Studien spekuliert, dass TTFields in der Lage sein könnten, spezifische Antitumor-Immunantworten für ihre Antitumoreffekte zu induzieren [22], was eine Antwort darauf sein könnte, warum TTFields spezifisch Tumorgewebe angreifen. Darüber hinaus könnte die Erforschung der Korrelation zwischen TTFields und der Tumorimmuntherapie den Antitumoreffekt von TTFields verstärken. So steht beispielsweise das Therapieschema von TTFields in Kombination mit Immuncheckpoint-Inhibitoren (ICI) kurz vor dem Eintritt in die klinische Studienphase. Daher befasst sich dieser Artikel mit den neuesten Forschungsfortschritten zum Mechanismus der TTField-induzierten Antitumor-Immunantwort und gibt einen Ausblick auf die klinische Bedeutung in diesem Bereich, um eine Referenz für die klinische Anwendung von TTFields auf dem Gebiet der Tumorimmuntherapie zu bieten.

Lokale und systemische Immunsuppression ist in der Tat ein wichtiges Merkmal von GBM. Es gibt eine Fülle von immunsuppressiven Zellen in der Tumormikroumgebung von GBM, einschließlich myeloider Suppressorzellen (MDSC) und regulatorischer T-Zellen (Treg). Das Vorhandensein dieser Zellen kann die wirksame Reaktion des Immunsystems gegen den Tumor hemmen und dadurch das Wachstum und die Ausbreitung des Tumors fördern [23]. Diese Immunsuppression ist einer der Hauptgründe für die ungünstige Prognose von GBM-Patienten, die konventionellen Therapieparadigmen unterliegen. Daher konzentrieren sich die derzeitigen Therapieschemata für GBM auffällig auf die Umkehrung der Immunsuppression, eine konzeptionelle Analogie, die der Umwandlung eines «kalten» Tumors in ein «entzündetes» oder «heißes» Tumormilieu ähnelt. Mehrere Studien haben in dieser Hinsicht faszinierende Auswirkungen der Therapie mit TTFields gezeigt. Es wurde berichtet, dass die Behandlung mit TTFields in Kombination mit Temozolomid die mediane Überlebenszeit von GBM-Patienten im Vergleich zur alleinigen Chemotherapie wirksam verlängert [14]. Eine Untersuchung des Profils differenziell exprimierter Gene von Glioblastom-Zelllinien vor und nach der TTFields-Intervention ergab eine substanzielle Modulation von 654 Genen, die mit Immun- und Entzündungskaskaden in Zusammenhang stehen [24]. Die oben genannten Ergebnisse legen nahe, dass TTFields krebshemmende Wirkungen haben können, indem sie die entzündliche Umgebung und das Immunsystem verändern und die Immunsuppression in der GBM-Tumormikroumgebung umkehren.

Die Forscher führten eine Umfrage unter GBM-Patienten durch, die sich einer Behandlung mit TTFields unterzogen. Die Ergebnisse zeigten, dass Personen, die tägliche Injektionen von > 4,1 mg Dexamethason (n = 64) erhielten, eine mediane Überlebenszeit von 4,8 Monaten hatten, während Personen, die tägliche Injektionen von < 4,1 mg Dexamethason (n = 56) erhielten, eine mediane Überlebenszeit von 11 Monaten hatten (p < 0,0001) [25]. Dexamethason, das für seine Fähigkeit bekannt ist, das Ausmaß der Antitumor-Immunantwort zu mildern, erreicht dies, indem es die Entzündungskaskade unterdrückt, die Freisetzung entzündungsfördernder Mediatoren wie Tumornekrosefaktor-α (TNF-α) abschwächt und die Proliferation und die Effektorfunktionen von Immunzellen aufhebt. Daher deutet die Wirkung von hochdosiertem Dexamethason auf die Prognose von mit TTFields behandelten Patienten darauf hin, dass die tumorsuppressive Wirkung der Behandlung mit TTFields bei GBM-Patienten vom Zustand des Immunsystems abhängig sein könnte.

Zusammenfassend lässt sich sagen, dass die Antitumor-Immunantwort möglicherweise einer der Mechanismen ist, die dem Antitumoreffekt von TTFields zugrunde liegen. Daher geben wir einen kurzen Überblick über die Mechanismen, die für die Initiierung der Antitumor-Immunantwort durch TTFields relevant sind (Abb 2).

