Die Entwicklung von Immuntherapien, insbesondere Immuncheckpoint-Inhibitoren, die auf PD-1/PD-L1 abzielen, hat die Behandlungsergebnisse für Patienten mit Speiseröhrenkrebs verbessert. Doch nicht alle Patientengruppen profitieren von den Wirkstoffen. Kürzlich wurden neue Arten von Biomarkern eingeführt, um das Ansprechen auf die Immuntherapie vorherzusagen. Die Aussagekraft dieser berichteten Biomarker ist jedoch umstritten, und es bleiben viele Herausforderungen bestehen. In dieser Übersichtsarbeit möchten wir die aktuelle klinische Evidenz zusammenfassen und ein umfassendes Verständnis der berichteten Biomarker vermitteln. Wir diskutieren auch die Grenzen der vorliegenden Biomarker und geben unsere eigene Einschätzung, möchten unsere Leserinnen und Leser aber bitten, ihr eigenes Urteil zu bilden.

Speiseröhrenkrebs ist weltweit die sechsthäufigste Ursache für krebsbedingte Todesfälle [1]. Die wichtigsten histologischen Arten von Speiseröhrenkrebs sind das Plattenepithelkarzinom der Speiseröhre (ESCC) und das Adenokarzinom der Speiseröhre (EAC). Das ESCC ist der vorherrschende Subtyp in Asien. Die schlechten Behandlungsergebnisse bei Patienten mit Speiseröhrenkrebs werden auf die späte Diagnose und eine Neigung zu Metastasen zurückgeführt [2]. In den letzten Jahren hat die Entwicklung der Immuntherapie, einschließlich adoptiver Zelltransfer und Immuncheckpoint-Inhibitoren (ICI), die Krebsbehandlung revolutioniert [3‒5]. ICI, die auf PD-1 (Programmed Cell Death 1) und seinen Liganden (Programmed Cell Death-Ligand 1, PD-L1) abzielen, haben sich bei der Behandlung von Krebsarten, auch bei Speiseröhrenkrebs, als vielversprechend erwiesen. Allerdings profitieren nur 20–40% der Patienten von ICI und noch weniger haben eine langfristige Krankheitskontrolle [6, 7]. Daher ist es wichtig, Populationen auszuwählen, die auf diese Wirkstoffe reagieren. Ziel dieser Arbeit ist es, die etablierte klinische Evidenz zu überprüfen und aktuelle Erkenntnisse über Biomarker bei Speiseröhrenkrebs bereitzustellen.

PD-1, das hauptsächlich auf tumorinfiltrierenden Immunzellen, und PD-L1, der auf antigenpräsentierenden Zellen und Tumorzellen exprimiert wird, könnten die Antitumor-Immunantwort negativ beeinflussen [8, 9]. Die Verwendung monoklonaler Antikörper zur Blockierung der PD-1/PD-L1-Checkpoint-Achse stellte die Antitumor-Immunität wieder her [10]. Daher ist es einleuchtend, das Expressionsniveau von PD-L1 als Biomarker zu nutzen, um die Wirksamkeit von Anti-PD-1/PD-L1-Antikörpern vorherzusagen. Tatsächlich wurde die prädiktive Rolle der PD-L1-Expression, die durch immunhistochemische (IHC) Methoden bestimmt werden konnte, bei einigen Krebsarten auf der Grundlage aktueller klinischer Beweise nachgewiesen [11‒14]. Die PD-L1-Expression konnte mithilfe verschiedener Scoring-Algorithmen beurteilt werden, darunter Tumorzellen und tumorinfiltrierende Immunzellen. Der TPS (Tumor Proportion Score) ist definiert als der Prozentsatz der lebensfähigen Tumorzellen mit PD-L1-Färbung im Verhältnis zu allen lebensfähigen Tumorzellen in der Probe [15, 16]. In der nichtkleinzelligen Lungenkrebs-Kohorte der KEYNOTE-001-Studie erhielten Patienten im fortgeschrittenen Stadium Pembrolizumab, von denen diejenigen mit einem PD-L1-TPS > 50% eine Ansprechrate von 45,2% aufwiesen, gegenüber 16,5% und 10,7% bei Patienten mit einem TPS von 1–49% bzw. < 1% [11]. Der kombinierte positive Score (CPS) wurde definiert als die Summe aller PD-L1-positiven Zellen (einschließlich Tumorzellen, Lymphozyten und Makrophagen) geteilt durch alle lebensfähigen Tumorzellen × 100 [17]. Über das TPS- und CPS-Scoring-System hinaus wurde der Status der PD-L1-tumorinfiltrierenden Immunzellen (IC) durch den Prozentsatz der PD-L1-positiven Immunzellen in der Tumormikroumgebung definiert, der in klinischen Studien selten verwendet wurde [18].

