PURPOSE: High pathologic complete response (pCR) rates and comparably good survival data were seen in a phase II trial combining perioperative fluorouracil, leucovorin, oxaliplatin, and docetaxel (FLOT) chemotherapy with trastuzumab for resectable, esophagogastric adenocarcinoma (EGA). The current trial evaluates the addition of trastuzumab and pertuzumab to FLOT as perioperative treatment for human epidermal growth factor receptor 2–positive resectable EGA. METHODS: In this multicenter, randomized phase II/III trial, patients with human epidermal growth factor receptor 2–positive, resectable EGA (≥ clinical tumor 2 or clinical nodal–positive) were assigned to four pre- and postoperative cycles of either FLOT alone (arm A) or combined with trastuzumab and pertuzumab, followed by nine cycles of trastuzumab/pertuzumab (arm B). The primary end point for the phase II part was the rate of pCR. RESULTS: The trial was closed prematurely, without transition into phase III, after results of the JACOB trial were reported. Eighty-one patients were randomly assigned (A: 41/B: 40) during the phase II part. The pCR rate was significantly improved with the trastuzumab/pertuzumab treatment (A: 12%/B: 35%; P = .02). Similarly, the rate of pathologic lymph node negativity was higher with trastuzumab/pertuzumab (A: 39%/B: 68%), whereas the R0 resection rate (A: 90%/B: 93%) and surgical morbidity (A: 43%/B: 44%) were comparable. Moreover, the inhouse mortality was equal in both arms (overall 2.5%). The median disease-free survival was 26 months in arm A and not yet reached in arm B (hazard ratio, 0.58; P = .14). After a median follow-up of 22 months, the median overall survival was not yet reached (hazard ratio, 0.56; P = .24). Disease-free survival and overall survival rates at 24 months were 54% (95% CI, 38 to 71) and 77% (95% CI, 63 to 90) in arm A and 70% (95% CI, 55 to 85) and 84% (95% CI, 72 to 96) in arm B, respectively. More ≥ grade 3 adverse events were reported with trastuzumab/pertuzumab, especially diarrhea (A: 5%/B: 41%) and leukopenia (A: 13%/B: 23%).

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Abstract aus Hofheinz RD, Merx K, Haag GM, Springfeld C, Ettrich T, Borchert K, Kretzschmar A, Teschendorf C, Siegler G, Ebert MP, Goekkurt E, Mahlberg R, Homann N, Pink D, Bechstein W, Reichardt P, Flach H, Gaiser T, Battmann A, Oduncu FS, Loose M, Sookthai D, Pauligk C, Göetze TO, Al-Batran SE. FLOT Versus FLOT/Trastuzumab/Pertuzumab Perioperative Therapy of Human Epidermal Growth Factor Receptor 2-Positive Resectable Esophagogastric Adenocarcinoma: A Randomized Phase II Trial of the AIO EGA Study Group. J Clin Oncol. 2022 Nov 10;40(32):3750-3761.

Hintergrund

Die PETRARCA-Studie untersuchte die Wirksamkeit einer perioperativen Therapie für Patient*innen mit humanem epidermalem Wachstumsfaktorrezeptor-2-positivem (HER2-positivem) lokal fortgeschrittenem, resektablen Adenokarzinomen des Magens sowie des ösophagogastralen Übergangs (AEG-Tumoren). Im Rahmen der Studie wurden zwei verschiedene Behandlungsregime verglichen: Die aktuelle Standardtherapie FLOT (Fluorouracil, Leucovorin, Oxaliplatin und Docetaxel) allein gegenüber FLOT in Kombination mit Trastuzumab und Pertuzumab. Die Studie wurde im November 2022 im «Journal of Clinical Oncology» von Prof. Ralph Hofheinz und Kolleg*innen publiziert.

Die Behandlung von AEG- und Magenkarzinomen stellt eine interdisziplinäre Herausforderung dar. Die frühzeitige Diagnose und eine effektive perioperative Therapie sind entscheidend für die Prognose und das Überleben der Patient*innen. Die Bestimmung von Biomarkern hat bislang jedoch vor allem in der metastasierten Erkrankung einen Stellenwert [1]. Eine Überexpression oder Amplifikation von HER2 findet sich in circa 15-20% aller Magen- und AEG-Tumore (intestinaler Typ 31,8%, diffuser Typ 6,1%, Magen 21,4%, AEG 32,2%) [2, 3]. Trastuzumab und Pertuzumab binden an HER2, ohne miteinander zu konkurrieren, und führen in Kombination zu einer gesteigerten antiproliferativen Aktivität. Im Rahmen der CLEOPATRA-Studie wurde die Kombination von Trastuzumab und Pertuzumab bereits bei HER2-positivem Brustkrebs in der Erstlinienbehandlung angewendet. Dies führte zu einer 32%-igen Reduktion der Sterblichkeit im Vergleich zu Trastuzumab in Kombination mit Docetaxel allein [3, 4].