TTFields sorgten für eine Hochregulierung des Prozentsatzes der Lymphozyteninfiltration. In Tiermodellen für Gliome zeigten TTFields Wirksamkeit bei der Verlängerung der Überlebenszeit, der Unterdrückung der Tumorzellproliferation und der Förderung der Tumorzellapoptose. Diese Ergebnisse sind möglicherweise auf die verstärkte Hochregulierung der Infiltration von CD8+ T-Zellen in der Tumormikroumgebung durch TTFields zurückzuführen [26]. Die Ergebnisse klinischer Studien unterstreichen zudem, dass TTFields in der Lage sind, den Anteil der tumorinfiltrierenden Lymphozyten (TIL), die in das Tumorgewebe einwandern, in einigen Tumoren von GBM-Patienten hochzuregulieren [27].

TTFields verstärken den Antitumoreffekt von Lymphozyten. Während TTFields die Mitose von Tumorzellen stören, scheinen sie keine Auswirkungen auf die normale Funktion von T-Zellen zu haben. Nach der Behandlung mit TTFields behielten die peripheren Blut-T-Zellen und TIL von GBM-Patienten ihre ursprünglichen Antitumorfunktionen bei, einschließlich der Sekretion von Interferon (IFN)-γ, der zytotoxischen Degranulation und der Expression des Apoptose-assoziierten Rezeptors PD-1 (Programmed Cell Death 1) [27]. Darüber hinaus gibt es Hinweise darauf, dass TTFields die Sekretion von entzündungsfördernden Zytokinen durch Lymphozyten verstärken und auch das Niveau der durch Lymphozyten induzierten Gedächtnis-Immunreaktionen erhöhen. TTFields verursachen die Freisetzung von Mikrokernen aus dem Zellkern in das Zytoplasma, indem sie eine fokale Störung der Kernmembranen von Glioblastomzellen induzieren, wobei die Mikrokerne den Stimulator der Interferon-Gene (STING) aktivieren und rekrutieren, der in den Melanoma-2 (AIM2)/Caspase-1-assoziierten inflammatorischen Vesikeln fehlt. Dies fördert die Produktion von Typ-1-Interferonen (T1IFN) und erhöht den Anteil der CD4+ T-Zellen und CD8+ T-Zellen, die in die Mikroumgebung der Tumorzellen einwandern [28].

TTFields verbessern das Lymphozyten-Immungedächtnis. In einem murinen Gliom-Modell fanden Forscher heraus, dass die durch TTFields ausgelöste Antitumor-Immunantwort nach Beendigung der Behandlung über einen Zeitraum von 3 Tagen anhielt. Dieser Befund impliziert, dass TTFields nicht nur eine Entzündungsreaktion auslösten, sondern auch die Induktion eines dauerhaften Immungedächtnisses, das auf Tumorantigene abzielt [28]. Um die Induktion der Gedächtnis-Immunantwort durch TTFields in vivo weiter zu untersuchen, führten die Forscher ein Experiment durch, bei dem dieselben Tumorzellen erneut in Mäusemodelle mit Glioblastom injiziert wurden, die entweder eine TTFields-Behandlung erhalten hatten oder nicht. Die Ergebnisse zeigten eine signifikante Verlängerung des medianen Überlebens bei Mäusen, die eine TTFields-Behandlung erhalten hatten, begleitet von einer signifikanten Zunahme der klonalen T-Zell-Rezeptor (TCR)-Expansion [28]. Zusammenfassend deuten diese Ergebnisse darauf hin, dass TTFields eine aktivierende Wirkung auf Lymphozyten-vermittelte spezifische Antitumor-Immunantworten und Gedächtnis-Immunantworten haben können, was die immunsuppressive Natur der Tumormikroumgebung umkehren dürfte [29].

TTFields fördern die Reifung dendritischer Zellen (DC) und die Phagozytose. Lewis-Lungenkarzinom-Zellen, die einer TTFields-Behandlung unterzogen wurden, können die Expression von Reifungsmarkern (MHC-II, CD40 und CD80) auf DC aus dem Knochenmark (BMDC) erhöhen und ihre Fähigkeit verbessern, Tumorzellen zu verschlingen [30]. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass mit TTFields beeinflusste Tumorzellen die vollständige Phagozytose von DC fördern können, indem sie schadenassoziierte molekulare Muster (DAMP) freisetzen, die an die Rezeptoren von DC binden.

