Einleitung: Das Leiomyosarkom (LMS) ist ein maligner Tumor mit Differenzierung der glatten Muskulatur. Das metastasierte LMS ist mit einer schlechten Prognose und einer begrenzten Wirksamkeit der systemischen Therapie assoziiert. Neue Behandlungsmethoden für diese Krebsart werden dringend benötigt. Falldarstellung: Wir berichten über den erstmaligen Einsatz von Pembrolizumab plus pharmakologischem Ascorbat bei 3 Patientinnen mit metastasiertem LMS. In allen Fällen wurde ein anhaltendes objektives Ansprechen und eine deutlich bessere Krankheitskontrolle als mit Chemotherapie oder anderen immuntherapeutischen Ansätzen beobachtet. Drei Patientinnen mit metastasiertem LMS, jeweils einer mit uterinem, vaskulärem und Weichteil-LMS, wurden mit Pembrolizumab plus pharmakologischem Ascorbat behandelt. Die Patientinnen mit uterinem LMS erhielt die Kombinationstherapie bei der Vorstellung und zeigte nach 12 Monaten ein anhaltendes Ansprechen. Die Patientin mit metastasiertem LMS der Vena cava inferior erhielt die Kombinationstherapie bei der Vorstellung und zeigte ein anhaltendes Ansprechen über 12 Monate, bis neue Metastasen gefunden wurden. Bei der Patientin mit Weichteil-LMS kam es unter der Monotherapie mit Pembrolizumab zu einer Krankheitsprogression, bevor Ascorbat hinzugefügt wurde, woraufhin sie ein anhaltendes Ansprechen über 17 Monate zeigte. Es wurden keine behandlungsbedingten unerwünschten Ereignisse berichtet.

Das Leiomyosarkom (LMS), eine seltene und heterogene Gruppe von Neoplasmen, die sich von mesenchymalen Stammzellen ableiten, macht etwa 25 % aller Weichteilsarkome aus. Während eine lokalisierte Erkrankung durch einen chirurgischen Eingriff potenziell heilbar ist, hat das metastasierte LMS eine schlechte Prognose, und es gibt keine systemischen Behandlungsmöglichkeiten, die zuverlässige und dauerhafte Ergebnisse liefern. Fortgeschrittene oder metastasierte LMS werden in der Regel mit Anthrazyklin- oder Gemcitabin-basierten Chemotherapieschemata behandelt, die mit einem kurzen progressionsfreien Überleben (4–6 Monate), Ansprechraten von etwa 20 % und einer erheblichen Morbidität im Zusammenhang mit kardialen, neurologischen, hämatologischen und konstitutionellen Nebenwirkungen assoziiert sind [1, 2].

Der Einsatz von Immun-Checkpoint-Inhibitoren (ICI) hat sich rasch zu einem gängigen Therapieansatz bei verschiedenen malignen Erkrankungen entwickelt. Durch die Enthemmung der T-Zell-vermittelten Antitumor-Immunität über die Achsen des programmierten Zelltods 1 und des zytotoxischen T-Lymphozyten-Antigens 4 können mit ICIs dramatische und nachhaltige Behandlungserfolge erzielt werden.

Trotz dieser Fortschritte ist die Rolle von ICIs bei STS, einschließlich LMS, noch unklar. Während einige Sarkome auf eine Immuntherapie ansprechen, gibt es nur wenige Daten über den Einsatz von ICIs beim LMS, und die vorhandenen Daten sind von geringer Qualität. ICIs allein haben sich als weitgehend wirkungslos erwiesen [3], vermutlich aufgrund des immunsuppressiven Tumormikromilieus.

Trotz seiner umstrittenen Geschichte als pharmazeutischer Wirkstoff wird Ascorbat seit einigen Jahren als legitimes Krebstherapeutikum angesehen. Präklinische Studien weisen auf immuntherapeutische Vorteile hin, die vor allem mit einer verbesserten Infiltration des Tumors durch T-Zellen und Makrophagen zusammenhängen [4]. Eine frühe klinische Studie mit Ascorbat bei Pankreaskarzinom zeigte Sicherheit [5], mehrere klinische Studien laufen, aber die Umsetzung in Behandlungsalgorithmen steht noch aus. Wir berichten hier über 3 Fälle, in denen Pembrolizumab in Kombination mit Ascorbat zur erfolgreichen Behandlung des metastasierten LMS eingesetzt wurde.