Kürzlich wurden die Wirksamkeit und Sicherheit von ICI bei Speiseröhrenkrebs auf der Grundlage mehrerer klinischer Phase-III-Studien festgestellt. Obwohl die prädiktive Rolle der PD-L1-Expression analysiert wurde, war sie immer noch umstritten. In der KEYNOTE-590-Studie (NCT03189719) wurde zunächst Pembrolizumab plus Chemotherapie als Erstlinientherapie bei fortgeschrittenem oder metastasiertem Speiseröhrenkrebs untersucht. Die kombinierte Behandlung mit Pembrolizumab verbesserte das progressionsfreie Überleben (PFS; Hazard Ratio (HR) = 0,51, Konfidenzintervall (KI): 0,41–0,65) und das Gesamtüberleben (OS; HR = 0,62, KI: 0,49–0,78) bei PD-L1-positiven Patienten (CPS ≥ 10). Bei Patienten mit negativer PD-L1-Expression (CPS < 10) waren das verbesserte PFS und OS nicht aussagekräftig [19]. Anschließend untersuchten CheckMate-648, ORIENT-15, JUPITER-06 und ESCORT-1ST die Wirksamkeit verschiedener ICI als Erstlinientherapie bei Speiseröhrenkrebs [20‒23]. In diesen klinischen Studien wurde entweder der TPS oder der CPS bestimmt und unterschiedliche Cut-off-Werte wurden festgelegt. Die Ergebnisse zeigten, dass (wie in Tab 1 zusammengefasst) ICI plus Chemotherapie bei Patienten mit höherer PD-L1-Expression gegenüber Placebo plus Chemotherapie bezüglich des OS und PFS überlegen war. Bei Patienten mit negativer oder niedriger PD-L1-Expression wurden die Vorteile jedoch nicht in allen Studien beobachtet. Darüber hinaus ist zu beachten, dass bei den meisten in diese Studien eingeschlossenen Patienten ein ESCC diagnostiziert wurde. Interessanterweise scheinen die Dinge bei der Monotherapie mit ICI anders zu sein. In der Studie KEYNOTE-181 wurden Patienten mit fortgeschrittenem/metastasiertem Speiseröhrenkrebs entweder Pembrolizumab oder einer Chemotherapie zugeteilt. Die abschließende Analyse zeigte, dass das OS unter Pembrolizumab im Vergleich zur Chemotherapie bei Patienten mit CPS ≥ 10 verlängert war (Median 9,3 vs. 6,7 Monate; HR = 0,69, KI: 0,52–0,93) und der OS-Nutzen bei Patienten mit CPS < 10 nicht beobachtet wurde [24]. Die Ergebnisse waren in den Studien ATTRACTION-3, ESCORT und RATIONALE-302 ähnlich. Die Monotherapie mit ICI in der Zweitlinientherapie des Speiseröhrenkrebses zeigte keine signifikante Verbesserung des OS im Vergleich zur Chemotherapie bei Patienten mit negativer PD-L1-Expression [25‒27]. Diese Ergebnisse deuteten darauf hin, dass die Chemotherapie den immunogenen Zelltod des Tumors induzieren und somit die Antitumor-Immunität erhöhen und die Wirkung der PD-L1-Expression schwächen könnte. Daher wäre eine Kombinationstherapie mit ICI bei Patienten mit negativer PD-L1-Expression eine bessere Wahl.

Tab. 1.