TTFields verstärken die Tumorabtötung durch Makrophagen. TTFields induzieren die RAW264.7-Makrophagen dazu, proinflammatorische Zytokine, wie reaktive Sauerstoffspezies (ROS), den Entzündungsmediator Stickstoffmonoxid (NO) und Interleukin (IL)-1β, TNF-α und IL-6, in vitro abzusondern, was die Abtötung von Adenokarzinomzellen der Brustdrüse der Maus (4T1-Zellen) verstärkt [31]. Folglich deuten die Ergebnisse darauf hin, dass TTFields nachgeschaltete Antitumoreffekte durch die Aktivierung der MAPK- und NF-κB-Signalwege (MAPK = Mitogen-aktivierte Proteinkinase, NF-κB = Nuclear Factor κB) in Makrophagen aktivieren [32].

In der Vergangenheit glaubten Wissenschaftler, dass die Apoptose eine stille Form des Zelltods sei, die die erworbene Immunantwort nicht aktiviert. Jüngste Forschungen haben jedoch gezeigt, dass Zellen, die nach einer bakteriellen oder viralen Infektion den programmierten Zelltod erleiden, Signale freisetzen, darunter oberflächenexponiertes Calreticulin (CRT), DAMP und High-Mobility-Group-Protein B1 (HMGB1). Diese Signale aktivieren Rezeptoren auf DC und induzieren die DC-Reifung, die Aufnahme von Tumorantigenen und die anschließende Aktivierung von T-Zellen zu zytotoxischen T-Lymphozyten (CTL) mit tumorabtötender Funktion, ein Prozess, der als immunogener Zelltod (ICD) bekannt ist [33]. Jüngste Studien haben gezeigt, dass viele onkologische Behandlungen eine dauerhafte Antitumor-Immunantwort aufrechterhalten, indem sie den ICD induzieren [33, 34].

TTFields induzieren den ICD in Tumorzellen. Jüngste Forschungen haben gezeigt, dass TTFields die Freisetzung von HMGB1-Protein aus Tumorzellen induzieren und die Exposition und hohe Expression von CRT-Proteinen fördern. Diese charakteristischen Veränderungen beim ICD wurden bei verschiedenen Tumorzelllinien beobachtet, die mit TTFields behandelt wurden, wie z.B. Lewis-Lungenkarzinom-Zellen der Maus (LLC-1), Kolonkarzinomzellen der Maus (CT-26), Oberflächenepithelzellen muriner Ovarien (MOSE-L), Zellen eines humanen hepatozellulären Karzinoms (HepG2) und eines humanen Plattenepithelkarzinoms der Lunge (H520) [30, 35]. Die oben genannten Studien bestätigten jedoch nicht die Notwendigkeit des ICD für den Antitumoreffekt von TTFields. Darüber hinaus haben einige Studien bestätigt, dass Tumorzellen, die eine aberrante Mitose durchlaufen, hyperploide Krebszellen hervorbringen, die den ICD in den Tumorzellen auslösen und das Immunsystem zu einer Immunüberwachung und Antitumor-Immunantwort aktivieren [36]. Da die Beeinträchtigung der Mitose von Tumorzellen der früheste identifizierte Antitumor-Mechanismus von TTFields war, spekulieren wir, dass die ICD-Induktion in Tumorzellen durch TTFields einer der Mechanismen ist, durch den TTFields ihre Antitumoreffekte entfalten.

TTFields können den ICD in Tumorzellen induzieren, indem sie Stress im endoplasmatischen Retikulum (ER) fördern. Tumorzellen, die TTFields ausgesetzt sind, durchlaufen den ICD, begleitet von der Freisetzung des Stress- und Schaden-assoziierten molekularen Musters des ER: Alarmin/DAMP [35]. Einige Forscher vermuten, dass TTFields die Freisetzung von CRT auslösen, indem sie die Phosphorylierung des mit dem ER-Stress verbundenen Translationsinitiierungsfaktors eIF2α hochregulieren [30]. Die oben genannten Ergebnisse deuten darauf hin, dass der ER-Stress der Mechanismus sein könnte, durch den TTFields den ICD in Tumorzellen induzieren.