Fall 1

Eine 58-jährige Frau ohne nennenswerte Vorerkrankungen stellte sich bei ihrem Gynäkologen zur Abklärung postmenopausaler Blutungen vor. Sie unterzog sich einer hysteroskopischen Myomektomie, wobei die Pathologie auf einen Tumor der glatten Muskulatur des Uterus mit unklarem malignem Potential hinwies. Sechs Wochen später wurde eine totale abdominale Hysterektomie mit beidseitiger Salpingo-Oophorektomie durchgeführt. Die Pathologie zeigte einen 6 cm großen LMS mit negativer Expression des programmierten Todesliganden 1 und des Östrogen-/Progesteronrezeptors in der Immunhistochemie. Etwa 1 Jahr nach der totalen abdominalen Hysterektomie mit bilateraler Salpingo-Oophorektomie bemerkte die Patientin ein leichtes abdominelles Dehnungsgefühl und Schmerzen, war aber ansonsten asymptomatisch. Die Computertomographie (CT) von Thorax/Abdomen/Becken zeigte einen neuen Lungenknoten im rechten Unterlappen und mehrere sich vergrößernde Läsionen im Unterbauch und Becken, von denen die größte 21 cm groß war, was auf ein metastasierendes LMS hindeutete.

Die Patientin erhielt eine Bestrahlung (30 Gray [Gy] in 10 Fraktionen [fx]) der größten abdominalen Läsion und 200 mg Pembrolizumab alle 3 Wochen (q3w) und gleichzeitig wöchentlich 25 g Ascorbat. Bildgebende Kontrollen nach 3 Monaten zeigten einen anhaltenden Rückgang der Krankheitslast, was einem partiellen Ansprechen entspricht. Die Patientin zeigte auch 12 Monate nach Behandlungsbeginn ein partielles Ansprechen (Abb 1a).

Abb. 1.

a Sagittale und koronale Bilder von drei CT-Scans einer Frau mit metastasiertem uterinem LMS, die bei der Vorstellung eine 21 cm große mesenteriale Läsion aufwies (ganz links). Nach Bestrahlung der Läsion und 6-monatiger kombinierter Immuntherapie mit Pembrolizumab und pharmakologischem Ascorbat war die Masse auf 9 cm geschrumpft (Mitte). Sechs Monate später war sie weiter auf weniger als 8 cm geschrumpft (ganz rechts). b Zwei Koronaraufnahmen aus drei CT-Scans einer Frau mit Weichteil-LMS mit Lebermetastasen. Bei der Vorstellung war die größte Lebermetastase (Met A) 2,7 cm und die zweitgrößte (Met B) 2,0 cm groß (ganz links). Nach 3 Monaten Pembrolizumab-Monotherapie waren sie 3,6 cm bzw. 2,8 cm groß (Mitte), was einem Fortschreiten der Erkrankung entsprach, und die Behandlung wurde durch pharmakologisches Ascorbat ergänzt. Die Leberläsionen schrumpften dann über 17 Monate auf 2,3 cm bzw. 1,0 cm bei der letzten Nachuntersuchung (ganz rechts).

Abb. 1.

a Sagittale und koronale Bilder von drei CT-Scans einer Frau mit metastasiertem uterinem LMS, die bei der Vorstellung eine 21 cm große mesenteriale Läsion aufwies (ganz links). Nach Bestrahlung der Läsion und 6-monatiger kombinierter Immuntherapie mit Pembrolizumab und pharmakologischem Ascorbat war die Masse auf 9 cm geschrumpft (Mitte). Sechs Monate später war sie weiter auf weniger als 8 cm geschrumpft (ganz rechts). b Zwei Koronaraufnahmen aus drei CT-Scans einer Frau mit Weichteil-LMS mit Lebermetastasen. Bei der Vorstellung war die größte Lebermetastase (Met A) 2,7 cm und die zweitgrößte (Met B) 2,0 cm groß (ganz links). Nach 3 Monaten Pembrolizumab-Monotherapie waren sie 3,6 cm bzw. 2,8 cm groß (Mitte), was einem Fortschreiten der Erkrankung entsprach, und die Behandlung wurde durch pharmakologisches Ascorbat ergänzt. Die Leberläsionen schrumpften dann über 17 Monate auf 2,3 cm bzw. 1,0 cm bei der letzten Nachuntersuchung (ganz rechts).

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Fall 2

Eine 53-jährige Frau ohne nennenswerte Vorerkrankungen stellte sich wegen Müdigkeit, Präsynkopen und Blutdruckinstabilität vor. Die CT des Abdomens zeigte eine

7,1 cm große, komplexe, heterogen vergrößerte Lebermasse mit ausgedehnter Beteiligung der Vena cava inferior und mehreren peripheren Satellitenläsionen im linken oberen Leberlappen sowie eine 2,6 cm große Läsion am rechten Beckenknochen mit Verdacht auf Metastasen. Die Biopsie der Knochenläsion zeigte atypische Spindelzellen und war positiv für muskelspezifisches Aktin und fokal positiv für Desmin, was mit einem metastatischen LMS aus einer primären Lebervene übereinstimmte.

