Die randomisierte LMS04 Studie der French Sarcoma Group zeigte, dass die Kombinationstherapie aus Doxorubicin und Trabectedin, gefolgt von einer Trabectedin-Erhaltungstherapie, das Gesamtüberleben (33 versus 24 Monate) und das progressionsfreie Überleben (12 versus 6 Monate) im Vergleich zur alleinigen Doxorubicin-Therapie bei Patient*innen mit metastasiertem oder nicht resezierbarem Leiomyosarkom verlängern konnte. Allerdings war die Inzidenz von Nebenwirkungen in der Kombinationsgruppe signifikant höher.

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Abstract aus Pautier P, Italiano A, Piperno-Neumann S, Chevreau C, Penel N, Firmin N, Boudou-Rouquette P, Bertucci F, Lebrun-Ly V, Ray-Coquard I, Kalbacher E, Bompas E, Collard O, Isambert N, Guillemet C, Rios M, Le Cesne A, Balleyguier C, Archambaud B, Duffaud F; French Sarcoma Group. Doxorubicin-Trabectedin with Trabectedin Maintenance in Leiomyosarcoma. N Engl J Med. 2024 Sep 5;391(9):789-799.

Hintergrund

Das Leiomyosarkom (LMS) ist ein hochmalignes Sarkom aus der Gruppe der Weichteilsarkome, welches aus der glatten Muskulatur hervorgeht und sowohl uterine als auch nicht-uterine Lokalisationen aufweisen kann. Es ist durch eine rasche Proliferation und häufig frühe Metastasierung charakterisiert, was die Prognose limitiert. Epidemiologische Daten zeigen, dass Leiomyosarkome eine Inzidenz von etwa 0,4 bis 0,64 Fällen pro 100 000 Personenjahren aufweisen und in der weiblichen Bevölkerung aufgrund der Assoziation mit uterinen Sarkomen häufiger auftreten (Quelle: WHO Classification of Tumours of Soft Tissue and Bone, IARC, 2020).

Standardmäßig erfolgt in der Erstlinie eine Chemotherapie mit Doxorubicin, einem Anthrazyklin, welches jedoch begrenzte Effektivität hinsichtlich des Gesamtüberlebens zeigt. Weiterhin konnte gezeigt werden, dass die Kombination von Doxorubicin und DTIC einer Doxorubicin-Monotherapie in Bezug auf die Remissionsrate signifikant überlegen ist, sodass diese Kombination bei symptomatischen Patient*innen als Erstlinientherapie zu diskutieren ist (www.onkopedia.com). Der Bedarf an verbesserten Therapieoptionen ist daher groß, insbesondere für fortgeschrittene oder inoperable Stadien.

Ergebnisse der Studie

In der randomisierten Phase-3-Studie LMS04 der French Sarcoma Group wurde untersucht, ob die Kombination von Doxorubicin mit Trabectedin, gefolgt von einer Erhaltungstherapie mit Trabectedin, einer alleinigen Doxorubicin-Therapie als Erstlinienbehandlung von Patient*innen mit metastasiertem oder inoperablem LMS überlegen ist. Eingeschlossen wurden 150 Patient*innen, die entweder eine Monotherapie mit Doxorubicin (75 mg/m2 Körperoberfläche (KOF) alle drei Wochen, maximal sechs Zyklen) oder eine Kombination aus Doxorubicin (60 mg/m2 KOF) und Trabectedin (1,1 mg/m2 KOF alle drei Wochen, ebenfalls sechs Zyklen) erhielten. Patient*innen im Kombinationsarm ohne Krankheitsprogression erhielten anschließend eine Trabectedin-Erhaltungstherapie bis zu 17 Wochen. Die primären Endpunkte waren das progressionsfreie Überleben (PFS) und das Gesamtüberleben (OS), wobei diese für Tumorlokalisation (uterin vs. extrauterin) und Krankheitsstadium (lokal fortgeschritten vs. metastasiert) adjustiert wurden.

Nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 55 Monaten war das mediane PFS in der Doxorubicin-Trabectedin-Gruppe mit 12 Monaten (95 %-KI: 10–16) länger als in der Doxorubicin-Gruppe mit 6 Monaten (95 %-KI: 4–7). Die adjustierte Hazard Ratio (HR) für Progression oder Tod betrug 0,37 (95 %-KI: 0,26–0,53). Das PFS betrug nach zwei Jahren 30 % (95 %-KI: 21–42) für die Kombinationstherapie im Vergleich zu 3 % (95 %-KI: 1–9) für die Monotherapie. Auch das Gesamtüberleben (OS) war in der Doxorubicin-Trabectedin-Gruppe signifikant verlängert im Vergleich zur Monotherapie: Die mediane OS-Rate betrug 33 Monate (95 %-KI: 26–48) im Kombinationsarm versus 24 Monate (95 %-KI: 19–31) im Doxorubicin-Arm. Die adjustierte HR für Mortalität lag bei 0,65 (95 %-KI: 0,44–0,95).

In Bezug auf das Auftreten unerwünschter Ereignisse (AE) zeigte sich ein erhöhtes Toxizitätsprofil in der Doxorubicin-Trabectedin-Gruppe mit einer höheren Inzidenz sowie schwereren hämatologischen AEs im Vergleich zur Doxorubicin-Gruppe. Die Inzidenz von Grad-3- oder Grad-4-AEs war in der Kombinationstherapie mit 97 % signifikant gesteigert im Vergleich zur Monotherapie mit 56 %. Ebenso war der Anteil an Patient*innen mit Dosisreduktionen unter der Kombinationstherapie höher als bei der Monotherapie. Nach sechs Zyklen Chemotherapie wurde bei 20 % der Patient*innen in der Kombinationstherapiegruppe eine chirurgische Intervention durchgeführt, im Vergleich zu 8 % in der Monotherapiegruppe.

Fazit für die Praxis

Die Kombinationstherapie aus Doxorubicin und Trabectedin, gefolgt von einer Trabectedin-Erhaltungstherapie, verbesserte sowohl das PFS als auch das OS signifikant im Vergleich zur Monotherapie mit Doxorubicin. Diese Ergebnisse unterstreichen die Wirksamkeit der Kombinationstherapie als Erstlinientherapie für fortgeschrittene oder metastasierte LMS. Allerdings ist die deutlich erhöhte Rate an Nebenwirkungen der Kombinationstherapie kritisch anzumerken. Die Kombinationstherapie könnte in Zukunft den Therapiestandard für fortgeschrittene LMS verändern, jedoch ist dies in weiteren Studien zu überprüfen, und das mögliche Patientenkollektiv sollte aufgrund der signifikant erhöhten Toxizität sorgfältig ausgewählt werden.

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