TTFields können ihre Antitumoreffekte ausüben, indem sie Signalwege modulieren, die mit Entzündungs- und Immunreaktionen in Tumorzellen verbunden sind. TTFields hemmen das Tumorwachstum in einem GBM-Mausmodell, indem sie die Expression von miR29b in Gliomzellen hochregulieren und damit auf den Akt2-Signalweg abzielen [37]. miR29b kann nachgeschaltete Onkogene stilllegen und wird mit der Proliferation von Tumorzellen, der Apoptose und der Immunregulation in Verbindung gebracht [38]. Akt2 ist ein wichtiges Onkogen, das an der Regulierung verschiedener immunbezogener Signalwege beteiligt ist [39]. Die Regulierung dieses Signalwegs durch TTFields deutet auf eine regulatorische Rolle von TTFields im Tumorimmunsystem hin. Andere Forscher konnten nachweisen, dass TTFields die Menge und die perinukleäre Lokalisierung von U87-Mikrotubuli-Proteinen in Gliomzellen beeinträchtigen und den gezielten Zusammenbau von Mikrotubuli-Proteinen behindern. Diese Veränderung führt zu einer Hochregulierung von aktiviertem RhoA und dem nachgeschalteten ROCK-Signalweg (ROCK = Rho-assoziierte Coiled-Coil-Kinase), was zu einer Störung der Aktin-Zytoskelettstruktur in Tumorzellen führt [40]. RhoA ist ein Schlüsselregulator für die Differenzierung und Funktion von Immunzellen, der an der Antigenpräsentation von DC und der Bildung von Immunsynapsen zwischen DC und spezifischen T-Zellen beteiligt ist [41, 42]. Zusammengenommen können TTFields Antitumoreffekte ausüben, indem sie entzündliche und immunbezogene Signalwege regulieren, was darauf hindeutet, dass TTFields eine wichtige regulatorische Rolle bei Antitumor-Immunantworten spielen.

TTFields regulieren die Expression von Immuncheckpoints in Tumorzellen. Die Ergebnisse von Einzelzellsequenzierungen zeigten, dass Immuncheckpoints wie PD-L1 (Programmed Death Ligand 1), CTLA-4 (zytotoxisches T-Lymphozyten-assoziiertes Protein 4) und TIGIT (T-Zell-Immunglobulin- und ITIM-Domäne) nach der TTFields-Intervention auf der Oberfläche von Tumorzellen hochreguliert sind [28]. Es wurde vermutet, dass die Hochregulation von PD-L1 in Tumorzellen nach der Behandlung auf die Aktivierung des adaptiven Immunsystems zurückzuführen ist [43, 44].

TTFields in Kombination mit ICI können das Tumorwachstum wirksam hemmen. Die Ergebnisse der Kombination von TTFields mit einem gegen PD-1 gerichteten ICI in einem Lewis-Lungenkarzinom-Mausmodell in situ zeigten, dass der Effekt der kombinierten Behandlung zur Hemmung des Tumorvolumens deutlich höher war als der in den Monotherapie-Gruppen, und die Anteile von Makrophagen, DC, CD8+ T-Zellen und CD4+ T-Zellen in der Tumormikroumgebung von Mäusen, die die kombinierte Behandlung erhielten, alle hochreguliert wurden [30]. PD-1 wird auf der Oberfläche von T-Zellen exprimiert, und sein Ligand, PD-L1, wird auf der Oberfläche von Tumorzellen exprimiert. Sie bilden ein wichtiges Paar von Immuncheckpoints, und ihre Kombination kann die Proliferation von T-Zellen und die Sekretion von proinflammatorischen Zytokinen hemmen, was ein wichtiges Ziel für die Umkehrung der Immunsuppression und Medikamentenresistenz von Tumoren ist [45, 46]. Andere Forscher wiesen auch nach, dass TTFields in Kombination mit einer Anti-PD-1/Anti-CTLA-4/Anti-PD-L1-Therapie das Tumorvolumen signifikant reduzieren und die Infiltration von CTL und CD8+ T-Gedächtniszellen in der Tumormikroumgebung erhöhen können [47]. Diese Ergebnisse liefern starke Belege für die Hochregulierung von Immuncheckpoints durch TTFields, was darauf hindeutet, dass TTFields in Zukunft neue Hoffnung für die klinische Behandlung von Tumoren durch eine kombinierte Tumorimmuntherapie bringen könnten.

