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Weichgewebesarkome sind mit etwa 1% aller malignen Erkrankungen seltene Tumoren des mesenchymalen Gewebes, deren Therapie über Jahrzehnte auf wenige zugelassene Medikamente wie Doxorubicin oder Ifosfamid beschränkt blieb. Trabectedin, Pazopanib und Eribulin haben das therapeutische Spektrum in den letzten Jahren bereichert und die Prognose der Patienten mit lokal fortgeschrittenen und metastasierten Weichgewebesarkomen signifikant verbessert. Bei den gastrointestinalen Stromatumoren hat der erfolgreiche Einsatz von Tyrosinkinase-Inhibitoren die Behandlung und Prognose der Patienten in den letzten zwei Jahrzehnten geradezu revolutioniert. Bei Desmoiden steht mit dem Gamma-Sekretase-Inhibitor Nirogacestat die erste Zulassung in dieser Indikation zur Verfügung. Das Rückgrat der systemischen Therapie für Patienten mit fortgeschrittener Krankheitssituation bildet seit den frühen 70er-Jahren eine konventionelle Chemotherapie bestehend aus Doxorubicin und/oder Ifosfamid, als Monotherapie, sequentiell oder in Kombination. In zahlreichen Studien wurde versucht, durch Doxorubicin-basierte Kombinationstherapien das Gesamtüberleben der Patienten zu verbessern. Allerdings konnte bisher keine der Studien eine statistisch signifikante Verlängerung des Gesamtüberlebens erzielen. Selbst die Studie der European Organisation for Research and Treatment of Cancer (EORTC)/Soft Tissue and Bone Sarcoma Group (STBSG), die eine Kombinationschemotherapie aus Doxorubicin plus hochdosiertem Ifosfamid mit einer Standard-Doxorubicin-Monotherapie randomisiert verglich, konnte den primären Endpunkt, die Verlängerung des Gesamtüberlebens, nicht erreichen (14,3 versus 12,8 Monate) [1]. In der Zweit- und Drittlinientherapie stehen mit Trabectedin [2], Pazopanib [3] und Eribulin [4] drei Zulassungen mit signifikanter Aktivität und guter Verträglichkeit bei Subtypen von Weichgewebesarkomen zur Verfügung [5]. 2022 wurde in Deutschland die weltweit erste S3-Leitlinie «Adulte Weichgewebesarkome» veröffentlicht [6].

Hinsichtlich des Themenschwerpunkts Leiomyosarkome in der vorliegenden Ausgabe des Kompass Onkologi bildet nach wie vor eine konventionelle doxorubicinbasierte Chemotherapie das Rückgrat der systemischen Behandlung lokal fortgeschrittener oder metastasierter Patienten; Trabectedin ist die etablierte Zweitlinientherapie. Die französische Sarkomgruppe untersuchte in Phase II die Kombination aus Doxorubicin plus Trabectedin in der Erstlinientherapie fortgeschrittener/metastasierter Leiomyosarkome (LMS-02): Für die uterinen Leiomyosarkome lag das Ansprechen bei 60%, für die nicht-uterinen bei 40% [7]. Es zeigte sich ein mittleres progressionsfreies Überleben (PFS) von 10,1 Monaten sowie ein Gesamtüberleben von 34,4 Monaten [8]. Die randomisierte Phase-III-Studie (LMS-04) zur Kombination von Doxorubicin plus Trabectedin, gefolgt von einer einjährigen Trabectedin-Erhaltungstherapie, versus alleiniges Doxorubicin in der Erstlinientherapie metastasierter Leiomyosarkome erzielte den primären Endpunkt mit einer statistisch signifikanten Verlängerung des PFS zugunsten der Kombination (12,2 versus 6,2 Monate; HR = 0,37; p < 0,0001) [9]. Die Ansprechrate lag bei 36% versus 13%, und erstmals wurde das mittlere Gesamtüberleben der Patienten statistisch signifikant auf 33,1 versus 23,8 Monate verlängert (HR = 0,65; p = 0,0253), nach 50 Jahren ein Meilenstein in der Sarkomtherapie [10]. Die weitere Entwicklung dieser Strategie erfolgt mit der Nachfolgesubstanz Lurbinectedin in Kombination mit Doxorubicin in einer Phase-IIb/III-Studie (SaLuDo) [11].

Eine weitere Kombinationstherapie bei fortgeschrittenen Leiomyosarkom-Patienten wurde in Phase I untersucht: Unesbulin (PTC596), ein tubulinbindender BMI-1-Inhibitor, in Kombination mit Dacarbazin, mit einer Ansprechrate von 18,9% (7/37) und einer Krankheitskontrolle von 51,5% [12]. Die randomisierte, placebokontrollierte Phase-II/III-Studie (SUNRISE-LMS) wurde allerdings wegen Nichtwirksamkeit vorzeitig beendet [13].

Basierend auf Ergebnissen der Grundlagenforschung [14] untersuchen zahlreiche klinische Studien Poly(ADP-Ribose)-Polymerase-(PARP)-Inhibitor-basierte Ansätze, wie auch in der Übersichtsarbeit in dieser Ausgabe «The Future of Targeted Therapy for Leiomyosarcoma» dargestellt [15]. Die orale Therapiekombination des PARP-Inhibitors Olaparib plus Temozolomid konnte in Phase II Aktivität bei Patientinnen mit uterinen Leiomyosarkomen mit einer Ansprechrate von 27%, einem mittleren PFS von 6,9 Monaten und einer mittleren Dauer des Ansprechens von 12 Monaten erzielen [16]. Die konsekutive randomisierte Phase-II/III-Studie zur Kombination von Olaparib plus Temozolomid versus Investigator’s Choice (Trabectedin oder Pazopanib) rekrutiert derzeit in den USA [17].

Die Literatur ist unter www.karger.com/doi/10.1159/000542516 abrufbar.

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