PD-L1-Status und Wirksamkeit der Immuntherapie in klinischen Phase-III-Studien zu Speiseröhrenkrebs

 PD-L1-Status und Wirksamkeit der Immuntherapie in klinischen Phase-III-Studien zu Speiseröhrenkrebs
 PD-L1-Status und Wirksamkeit der Immuntherapie in klinischen Phase-III-Studien zu Speiseröhrenkrebs

Obwohl im Allgemeinen eine hohe PD-L1-Expression offensichtlich mit der Wirksamkeit der Immuntherapie bei Speiseröhrenkrebs verbunden ist, ist der Zusammenhang dennoch nicht perfekt. Die Beurteilung der PD-L1-Expression erfolgte in der Regel zum Zeitpunkt der Diagnose oder vor der Behandlung, was die dynamischen Veränderungen im Laufe der Zeit bei der Entwicklung der Tumormikroumgebung nicht widerspiegeln konnte. Darüber hinaus hat sich gezeigt, dass mehrere Behandlungsarten die PD-L1-Expression auf Tumorzellen und antigenpräsentierenden Zellen induzieren, wie Strahlentherapie, Chemotherapie und gezielte Therapien [28‒32]. Auch die räumliche Heterogenität der PD-L1-Expression sollte berücksichtigt werden [33]. Infolgedessen erschwert die Heterogenität der PD-L1-Expression eine umfassende und genaue Beurteilung des PD-L1-Status, der allein nicht als zuverlässiger Biomarker verfeinert werden konnte.

Die Tumormutationslast (TMB) ist definiert als die Gesamtzahl der Mutationen pro kodierendem Bereich eines Tumorgenoms, die durch Hybrid-Capture-basiertes Next-Generation-Sequencing (NGS) bestimmt wird [34]. Somatische Mutationen im Tumor haben das Potenzial, zur Expression von Neoantigenen zu führen, die vom Immunsystem erkannt werden und eine Antitumorreaktion induzieren können [35]. Basierend auf dieser Hypothese wird vermutet, dass eine hohe TMB mit den Vorteilen der ICI-Verabreichung korreliert. Die aktuelle klinische Evidenz, die die TMB als Biomarker für die Immuntherapie unterstützt, stammt aus der Studie KEYNOTE-158 [36]. In diese Multi-Kohorten-Studie wurden 1073 Patienten mit zuvor behandelten, fortgeschrittenen soliden Tumoren aufgenommen, und die Wirksamkeit wurde bei allen Patienten bewertet, die mindestens 1 Dosis Pembrolizumab erhielten und über auswertbare TMB-Daten verfügten. Die Definition des TMB-high (TMB-H)-Status betrug mindestens 10 Mutationen pro Megabase (Mb). Die Ergebnisse zeigten, dass ein objektives Ansprechen bei 30 (29%; 95%-KI: 21–39%) von 102 Patienten in der Gruppe mit hohen TMB-Werten und bei 43 (6%; 95%-KI: 5–8%) von 688 Patienten in der Gruppe mit unauffälligen TMB-Werten beobachtet wurde, was auf die TMB als einen nützlichen prädiktiven Biomarker für das Ansprechen auf die Pembrolizumab-Monotherapie hinweist. Yarchoan et al. [37] bewerteten die Beziehung zwischen der TMB und der objektiven Ansprechrate (ORR) für die Immuntherapie. Auf der Basis veröffentlichter Untersuchungen stellten sie die ORR für die Anti-PD-1/PD-L1-Therapie bezogen auf die entsprechende mediane TMB über mehrere Krebsarten grafisch dar und beobachteten eine signifikante Korrelation (P < 0,001). Darüber hinaus deutete der Korrelationskoeffizient von 0,74 darauf hin, dass 55% der Unterschiede in der ORR zwischen den Krebsarten durch die TMB erklärt werden könnten.

Allerdings sind nicht alle Beweise unterstützend. McGrail et al. [38] sammelten klinische Daten von über 10 000 Patienten aus The Cancer Genome Atlas (TCGA) und analysierten die Beziehung zwischen den TMB-Werten und den ICI-Behandlungsergebnissen. Sie fanden heraus, dass bei Krebserkrankungen, bei denen die CD8-T-Zell-Werte positiv mit der Neoantigenbelastung korrelierten, wie bei Melanomen und Lungenkrebs, ein hoher TMB-Wert eine bessere ORR für ICI signifikant vorhersagte. Bei Krebsarten, die keinen Zusammenhang zwischen den CD8-T-Zell-Spiegeln und der Neoantigenbelastung aufwiesen, wie Brustkrebs und Gliome, zeigte eine hohe TMB jedoch schlechte klinische Ergebnisse [38]. Darüber hinaus wurde Speiseröhrenkrebs als dieser Typ eingestuft. Diese Daten unterstützten TMB nicht als alleinigen prädiktiven Biomarker. Andere Faktoren sollten ebenfalls berücksichtigt werden. Yarchoan et al. [34] bewerteten 9887 klinische Proben hinsichtlich der TMB und berichteten, dass die mediane TMB über alle Proben hinweg 3,48 Mutationen/Mb betrug. Weitere Analysen zeigten, dass die mediane TMB bei Speiseröhrenkrebs weniger als 5 Mutationen/MB betrug und dass der Prozentsatz von TMB größer als 10 Mutationen/Mb bei Speiseröhrenkrebs etwa 10% betrug [34]. Basierend auf diesen Beweisen ist die prädiktive Rolle der TMB für die Behandlung von ICI immer noch umstritten, insbesondere bei Speiseröhrenkrebs. Die Verwendung der TMB in der klinischen Praxis wäre demnach selten, da der Prozentsatz von TMB-H bei Speiseröhrenkrebs tatsächlich niedrig ist. Außerdem empfehlen wir TMB nicht als Mono-Biomarker.