Es besteht eine Wechselwirkung zwischen Tumoren und dem Immunsystem, und die hemmende Wirkung des Immunsystems auf das Fortschreiten des Tumorgewebes ist allgemein anerkannt [48]. Das Immunsystem kann nicht nur verhindern, dass normale Zellen zu Tumorzellen werden, indem es das Eindringen fremder Krankheitserreger verhindert, sondern es kann auch spezifische Antitumor-Immunantworten aktivieren, indem es die von den Tumorzellen exprimierte spezifische Antigenität erkennt und so die Tumorzellen eliminiert. Dieser Prozess wird als Tumor-Immunüberwachung bezeichnet [49]. Bestimmte neoplastische Zellen besitzen jedoch die Fähigkeit, sich der aufmerksamen Kontrolle des Immunsystems zu entziehen und in ihrer Entwicklung zu verharren – ein Phänomen, das als Tumor-Immunoediting bezeichnet wird. Die Bearbeitung durch das Tumorimmunsystem umfasst Eliminierungs-, Gleichgewichts- und Escape-Phasen. Wenn nur ein Teil der Tumorzellen vom Immunsystem beseitigt wird, entsteht ein kurzzeitiger Gleichgewichtszustand zwischen dem Immunsystem und den sich entwickelnden Tumorzellen. Wenn das Immunsystem den Tumor nicht vollständig eliminieren kann oder der Tumor in diesem Stadium genügend DNA-Mutationen ansammelt, tritt er in die Escape-Phase ein, in der das Immunsystem das Fortschreiten des Tumors nicht unterdrücken kann [50]. Dies unterstreicht den Zusammenhang zwischen dem Immunsystem und dem Auftreten und Fortschreiten von Tumoren.

Traditionelle und neue Antitumor-Behandlungsmethoden regulieren die Wechselwirkung zwischen den Tumoren und dem Immunsystem. Herkömmliche Behandlungsmethoden wie Chemotherapie, Chirurgie und Strahlentherapie reduzieren die immunsuppressiven Eigenschaften von Tumoren, indem sie das Tumorvolumen reduzieren. Sie können auch Tumorzellnekrosen induzieren und verborgene Tumorantigene freisetzen oder freilegen. Darüber hinaus kann die Chemotherapie das Immunsystem aktivieren, indem sie immunbezogene Signalwege oder regulatorische Faktoren aktiviert [51]. Neuere Tumorbehandlungsmethoden wie die photodynamische Therapie und die photothermische Therapie induzieren die Apoptose der Tumorzellen und setzen Tumorantigene frei, was zur Infiltration weißer Blutkörperchen und zur Freisetzung proinflammatorischer Zytokine im Immunsystem führt und die spezifische Abtötung von Tumorzellen durch CTL fördert [52, 53]. Aufgrund dieser Eigenschaft wurden in den letzten Jahren bedeutende Ergebnisse mit Strahlentherapie, Chemotherapie, photothermischer Therapie und photodynamischer Therapie in Kombination mit Tumorimmuntherapie erzielt. Behandlungsmethoden wie Strahlen- und Chemotherapie führen direkt zum Absterben der Tumorzellen und regen die Tumorzellen umfassend zur Freisetzung von Antigenen an, wodurch die Antitumor-Immunreaktion verbessert und das Problem der geringen Effizienz der einfachen Immuntherapie gelöst wird. Diese Ansätze verbessern in Kombination mit der Immuntherapie die Spezifität, Universalität und Persistenz von Antitumortherapien [54, 55]. Da TTFields auch Apoptose in Tumorzellen und Antitumor-Immunantworten induzieren können, deuten die oben genannten Ergebnisse darauf hin, dass TTFields auch die Wechselwirkung zwischen dem Tumor und dem Immunsystem modulieren können.