Die Behandlung wurde mit einer Bestrahlung (30 Gy in 10 Fraktionen) bei gleichzeitiger Gabe von 200 mg Pembrolizumab q3w und 25 g Ascorbat wöchentlich begonnen. Bildgebende Untersuchungen wurden q3m durchgeführt und zeigten ein anhaltendes partielles Ansprechen in den ersten 9 Monaten der Behandlung. Im CT nach 12 Monaten wurden neue Knochenmetastasen in den Wirbeln L3, L4 und S4 gefunden, aber die Gesamttumorlast war weiter zurückgegangen. Daher wurde entschieden, die Behandlung mit Pembrolizumab und Ascorbat fortzusetzen, aber die Wirbelmetastasen mit einer stereotaktischen Strahlentherapie zu behandeln. Zwölf Monate nach Behandlungsbeginn war die Gesamttumorlast weiter zurückgegangen.

Fall 3

Eine 75-jährige Frau ohne nennenswerte Vorerkrankungen stellte sich mit einer seit mehreren Monaten bestehenden soliden Raumforderung am rechten vorderen Unterschenkel vor. Die Magnetresonanztomographie zeigte eine 3,5 × 3,2 × 14,4 cm große Weichteilmasse, die das neurovaskuläre Bündel entlang der anterolateralen Seite der Tibia umgab. Die CT-Bildgebung zeigte keinen Hinweis auf eine metastatische Erkrankung. Die Kernnadelbiopsie ergab ein undifferenziertes pleomorphes Sarkom mindestens mittleren Grades. Die Massenexzision wurde 1 Monat später durchgeführt, gefolgt von einer adjuvanten Strahlentherapie. Die endgültige Diagnose lautete Fédération Nationale des Centres de Lutte Contre le Cancer (FNCLCC) Grad 2/3 pleomorphes LMS mit negativem Östrogen-/Progesteronrezeptor, aber positiver (5 %) Expression des programmierten Todesliganden 1 in der Immunhistochemie. Zehn Monate nach der Diagnose wurden bei einer CT-Untersuchung ausgedehnte Metastasen in Lunge und Leber festgestellt. Daraufhin wurde die Patientin mit 200 mg Pembrolizumab q3w als Monotherapie behandelt. Ein CT-Scan nach 3 Monaten zeigte ein Fortschreiten der Lebermetastasen, sodass 25 g Ascorbat q3w zu Pembrolizumab hinzugefügt wurden. Nach 3 Monaten zeigten die Aufnahmen eine stabile Erkrankung. Das CT 3 Monate später zeigte ein partielles Ansprechen. Die Patientin zeigt auch 17 Monate nach Zugabe des pharmakologischen Ascorbats noch ein partielles Ansprechen (Abb 1b).

LMS kann uterin oder nicht uterin auftreten. Obwohl es keinen Konsens darüber gibt, ob es Unterschiede in der Aktivität, dem Therapieansprechen und der Prognose zwischen uterinen und nicht-uterinen LMS gibt, sind beide als aggressive bösartige Tumoren mit hoher Metastasierungsrate und geringer Überlebensrate bekannt. Chemotherapie, einschließlich Doxorubicin, kann bei einer Minderheit der Patienten zu einem Ansprechen führen, aber nur selten zu dauerhaften Remissionen. Diese Behandlungen sind auch mit erheblichen Nebenwirkungen wie Müdigkeit, Alopezie, Zytopenie und Kardiotoxizität verbunden.

Traditionell wurde angenommen, dass Sarkome immunologisch kalt sind und nur begrenzt auf eine Immuntherapie ansprechen. Neuere Daten haben diese Hypothese in Frage gestellt. Die jüngste Phase-II-Studie mit Cabozantinib in Kombination mit oder ohne Ipilimumab/Nivolumab bei STS einschließlich LMS zeigte eine beeindruckende langfristige Krankheitskontrolle unter Zugabe von ICIs [6]. Weitere Forschung ist erforderlich, um Behandlungen zu identifizieren, die mit Immuntherapien kombiniert werden können, um die Wirksamkeit von Checkpoint-Inhibitoren zu verbessern.