Wie die TMB stellt auch die Mikrosatelliteninstabilität (MSI) die Mutationen im Genom dar und wird durch Defekte im Mismatch Repair (MMR)-System verursacht, was zur Produktion von Neoantigenen führt und die Antitumorreaktion weiter auslöst. Mikrosatelliten sind definiert als sich wiederholende DNA-Motive von 1–6 Basenpaaren, die hauptsächlich in nichtkodierender DNA vorkommen [39]. Die MSI-Häufigkeit unterscheidet sich zwischen den verschiedenen Krebsarten. Die verfügbaren Daten waren jedoch begrenzt, mit Ausnahme von Darmkrebs, Magenkrebs und Endometriumkarzinom, für die routinemäßig eine MSI-Analyse durchgeführt wurde. Bonneville et al. [40] sammelten Daten über das gesamte Exom von 11 139 Tumor-Normal-Paaren aus dem TCGA und Therapeutically Applicable Research to Generate Effective Treatments (TARGET)-Projekten und externe Daten zu 39 Krebsarten. Bei allen analysierten Krebsarten betrug die MSI-Häufigkeit 3,8% und bei 12 Krebsarten wurde keine MSI nachgewiesen. Darüber hinaus wurde die typenspezifische Prävalenz von MSI analysiert, die von 31,4% beim Endometriumkarzinom bis zu 0,25% beim Glioblastom reichte. Bei Speiseröhrenkrebs wurde MSI-high (MSI-H) in 3 (1,64%) von 184 Fällen beobachtet, was einem Zehntel aller Arten entsprach. Eine andere Studie zeigte ähnliche Ergebnisse. Parikh et al. [41] testeten Tumorproben von 17 486 individuellen Patienten mit verschiedenen Krebsarten und die Prävalenz von MSI-H betrug 1,7% (32/2501) bei Speiseröhrenkrebs.

Frühere Untersuchungen haben gezeigt, dass Patienten mit MSI-H ein besseres Ansprechen auf die Immuntherapie hatten. In eine Phase-2-Studie (NCT01876511) wurden 41 Patienten mit progressivem metastasierendem Karzinom aufgenommen, die mit Pembrolizumab behandelt wurden. Die Daten zeigten, dass die ORR und die PFS-Rate bei Darmkrebs mit MMR-Defizienz (dMMR) 40% bzw. 78% betrugen. Im Gegensatz dazu wurden bei kolorektalen Karzinomen mit MMR-Profizienz 0% für die ORR und 11% für die PFS-Rate beobachtet [42]. In der Kohorte K der Studie KEYNOTE-185 wurden Patienten mit fortgeschrittenen anderen MSI-H/dMMR-Krebsarten mit Pembrolizumab behandelt. Von allen 233 eingeschlossenen Patienten (mit 27 Tumortypen) hatten 23 (9,9%) ein bestätigtes vollständiges Ansprechen und 57 (24,5%) ein bestätigtes partielles Ansprechen [43]. Diese Ergebnisse unterstützten MSI-H als Biomarker für die Immuntherapie.