Möglicherweise hemmen TTFields die Metastasierung von Tumorgewebe durch die Aktivierung von Antitumor-Immunreaktionen. Forscher haben herausgefunden, dass die Behandlung mit TTFields die Anzahl und den Durchmesser von Lungenmetastasen in einem Kaninchenmodell für epidermale Plattenepithelkarzinome deutlich reduziert. Die Behandlung mit TTFields erhöhte auch signifikant den Anteil der CD4+ T-Zellen und der CD8+ T-Zell-Infiltration in und um Tumormetastasen [56]. Dies deutet darauf hin, dass TTFields die Tumormetastasierung und -invasion hemmen, indem sie eine systemische Immunantwort aktivieren, die auf Tumorantigene am Ort des Primärtumors abzielt. Obwohl es keine eindeutigen Beweise dafür gibt, ob die oben genannten Prozesse in direktem Zusammenhang mit der Aktivierung des Immunsystems stehen, deuten diese Ergebnisse darauf hin, dass die TTFields-Therapie das Potenzial hat, verbleibende Krebszellen zu eliminieren oder die Invasion kleiner metastatischer Läsionen zu hemmen. Daher kann die lokale oder systemische Aktivierung des Immunsystems, die während der Behandlung von In-situ-Tumoren mit TTFields auftritt, die Tumoreradikation unterstützen und die Tumormetastasierung vor, während und nach der Operation hemmen. Zusammenfassend lässt sich sagen, dass die Untersuchung der Rolle und des Mechanismus von TTFields bei der Antitumor-Immunantwort ein breiteres Spektrum an therapeutischen Anwendungen für TTFields in der klinischen Praxis bieten kann.

TTFields in Kombination mit einer Tumorimmuntherapie verbessert die Wirksamkeit gegen Tumoren. Auf der Jahrestagung der American Society of Clinical Oncology (ASCO) im Jahr 2023 wurde eine klinische Phase-III-Studie vorgestellt, in der die Verwendung von TTFields in Kombination mit einer Standardtherapie für das nichtkleinzellige Lungenkarzinom (NSCLC) untersucht wurde. Die Ergebnisse zeigten, dass die Kombination von TTFields und ICI das mediane Überleben von Patienten um 8 Monate verlängerte. Der vorangegangene Abschnitt («TTFields sorgen für eine Hochregulierung von Immuncheckpoints») legt nahe, dass die Kombination von TTFields und ICI das Niveau der Antitumor-Immunantwort in der Tumormikroumgebung verbessern kann. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass TTFields die Exposition und Expression von Tumorantigenen verbessern, die Antitumorwirkung des Immunsystems verbessern und vielversprechende klinische Anwendungsmöglichkeiten haben können, ähnlich wie herkömmliche Tumorbehandlungsmethoden. Der spezifische Mechanismus, durch den TTFields die Antitumor-Immunantwort verstärken, ist jedoch noch immer unklar.

Zusammenfassend lässt sich sagen, dass die Ergebnisse von In-vivo-, In-vitro- und klinischen Studien die aktivierende und verstärkende Wirkung von TTFields auf die Antitumor-Immunantwort bestätigen. Dieser Artikel bietet einen ersten Überblick über die relevanten Mechanismen von TTFields, die Antitumor-Immunantworten aktivieren. Der Hauptmechanismus von TTFields, um eine Antitumor-Immunantwort zu induzieren, umfasst die Hochregulierung der Anzahl und Funktion von Immunzellen, die Förderung der Freisetzung und Exposition von Tumorzellantigenen sowie die Regulierung immunbezogener Signalwege und ICI. Auf der Grundlage dieser Mechanismen werden in der klinischen Forschung immer mehr Kombinationstherapien erforscht. Da jedoch keine eindeutigen molekularen Mechanismen bekannt sind, bleibt die Bestimmung eines optimalen Schemas für eine Kombinationstherapie eine Herausforderung.

Die Klärung des genauen molekularen Mechanismus von TTFields in der Antitumortherapie soll das Problem der geringen Empfindlichkeit einiger Patienten gegenüber Strahlen- und Chemotherapie lösen. So haben Untersuchungen gezeigt, dass TTFields die Überlebensrate von menschlichen Brustkrebs-Zelllinien mit Multiresistenz (MDR), die ABC-Transporter (ABC = ATP-bindende Kassetten) überexprimieren, wirksam reduzieren können [57]. Die Überexpression von ABC-Transportern in Tumorzellen kann zu einer verminderten Wirkstoffkonzentration führen und zur Resistenz gegenüber Chemotherapeutika beitragen. Während Chemotherapie-Sensibilisatoren, die ABC-Transporter blockieren, in der klinischen Praxis keine signifikanten Ergebnisse erzielt haben [58], kann die Anwendung von TTFields die Konzentration von Chemotherapeutika in arzneimittelresistenten Zellen, die ABC-Transporter überexprimieren, ähnlich wie bei Wildtyp-Tumorzellen normalisieren [57]. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass der molekulare Mechanismus, durch den TTFields Antitumoreffekte ausüben, die Expression und Funktion von ABC-Transportern direkt oder indirekt hemmen könnte. Daher kann das Verständnis der spezifischen molekularen Mechanismen von TTFields in der Antitumortherapie zu seiner breiteren klinischen Anwendung beitragen.