Ascorbat ist ein wasserlösliches Vitamin, das an vielen wichtigen Prozessen im menschlichen Körper beteiligt ist. Ascorbat ist ein bekanntes Antioxidans aufgrund seiner Fähigkeit, leicht Elektronen abzugeben, mit nachgeschalteten Effekten auf Nicotinamidadenindinucleotidphosphatoxidasen und Xanthinoxidasen, Produzenten reaktiver Sauerstoffspezies. Die krebshemmenden Eigenschaften von Ascorbat sind nicht vollständig geklärt, obwohl postuliert wurde, dass seine intrazellulären prooxidativen Fähigkeiten durch die Produktion von Wasserstoffperoxid in Tumoren dazu beitragen könnten [4, 7]. Es gibt zunehmend Hinweise darauf, dass erhöhtes Wasserstoffperoxid in eisenreichen Tumorzellen mit intrazellulärem Eisen reagieren kann, während es in normalem Gewebe als Antioxidans wirkt. Pharmakologisches Ascorbat (intravenöse Infusionen von Vitamin C, die zu Plasmakonzentrationen von etwa 20 nM führen) wurde in Kombination mit anderen Behandlungsschemata, einschließlich Gemcitabin, Doxorubicin, Etoposid, Cisplatin und anderen, mit unterschiedlicher Wirksamkeit und ohne Nebenwirkungen getestet [5, 7]. Die optimale Dosierungsstrategie für pharmakologisches Ascorbat muss jedoch noch geklärt werden. Während 25 g q3w gleichzeitig mit Pembrolizumab in unserer Serie wirksam und gut verträglich waren, ist eine zukünftige prospektive Phase-2-Studie angezeigt.

Pharmakologisches Ascorbat hat verschiedene immunmodulatorische Effekte in verschiedenen Immunzelllinien gezeigt. Monozyten, Makrophagen und Neutrophile scheinen eine erhöhte phagozytische Aktivität aufzuweisen, wenn sie hohen Konzentrationen von Ascorbat ausgesetzt sind. Die Funktion der natürlichen Killerzellen wird ebenfalls drastisch verbessert, wobei eine hohe orale Dosis von Vitamin C die NK-Aktivität bei 78 % der Patienten um das Zehnfache erhöht. Im adaptiven Immunsystem ist Ascorbat entscheidend für die Entwicklung, Reifung und Aktivität von T-Zellen [8]. Darüber hinaus hemmt Ascorbat mehrere Ursachen des T-Zelltods, einschließlich spontaner Apoptose, Wachstumsfaktordeprivation und Steroid-induziertem T-Zelltod. Die Bewertung von pharmakologischem Ascorbat in Mausmodellen hat einen Synergismus mit der Blockade des Checkpoints gegen den programmierten Zelltod 1 gezeigt, indem es die intratumorale Infiltration von CD8+ T-Zellen und Makrophagen erhöht, die Produktion von IL-12 und Granzym B steigert, was zu einer verbesserten Immunogenität bei verschiedenen Tumorarten führt [9, 10].

Der letzte vorgestellte Patient war ein Einzelfall einer Patientin mit pleomorphem LMS, der zunächst nicht auf eine Monotherapie mit Pembrolizumab ansprach. Bei Zugabe von Ascorbat zeigte die Patientin jedoch ein Ansprechen. Dies deutet auf einen immunstimulierenden Effekt von Ascorbat in Kombination mit einem ICI bei LMS hin. Diese Daten sollten in einer klinischen Studie weiter untersucht werden. Darüber hinaus sollte der Einsatz von pharmakologischem Ascorbat in Kombination mit ICIs bei anderen Sarkom-Subtypen angesichts der begrenzten Behandlungsmöglichkeiten für diese Patienten und der hier gezeigten ermutigenden Ergebnisse weiter untersucht werden. Die CARE-Checkliste wurde von den Autoren für diesen Fallbericht ausgefüllt und steht als ergänzende Online-Ressource zur Verfügung (für alle ergänzenden Online-Ressourcen siehe https://doi.org/10.1159/000539979).

Wir stellen 3 Patientinnen mit metastasiertem LMS vor – eine Patientin mit Weichteilkrebs, eine Patientin mit Gefäßkrebs und ein Patientin mit Gebärmutterkrebs. Alle 3 Patientinnen zeigten ein dauerhaftes Ansprechen auf Pembrolizumab mit pharmakologischem Ascorbat. Diese ermutigenden Daten unterstützen die Untersuchung von Pembrolizumab und pharmakologischem Ascorbat bei LMS.

Die Autoren danken insbesondere Kristina Greiner für ihre Unterstützung bei der Erstellung des endgültigen Manuskripts.

Die Erklärung zu ethischen Richtlinien, Erklärung zu Interessenkonflikten, Finanzierungsquellen und Erklärung der Datenverfügbarkeit können der Originalpublikation entnommen werden.

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