Die Rolle des MSI-Status für Speiseröhrenkrebs wurde jedoch nicht berichtet. In die Studie KEYNOTE-158 wurden keine Patienten mit MSI-H-Speiseröhrenkrebs aufgenommen, was wahrscheinlich auf die geringe Prävalenz von MSI bei Speiseröhrenkrebs zurückzuführen ist. In der Studie KEYNOTE-590 wurde der MSI-Status für 112 (40%) von 278 Patienten erfasst und keiner war MSI-H [19]. Darüber hinaus waren keine Daten zum MSI-Status aus anderen klinischen Studien für Speiseröhrenkrebs verfügbar. Daher erfordert die prädiktive Rolle des MSI-Status für die Immuntherapie bei Speiseröhrenkrebs weitere Untersuchungen und die Schlussfolgerung wird wahrscheinlich unterstützend lauten, durch die Extrapolation von Daten zu anderen Krebsarten.

Das Ernährungsmanagement zieht immer mehr Aufmerksamkeit auf sich. Im natürlichen Verlauf von Krebs ist ein schlechter Ernährungszustand vorherrschend, der sich aus dem Vorhandensein des Tumors und der Behandlung des Patienten ergibt und als Sarkopenie und Kachexie beschrieben wird. Als verheerendes und irreversibles Syndrom des Energieungleichgewichts wurde berichtet, dass Kachexie für den Tod von etwa 20% aller Krebspatienten verantwortlich ist [44]. Kachexie ist hauptsächlich durch den Verlust der Skelettmuskulatur gekennzeichnet, von dem 50–80% der Krebspatienten betroffen sind. In jüngster Zeit wurde die Rolle der Skelettmuskelzellen bei der Regulierung der Immunantwort für Gesundheit und Krankheit hervorgehoben [45, 46]. Skelettmuskelzellen exprimieren die Haupthistokompatibilitätskomplexe (MHC) I und II bei Entzündung und sind in der Lage, Antigene gegenüber T-Zellen zu präsentieren, und fungieren so als antigenpräsentierende Zellen. Darüber hinaus könnten Skelettmuskelzellen durch die Ausschüttung von Zytokinen die Immunantwort regulieren [47]. Das am häufigsten berichtete Zytokin, das von den Skelettmuskelzellen sezerniert wird, ist Interleukin (IL)-15 [48, 49]. IL-15 ist entscheidend für die Entwicklung und Erhaltung von Immunzellen. Die Proliferation und Aktivierung von Natürlichen Killer (NK)-Zellen wird durch IL-15 reguliert. Außerdem wird die Homöostase von CD8-T-Zellen und B-Zellen durch IL-15 moduliert [50]. Basierend auf diesen Untersuchungen wird angenommen, dass die Skelettmuskulatur eine entscheidende Rolle bei der Interaktion mit Immunzellen spielt und die Immunantwort weiter reguliert. Daher konzentrierten sich immer mehr Studien auf die prädiktive Rolle der Skelettmuskulatur für die Reaktion auf ICI.

Der Zustand, der durch den Verlust von Muskelmasse und Kraft bei Krebspatienten gekennzeichnet ist, wird als Sarkopenie bezeichnet. In aktuellen Studien wurde der Skelettmuskelindex (SMI) hauptsächlich zur Bewertung der Sarkopenie verwendet, die als Verhältnis der Skelettmuskelfläche (SMA) auf der dritten Lendenwirbelhöhe zur Körpergröße zum Quadrat definiert ist [51, 52]. Roch et al. [53] untersuchten die Wirkung von Sarkopenie auf die Wirksamkeit von ICI bei nichtkleinzelligem Lungenkrebs. In diese Studie wurden 142 Patienten aufgenommen, die mit Erst- oder Zweitlinien-ICI behandelt wurden, und eine Abnahme des SMI um 5% oder mehr wurde als Sarkopenie definiert. Die Ergebnisse zeigten, dass bei Patienten mit Sarkopenie ein kürzeres PFS und OS beobachtet wurde, mit einer HR von 2,45 (KI: 1,09–5,53) bzw. 3,87 (KI: 1,60–9,34) [53]. Kim et al. [52] bewerteten auch die prognostische Bedeutung der Sarkopenie bei Patienten mit Mikrosatelliten-stabilem Magenkrebs, die ICI erhielten. Von allen eingeschlossenen 149 Patienten hatten 79 (53%) eine Sarkopenie. Patienten mit Sarkopenie zeigten ein kürzeres PFS (1,4 vs. 2,6 Monate; P = 0,026) und das OS war nicht signifikant kürzer (3,6 vs. 4,9 Monate; P = 0,052) [52]. Deng et al. [54] führten eine Meta-Analyse durch und es wurden 9 Kohortenstudien eingeschlossen, die 740 Patienten mit fortgeschrittenem Krebs umfassten, die mit ICI behandelt wurden. Die Daten zeigten, dass Patienten mit Sarkopenie eine niedrigere Ansprechrate erreichten als Patienten ohne diese Erkrankung (30,5% vs. 15,9%; P = 0,095). Eine weitere Analyse ergab, dass Sarkopenie mit einer signifikant kürzeren 1-Jahres-PFS-Rate (32% vs. 10,8%; P < 0,001) und 1-Jahres-OS-Rate (66% vs. 43%; P < 0,001) korrelierte [54]. Die aktuelle Evidenz unterstützte Sarkopenie als vielversprechenden Faktor bei Patienten, die ICI erhielten.