Die Kombination von TTFields und ICI hat in der klinischen Praxis beispiellose therapeutische Wirkungen erzielt. Daher ist die weitere Erforschung der molekularen Mechanismen von TTFields bei der Induktion von Antitumor-Immunreaktionen von entscheidender Bedeutung. Zum Beispiel haben wir im Abschnitt «TTFields induzieren den immunogenen Zelltod in Tumorzellen» angegeben, dass TTFields den ICD in Tumorzellen induzieren können. Obwohl mit TTFields behandelte Tumorzellen Merkmale des ICD aufweisen, ist der spezifische Mechanismus, durch den TTFields diese komplexe Immunantwort induzieren, nicht vollständig geklärt. Zu den ungelösten Fragen gehört, welche Rezeptoren auf DC die von Tumorzellen freigesetzten Signale erkennen, wie DC aufgenommene Tumorantigene verarbeiten, wie T-Zellen aktiviert werden und ob die aktivierten CTL die Tumoren wirksam abtöten können. Die Erforschung dieser Fragen kann dazu beitragen, Patienten zu identifizieren, die für die Behandlung mit TTFields besser geeignet sind, und die Aktivität relevanter Signalwege zu erhöhen, um die therapeutischen Ergebnisse zu verbessern. So entdeckten Lionel et al. [59], dass DC während der Strahlen- und Chemotherapie Tumorantigene verarbeiten und über den Pattern-Recognition-Rezeptor TLR4 und den nachgeschalteten MyD88-Signalweg an T-Zellen weitergeben. Auf der Grundlage dieses Prinzips fanden Forscher heraus, dass Patienten mit geringer TLR4-Genexpression eine schlechtere Prognose nach Strahlen- und Chemotherapie hatten.

Die Aktivierung des Immunsystems spielt nicht nur eine entscheidende Rolle bei der spezifischen Hemmung der Proliferation und des Fortschreitens von Tumorzellen, sondern steht auch in engem Zusammenhang mit Phänomenen wie Arzneimittelresistenz, Mikrometastasierung und verschiedenen anderen komplizierten Prozessen. Einige Forscher vermuten, dass die begrenzte elektrische Feldabdeckung von TTFields ein Nachteil ist und die Aktivierung des lokalen oder systemischen Immunsystems diese Einschränkung überwinden könnte. Die Verbesserung der Aktivität von TTFields als Ziel für die Aktivierung des Immunsystems kann möglicherweise eine länger anhaltende und lokalisierte tumorabtötende Wirkung hervorrufen. Die derzeitige Forschung zur Induktion einer Antitumor-Immunreaktion durch TTFields konzentriert sich jedoch hauptsächlich auf die Beobachtung der Veränderungen in den Immunzellen vor und nach der Behandlung mit TTFields. Die Erforschung der Korrelation zwischen TTFields und den oben genannten Änderungen ist begrenzt. Die Forscher sollten der Korrelation zwischen TTFields und der Immunantwort mehr Aufmerksamkeit schenken. Zusammenfassend sind die Aussichten von TTFields in der klinischen Behandlung von Tumoren vielversprechend, und die weitere Erforschung ihrer Rolle bei der Antitumor-Immunantwort ist erforderlich.

Konzeptualisierung, G.C., Y.L. und M.W.; Schreiben — Erstellung des ursprünglichen Entwurfs, Y.L., M.W. und S.Z.; Schreiben — Überprüfung und Bearbeitung, Y.P. und G.C. Alle Autoren haben die veröffentlichte Version des Manuskripts gelesen und ihr zugestimmt.

Diese Arbeit wurde durch das National Key R&D Program of China (2021YFF1200805) und das Key R&D Program of Zhejiang Province of China (2021C03003, 2021C03050, 2022C03029) sowie das «Pioneer» und «Leading Goose» R&D Program of Zhejiang (2023C03081, 2023C03026), den Fundamental Research Funds for the Central Universities (226-2023-00091), finanziert.

© 2023 durch die Autoren. Lizenznehmer MDPI, Basel, Schweiz. Dieser Artikel ist ein Open-Access-Artikel, der unter den Bedingungen der Creative-Commons-Attribution (CC BY)-Lizenz (https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/) vertrieben wird.