Zusammenfassung
Purpose: While cytotoxic chemotherapy is the standard first-line treatment for patients with metastatic soft-tissue sarcoma (STS), clinical outcomes remain suboptimal. Our prior study showed lurbinectedin plus doxorubicin is well tolerated with promising clinical activity in STS. We designed this phase 1b trial to optimize dosing as the basis for a randomized trial in leiomyosarcoma and to further explore the safety profile and efficacy signal. Patients and methods: Patients had advanced/metastatic STS and no prior anthracycline/lurbinectedin/trabectedin. Escalation followed a 3 + 3 design with 3-week cycles: lurbinectedin (3.2 mg/m2 day 1) and two doxorubicin levels (DL1, 25 mg/m2 day 1; DL2, 25 mg/m2 days 1 and 8). The primary objectives were to identify the maximum tolerated dose and recommended dose for subsequent randomized trials. Results: Ten patients were enrolled in a 6-month period. The most common treatment-emergent adverse events were grade (G) 2 fatigue and nausea, and G2 cytopenias with no febrile neutropenia events. There were two dose-limiting toxicities (DLTs) at DL2 [day 8 (G2 alanine aminotransferase [ALT]/aspartate aminotransferase increase, G3 neutropenia)], and one DLT in DL1 (G3 ALT increase). These were reversible and all patients continued the study. DL1 was chosen for further study. At the time of data cutoff, the estimated median progression-free survival is 16.5 months [95% confidence interval (CI), 6.0-ND]. The objective response rate was 60% (6/10 confirmed partial responses).
Abstract aus Cote GM, Haddox CL, Choy E, Merriam PA, Mazzola E, Venkataraman V, Alcindor T, Wagner AJ, Demetri GD, George S. Safety and Efficacy of the Combination Lurbinectedin plus Doxorubicin from a Phase 1b Trial in Patients with Advanced/Metastatic Soft-Tissue Sarcoma. Clin Cancer Res. 2024 Jul 1;30(13):2702-2708.
Transfer in die Praxis von Anne-Christine Zygmunt, PD Dr. Florian Bösch und Dr. Christoph J. Szuszies (Göttingen)
Hintergrund
Die in der WHO-Klassifikation nach histopathologischen und molekularen Kriterien definierten Weichteilsarkome stellen eine heterogene Gruppe teils sehr seltener Entitäten dar. Häufig bleiben diese lange Zeit inapparent, insbesondere Sarkome mit abdomineller oder retroperitonealer Manifestation. In der Diagnosestellung und der daraus resultierenden Therapie zeigen sich häufig relevante Verzögerungen durch unklare histopathologische Ergebnisse und fehlende Expertise außerhalb von Sarkomzentren.
Die Therapie der Wahl ist bei lokalisierter Erkrankung die Operation. Häufig liegen jedoch bei der Erstdiagnose bereits Metastasen vor. Standardtherapie ist eine Chemotherapie mit Doxorubicin. Bei gutem Allgemeinzustand und hohem Remissionsdruck kann diese bei Sensitivität mit Ifosfamid ergänzt werden; beim Leiomyosarkom wird die Kombination mit Dacarbazin empfohlen. Im fortgeschrittenen Stadium ist das Therapieansprechen (Partial oder Complete Response, PR bzw. CR) jedoch vergleichsweise gering, und das Überleben (Overall Survival, OS) ist kurz. Wie das Therapieansprechen korrelieren Krankheitsstabilität (Stable Disease, SD) und progressionsfreies Überleben (Progression-Free Survival, PFS) positiv mit dem Gesamtüberleben, sodass diese wichtige Messparameter darstellen [1].
Hinsichtlich der Therapieadhärenz stehen Verträglichkeit und Lebensqualität im Fokus. Doxorubicin kann neben Stomatitis, Alopezie, Abgeschlagenheit, Hepatopathie sowie akuter und chronischer Kardiotoxizität (kumulative Dosis) im Rahmen der regelmäßig auftretenden Myelosuppression auch die gefürchtete febrile Neutropenie hervorrufen. Dosisreduktionen oder ein Therapieabbruch bergen somit das Risiko einer insuffizienten onkologischen Kontrolle. Die Erprobung unterschiedlicher Kombinationstherapien zur Dosis- und Nebenwirkungsreduktion ist daher von hoher Relevanz.
Ergebnisse der Studie
Die Phase-1b-Studie untersuchte die Kombination von Lurbinectedin (3,2 mg/m2) und Doxorubicin (25 mg/m2) bei zehn Patienten (Medianalter 59 Jahre, 70 % Frauen, ECOG ≤ 1) mit fortgeschrittenen Weichteilsarkomen (STS) wie Leiomyosarkom, dedifferenziertem Liposarkom, undifferenziertem pleomorphem Sarkom, endometrioidem Stromasarkom, Myxofibrosarkom und solitärem fibrösem Tumor. Eingeschlossen wurden nur Patienten ohne kurative Therapieoptionen. Ausgeschlossen wurden Patienten mit vorheriger Behandlung durch Anthrazykline oder Trabectedin sowie solche mit Kardiomyopathie.