Wenn es um Speiseröhrenkrebs geht, scheint das Ernährungsmanagement besonders wichtig zu sein. Wie berichtet ist die Prävalenz von Sarkopenie bei Patienten mit Speiseröhrenkrebs hoch und liegt zwischen 14,4% und 80% [55]. Obwohl der Zusammenhang zwischen Sarkopenie und der Wirksamkeit von ICI bei Patienten mit Speiseröhrenkrebs nicht vollständig untersucht wurde, wird angenommen, dass Sarkopenie die Wirksamkeit von ICI bei Patienten mit Speiseröhrenkrebs beeinflussen würde, wenn man die Daten anderer Krebsarten extrapoliert. Unter Berücksichtigung der hohen Prävalenz und des umfangreichen Einsatzes von ICI bei Speiseröhrenkrebs muss der prognostische Wert der Sarkopenie aufgezeigt werden.

Das Verhältnis zwischen Entzündung und Krebs ist kompliziert. Es wird berichtet, dass eine tumorassoziierte Entzündung das Fortschreiten des Krebses fördert und sogar die Tumorentstehung einleitet [56]. Nach aktuellen Erkenntnissen steht die systemische Entzündung mit den schlechten Behandlungsergebnissen von Krebspatienten in Verbindung [57]. Die Definition und Quantifizierung der systemischen Entzündung war jedoch nicht einheitlich. In frühen Studien wurden das C-reaktive Protein (CRP) und andere kombinierte Faktoren verwendet, die sich bei Krebspatienten als prognostische Marker erwiesen haben [58]. Kürzlich wurden basierend auf dem ermittelten vollständigen Blutbild neue assoziierte Faktoren entwickelt, wie z.B. das Neutrophile-zu-Lymphozyten-Verhältnis (NLR), das abgeleitete NLR (dNLR), das Lymphozyten-zu-Monozyten-Verhältnis (LMR), das Thrombozyten-zu-Lymphozyten-Verhältnis (PLR) oder die absolute Anzahl von Subtypen der weißen Blutkörperchen. Diese Faktoren sind kostengünstig und leicht zu bestimmen, was auf einen möglichen Einsatz in der klinischen Praxis hinweist.

Von allen etablierten Faktoren war das NLR am besten untersucht und erwies sich bei allen Arten von Krebsarten als prädiktiv für das Überleben. Pirozzolo et al. [59] führten eine Meta-Analyse durch und schlossen 20 Studien ein. In diese Studie wurden 6457 Patienten mit Speiseröhrenkrebs eingeschlossen und die Rolle des NLR wurde analysiert, wobei der Cut-off-Wert zwischen 1,7 und 5 lag. Die HR für das OS und PFS aller Studien betrug 1,6 bzw. 1,66, was darauf hinweist, dass ein hohes NLR mit schlechteren Ergebnissen bei Speiseröhrenkrebs verbunden war [59]. Eine andere Studie untersuchte die Rolle des NLR bei der Vorhersage der Wirksamkeit der Behandlung mit ICI bei Patienten mit metastasiertem Magenkrebs. In dieser Studie wurde der beste Cut-off-Wert auf 3,23 festgelegt und es wurde gezeigt, dass ein NLR < 3,23 mit einem längeren OS assoziiert ist (HR = 0,38; KI: 0,26–0,57). Obwohl das NLR bei der ORR keinen Unterschied machte, wurde das NLR immer noch als prädiktiver Faktor für die Immuntherapie angesehen [60]. Hwang et al. [61] fanden heraus, dass eine Verringerung des NLR mit der Induktion von Interferon (IFN)-γ-Reaktionen verbunden war, die die Expression von Gensets für die Antigenpräsentation und für proinflammatorische Faktoren antrieben. Diese Ergebnisse erklären teilweise die zugrunde liegenden Mechanismen zur NLR-Vorhersage [61].

