This multicenter, randomized phase II/III study evaluated the addition of the vascular endothelial growth factor receptor-2 inhibitor ramucirumab to FLOT as perioperative treatment for resectable esophagogastric adenocarcinoma. Patients received either FLOT alone (Arm A) or combined with ramucirumab followed by ramucirumab monotherapy (Arm B). The primary endpoint for the phase II portion was the pathological complete or subtotal response (pCR/pSR) rate. Baseline characteristics were comparable between both arms with a high rate of tumors signet-ring cell component (A:47% B:43%). No between-arm difference in pCR/pSR rate was seen (A:29% B:26%), therefore the transition to phase III was not pursued. Nevertheless, the combination was associated with a significantly increased R0-resection rate compared with FLOT alone (A:82% B:96%; P = .009). In addition, the median disease-free survival was numerically improved in Arm B (A:21 months B:32 months, HR 0.75, P = 0.218), while the median overall survival was similar in both treatment arms (A:45 months B:46 months, HR 0.94, P = 0.803). Patients with Siewert type I tumors receiving transthoracic esophagectomy with intrathoracic anastomosis showed an increased risk of serious postoperative complications after ramucirumab treatment, therefore recruitment of those patients was stopped after the first-third of the study. Overall, surgical morbidity and mortality was comparable, whereas more non-surgical grade ≥ 3 adverse events were observed with the combination, especially anorexia (A:1% B:11%), hypertension (A:4% B:13%) and infections (A:19% B:33%). The combination of ramucirumab and FLOT as perioperative treatment shows efficacy signals, particularly in terms of R0 resection rates, for a study population with a high proportion of prognostically poor histological subtypes, and further evaluation in this subgroup seems warranted.

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Abstract aus Goetze, TO, Hofheinz, R-D, Gaiser, T, et al. Perioperative FLOT plus ramucirumab for resectable esophagogastric adenocarcinoma: A randomized phase II/III trial of the German AIO and Italian GOIM. Int J Cancer. 2023; 153(1): 153-163. doi:10.1002/ijc.34495

Hintergrund

Die perioperative Gabe von 4 Zyklen FLOT (Docetaxel 50mg/m2, Oxaliplatin 85mg/m2, 5-FU 2600mg/m2 24h/Leucovorin 200mg/m2 alle 14 Tage) vor und nach einer kurativ intendierten onkologischen Resektion verbessert das Gesamtüberleben (OS) bei lokal fortgeschrittenen Adenokarzinomen des Magens (≥ uT2 N0) [1]. Für Adenokarzinome des ösophagogastralen Übergangs (AEG) Siewert Typ I und II gilt dies ebenso. Bei diesen Lokalisationen der Erkrankung kann alternativ auch eine neoadjuvante Radiochemotherapie (nRCtx) nach dem CROSS-Protokoll und adjuvant, bei nicht Erreichen einer histopathologischen Komplettremission (hCR; > ypT0 ypN0), die Gabe von Nivolumab über ein Jahr erfolgen [2]. Trotz kurativer Resektion im Rahmen einer multimodalen Therapie rezidiviert ein Großteil der Patienten, ca. 50% innerhalb von 3 Jahren [3]. Patienten mit hCR haben eine bessere Prognose und rezidivieren seltener. Die Responsebeurteilung nach Becker beurteilt die verbliebenen vitalen Tumorzellen (pCR = 1a (no residual tumor/tumor bed; pSR = 1b <10% residual tumor/tumor bed)) im ehemaligen Tumorbett [4]. Vitale Tumorzellen in den resezierten Lymphknoten werden nicht berücksichtigt. Ein positiver Lymphknotenstatus (> ypN0) nach Vortherapie (ECF) zeigte sich prognostisch aber als ungünstiger im Vergleich zu einer non-Response im Primärtumor (Mandard TRG) [5]. Ramucirumab ist ein monoklonaler Antikörper gegen Vascular Endothelial Growth Factor Rezeptor 2, der in der Zweitlinientherapie mono (8mg/kg KG alle 14 Tage) oder in Kombination mit Paclitaxel (80mg/m2 d1, 8, 15 alle 28 Tage) bei ösophagogastralen Adenokarzinomen (EGA) wirksam und zugelassen ist [1].