Im 3+3-Dosiseskalationsdesign wurden zwei Dosierungslevel (DL) getestet: DL1 (Lurbinectedin + Doxorubicin an Tag 1 eines 21-Tage-Zyklus) und DL2 (zusätzlich Doxorubicin an Tag 8). Sobald die Lebenszeit-Dosis von Doxorubicin erreicht wurde, wechselten Patienten ohne Progression in die Erhaltungstherapie mit Lurbinectedin (3 von 10 Patienten). Dosislimitierende Toxizitäten (DLTs) wurden als therapiebedingte Nebenwirkungen innerhalb der ersten 21 Tage definiert, die eine Dosisreduktion oder den Abbruch der Behandlung erforderlich machten.
In DL2 traten zwei DLTs auf: Grad-3-Neutropenie und Grad-2-Leberenzymerhöhungen, die eine Reduktion auf DL1 erforderlich machten. In DL1 wurde eine Grad-3-Erhöhung der Leberwerte mit vollständiger Regredienz dokumentiert. Die häufigsten Nebenwirkungen (meist Grad 2) waren Fatigue, Übelkeit und Zytopenien. DL1 wurde als maximal verträgliche und empfohlene Dosis (RP2D) für zukünftige Studien festgelegt.
Die objektive Ansprechrate (Objective Response Rate, ORR) lag bei 60 % (6 von 10 Patienten erreichten PR). Die mediane Zeit bis zum Ansprechen betrug 2,66 Monate, und das geschätzte mediane PFS lag bei 16,5 Monaten (95 % CI). Drei weitere Patienten zeigten SD. Vier Patienten waren nach etwa 16 Monaten progredient, einer direkt zu Beginn. Das beobachtete Ansprechen trat unabhängig von der Behandlungshistorie auf (50 % therapienaiv, 50 % vorbehandelt) und betraf mehrere STS-Subtypen, darunter Leiomyosarkome (3 von 5 Patienten mit PR), undifferenzierte pleomorphe Sarkome und dedifferenzierte Liposarkome. Langfristige Krankheitskontrolle wurde bei 4 Patienten nach 12 Monaten und einem Patienten nach 18 Monaten beobachtet.
Die Ergebnisse zeigen eine vielversprechende Antitumoraktivität und Verträglichkeit und bilden die Grundlage für weitere randomisierte Studien.
Fazit für die Praxis
Die Kombinationstherapie mit Doxorubicin wurde in zahlreichen Studien untersucht, sowohl mit anderen klassischen Chemotherapeutika als auch mit Trabectedin. Diese Kombinationen zeigten eine gesteigerte Wirksamkeit im Vergleich zur Doxorubicin-Monotherapie, jedoch oft mit Einbußen bei der Verträglichkeit.
Die hier untersuchte Kombination aus einer erhöhten Lurbinectedin- und einer reduzierten Doxorubicin-Dosis mit anschließender Erhaltungstherapie mit Lurbinectedin zeigte bei guter Verträglichkeit ein gutes Therapieansprechen. Trotz der Heterogenität der eingeschlossenen Sarkomsubtypen konnte ein positiver klinischer Effekt beschrieben werden: Mit einer ORR von 60 % und einem geschätzten medianen PFS von 16,5 Monaten (95 % CI) scheint die geprüfte Kombinationstherapie, im Vergleich zu kürzlich publizierten Ergebnissen bei Leiomyosarkompatienten, effektiver zu sein [3, 4]. Dies kann aufgrund des sehr kleinen und heterogenen Studienkollektivs jedoch nicht abschließend bewertet werden.
Nachdem für Lurbinectedin+Doxorubicin eine und im Vergleich effektive Dosis definiert werden konnte, müssen die Ergebnisse in Folgestudien reproduziert werden: An einem größeren Patientenkollektiv, in Subgruppenanalysen für spezifische Sarkomentitäten mit unterschiedlichen Dosiskombinationen und Cross-Over-Designs unter Berücksichtigung relevanter Einflussfaktoren (Vortherapien, ECOG-PFS, Alter, Geschlecht, Komorbiditäten etc.). Abzuwarten bleiben die Ergebnisse einer laufenden Phase-II-Studie, die eine Doxorubicin-Monotherapie mit der hier beschriebenen Kombination bei Leiomyosarkom-Patienten vergleicht.
Besonders im Hinblick auf die potenzielle Dosisreduktion bei vorhandenem Therapieansprechen ist diese Arbeit vielversprechend. Durch das verzögerte Erreichen der maximalen Kummulativdosis von Doxorubicin könnte die dargestellte Kombinationstherapie eine längere Tumorkontrolle ermöglichen, um eine Chronifizierung oder sogar eine sekundäre kurative Therapiemöglichkeit zu erreichen. Darüber hinaus bietet die Kombinationstherapie eine Option für Patienten mit reduziertem Allgemeinzustand, ohne dabei die bestmögliche Lebensqualität aus den Augen zu verlieren.
Disclosure Statement
Es bestehen keine relevanten Interessenskonflikte.