Es gibt immer mehr Beweise für die prädiktive Rolle von Entzündungsfaktoren und ihr Wert bei Speiseröhrenkrebs, der mit einer Chemoradiotherapie behandelt wurde, wurde ebenfalls bestätigt [62]. Es ist jedoch unklar, ob die entzündlichen Biomarker bei Patienten mit Speiseröhrenkrebs, die ICI erhalten, nützlich sind, was einer weiteren Untersuchung bedarf.

Für die Entwicklung von ICI-Medikamenten ist es dringend erforderlich, effiziente Biomarker einzuführen, um die Wirksamkeit der Immuntherapie zu verbessern. In der Studie IPASS (NCT00322452) lieferten 437 Patienten Proben für die Bewertung der EGFR-Mutation; 261 dieser Proben hatten eine EGFR-Mutation, von denen 140 Exon-19-Deletionen und 111 eine Mutation in Exon 21 (L858R) aufwiesen. Das Vorhandensein einer Mutation des EGFR-Gens erwies sich als starker Biomarker für ein besseres Ergebnis mit Gefitinib [63]. Diese Forschung war eine Art Eröffnungssalve für die folgende Entwicklung zielgerichteter Therapien. Obwohl ICI auch auf bestimmte Moleküle abzielen, sind diese Moleküle nicht tumortreibend. Daher liegt der Unterschied darin, dass ICI nicht durch bestimmte Moleküle, sondern durch die Regulierung der gesamten Immunität eine Antitumorwirkung zeigen. Wie bereits gezeigt, muss eine Reihe kritischer schrittweiser Ereignisse, die als Krebs-Immunitätszyklus bezeichnet werden, eingeleitet werden, um eine Antitumor-Immunantwort zu entwickeln [64]. Jeder der in dieser Übersicht besprochenen Biomarker stellt einen oder mehrere der Schritte in diesem Zyklus dar. Zum Beispiel beziehen sich die TMB und MSI-H auf die Freisetzung von Krebszellantigenen und der PD-L1-Status ist am Priming und an der Aktivierung von T-Zellen beteiligt. Das Fehlen eines der beiden Ereignisse würde zum Stillstand der Antitumor-Immunantwort führen. Daher ist der Mono-Biomarker kaum in der Lage, die Wirksamkeit der Immuntherapie vorherzusagen. Die Autoren sind der Ansicht, dass ein mathematisches Modell erstellt werden muss, das alle 7 entscheidenden Schritte abdeckt. Durch die Bewertung des Antitumor-Immunitätsstatus eines Individuums würden Ärzte genaue Urteile über das Ansprechen der Immuntherapie treffen und effizientere Behandlungsstrategien bereitstellen können. Obwohl es sehr schwierig ist, ein solches Modell zu etablieren, betrachten die Autoren dies als eine zukünftige Entwicklungsrichtung, die in interdisziplinärer Zusammenarbeit verfolgt werden muss.

Die Autoren erklären, dass die Forschung in Abwesenheit jeglicher kommerzieller oder finanzieller Beziehungen durchgeführt wurde, die als potenzieller Interessenkonflikt ausgelegt werden könnten.

Wang X, Wang P, Huang X, Han Y, Zhang P: Biomarkers for immunotherapy in oesophageal cancer. Front Immunol 2023;14:1117523. DOI: 10.3389/fimmu.2023.1117523

Copyright © 2023 Wang, Wang, Huang, Han und Zhang. Dies ist ein Open-Access-Artikel, der unter den Bedingungen der Creative Commons Attribution License (CC BY) verbreitet wird. Die Verwendung, Verbreitung oder Vervielfältigung in anderen Foren ist gestattet, sofern der/die ursprüngliche(n) Autor(en) und der/die Urheberrechtsinhaber genannt werden und die ursprüngliche Veröffentlichung in dieser Zeitschrift in Übereinstimmung mit der anerkannten akademischen Praxis zitiert wird. Eine Nutzung, Verbreitung oder Vervielfältigung, die nicht mit diesen Bedingungen übereinstimmt, ist nicht gestattet.

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