Ergebnisse der Studie

Die PETRARCA-Studie konnte zeigen, dass die Hinzunahme von Trastuzumab und Pertuzumab zu FLOT eine mögliche Verbesserung der aktuellen Standardtherapie für Patient*innen mit HER2-positivem resektablen Magen- und AEG-Tumoren darstellen könnte. Patient*innen im experimentellen Behandlungsarm erreichten eine deutlich höhere Rate an pathologischer Komplettremission (pCR) (27,5% vs. 4,4%). Das verbesserte lokale Ansprechen führt zu einer höheren Rate an R0-Resektionen (komplette Entfernung des Tumors ohne sichtbare Tumorränder) im experimentellen Arm und übersetzte sich in eine signifikant längere Krankheitsfreiheit und ein tendenziell besseres Gesamtüberleben im experimentellen Arm. Die Toxizität der Kombinationstherapie war akzeptabel und bis auf wenige Ausnahmen vergleichbar mit der FLOT-Monotherapie. Im experimentellen Arm wurde eine höhere Rate an Grad 3- und 4-Diarrhoen (5% Arm A vs. 41% Arm B), an Grad 3- und 4-Leukopenien (13% vs. 23%) sowie an Gewichtsverlust (10% vs. 38%) beobachtet. Im Hinblick auf Kardiotoxizität zeigte sich kein Unterschied.

Die Einführung neuer Medikamente zur Bekämpfung potenzieller molekularer Zielstrukturen bei fortgeschrittenem Magenkarzinom hat den Weg zum Konzept der personalisierten Behandlung bei resektablen Erkrankungen geebnet. Darüber hinaus ist eine Verbesserung der Ergebnisse bei Patient*innen, die für die perioperative Strategie in Frage kommen, dringend erforderlich, da die Krankheitsrückfallrate bei aktuellen Behandlungen (z. B. CROSS oder FLOT) außerhalb des klinischen Studienrahmens etwa bis zu 45% beträgt [5‒7].

Während die HER2-gerichtete Therapie in der metastasierten Erkrankung mittlerweile zum Standard gehört, war die Entwicklung einer perioperativen Behandlungsstrategie gegen HER2 lange Zeit schwierig. Nach den enttäuschenden Ergebnissen der JACOB-, TyTAN-, TRIO-013/LOGiC- und GATSBY-Studien sind neue Studien veröffentlicht worden, die das klinische Ergebnis von Patient*innen mit HER2-positivem Tumor verbessern [8‒11]. Ein besseres Verständnis der primären und sekundären Resistenzzusammenhänge gegen Anti-HER2-Wirkstoffe könnte die Auswahl von Patienten erleichtern, die am ehesten von ihnen profitieren.

Eine weitere Studie, die die Wirksamkeit einer HER2-gerichteten Therapie im lokal fortgeschrittenen Magen- und AEG-Tumoren untersuchte, ist die INNOVATION-Studie. Hier wurde die Hinzunahme von Trastuzumab +/- Pertuzumab zur perioperativen Chemotherapie untersucht. Die Kombinationstherapie führte auch hier zu einem höheren Ansprechen auf die Behandlung, einer höheren Rate an R0-Resektionen und einem verlängerten krankheitsfreien Überleben [12].

Fazit für die Praxis

Die Ergebnisse der PETRARCA-Studie und auch die der INNOVATION-Studie zeigen, dass die Integration von Trastuzumab und Pertuzumab in die perioperative Therapie mit FLOT klare Vorteile in Bezug auf Tumoransprechen, Resektabilität und Überleben hat. Diese Ergebnisse haben bislang noch nicht zu einer Veränderung des klinischen Alltags geführt und noch keinen Eingang in die Leitlinien gefunden [1]. Weitere, randomisierte, kontrollierte Phase-III-Studien wären notwendig und wünschenswert, um die vorliegenden Ergebnisse zu bestätigen und hier eine Verbesserung der Prognose für unsere Patient*innen zu erreichen. Es ist zu erwähnen, dass die PETRARCA-Studie zunächst auch für den Übergang in eine Phase III vorgesehen war. Nach der Veröffentlichung der negativen Daten der JACOB-Studie [13] und den daraus resultierenden Schwierigkeiten bei der Rekrutierung wurde auf die Erweiterung verzichtet. Daher wurden in der nun publizierten Endauswertung die Daten der Phase II von 81 Patientinnen und Patienten berichtet.

Disclosure Statement

Kathrin Heinrich: Honoraria: Roche, Taiho, Merck, BMS, streamedup!; Consulting or Advisory role: Servier, MSD (Institutional), Roche (Institutional), Merck, Janssen; Travel support/Expenses: Amgen, Merck, Servier. Lena Weiss hat Honorare für wissenschaftliche Präsentationen und eine Beratertätigkeit von Roche und Servier erhalten und Reise- und Unterbringungskosten von Amgen.

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