Ergebnisse der Studie

Die RAMSES Studie prüfte die Hinzunahme von Ramucirumab zur perioperativen Gabe von FLOT. Primärer Endpunkt im Phase II Teil war die Verbesserung der Responserate nach Becker (pCR + pSR)). Es konnte keine Verbesserung erreicht werden (B: 26% vs. A: 29%), so dass das Konzept der RAMSES Studie nicht in Phase III überführt wurde.

Patienten mit Tumoren vom histologisch diffusen Subtyp erreichen seltener eine pCR/pSR [6]. In der RAMSES Studie war der Anteil der Patienten mit diffusen Tumoren hoch (A: 46% vs. B: 38%). Fast alle Patienten hatten Her2 negative Tumoren (A: 98% vs. B: 38%). Die Hoffnung bestand, die Prognose von Patienten mit diesen eher ungünstig verlaufenden Histologien durch die Hinzunahme von Ramucirumab zu verbessern. Eine höhere R0-Resektionsrate im experimentellen Arm B mit Ramucirumab (96%) im Vergleich zum Standard Arm A mit FLOT alleine (82%) sowie eine Verbesserung des medianen krankheitsfreien Überlebens (DFS; A: 21 vs. B: 32 Monate – HR 0,75) hat sich nicht in ein besseres OS übersetzt (A: 45 vs. B: 46 Monate – HR 0,94). Im experimentellen Arm B ist die adjuvante FLOT-Therapie häufiger begonnen (B: 73% vs. A: 63%) und abgeschlossen (B 70% vs. A: 52%) worden. Möglicherweise kann das bessere DFS im experimentellen Arm B so erklärt werden. Über den Stellenwert des adjuvanten Therapieteils einer perioperativen Therapie wurde insbesondere bei schlechtem Therapieansprechen (>ypN0) viel diskutiert. Es wurde in verschiedenen Studien versucht, die Prognose dieser Patienten zu verbessern. Zuletzt zeigte sich jedoch in der VESTIGE Studie im Vergleich zu einer dualen Immuntherapie ein deutlicher Vorteil für die Komplettierung der perioperativen Therapie mit FLOT [7]. Im experimentellen Arm B war eine Ramucirumab-Erhaltung (16 Gaben) im Anschluss an die adjuvante Chemotherapie vorgesehen. Möglicherweise hat auch die Ramucirumab-Erhaltung zum besseren DFS ohne Verbesserung des OS beigetragen. Allerdings haben nur 19% der Patienten alle 16 Gaben erhalten, was den zusätzlichen Stellenwert im Vergleich zur adjuvanten Gabe von FLOT in Frage stellt. Der Einschluss von Patienten mit AEG I-Tumoren oder AEG II, bei denen auch ein rechts-thorakaler Eingriff geplant war, wurde im Laufe der Studie wegen vermehrter postoperativer Komplikationen gestoppt. Durch einen größeren Abstand der Ramucirumab Gaben um den operativen Eingriff wären postoperative Komplikationen eventuell besser vermeidbar gewesen.

Fazit für die Praxis

Die Optimierung der multimodalen Therapie von lokal fortgeschrittenen EGA, mit dem Ziel mehr Patienten kurativ zu behandeln, ist notwendig bei einer Rückfallquote von ca. 50% innerhalb von 3 Jahren. Eine Therapieintensivierung durch die zusätzliche Gabe von Ramucirumab zur perioperativen FLOT hat keine Verbesserung gezeigt. Insbesondere bei Patienten mit Zweihöhleneingriffen war sie durch vermehrte Komplikationen von Nachteil.

Disclosure Statement

Die Autorin erklärt, dass keine Interessenkonflikte in Bezug zu vorliegendem Wissenstransfer bestehen.

Die Literatur ist unter www.karger.com/doi/10.1159/000535533 abrufbar.

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