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Liebe Kolleginnen und Kollegen,

betrachtet man die Krebsregisterdaten des Robert Koch-Instituts oder diejenigen der US-amerikanischen SEER-Datenbank, so sind die Zahlen ernüchternd: Die 5-Jahres-Überlebensrate für Patienten mit Ösophaguskarzinom beträgt über alle Stadien hinweg nur rund 20-25%. Angesichts fehlender Frühsymptome liegt bei der Mehrzahl der Patienten bereits bei Diagnosestellung ein fortgeschrittenes Stadium vor. Doch selbst wenn der Tumor im lokalisierten Stadium diagnostiziert worden ist, beträgt die 5-Jahres-Überlebensrate nur rund 30-50%. Weitere Anstrengungen sind daher notwendig, um die Prognose dieser Patienten zu verbessern.

Im fortgeschrittenen Stadium haben sich die Therapieoptionen in den letzten Jahren deutlich ausgeweitet. Dabei ist eine differenzierte Betrachtung je nach Lokalisation, Histologie und - in zunehmendem Ausmaß - auch je nach Biomarker notwendig. «Das Ösophaguskarzinom» gibt es nicht.

Plattenepithelkarzinome unterscheiden sich von den Adenokarzinomen des distalen Ösophagus/gastroösophagealen Übergangs nicht nur in der Lokalisation und hinsichtlich der zugrunde liegenden Risikofaktoren, auch aus molekularer Sicht zeigt sich ein grundsätzlich anderes Mutationsspektrum. Hingegen ist die Überschneidung zwischen Adenokarzinom des distalen Ösophagus/gastroösophagealen Übergangs und dem Magenkarzinom deutlich höher, sodass Adenokarzinome im Hinblick auf die Systemtherapie häufig analog dem Magenkarzinom behandelt werden.

Während beim Plattenepithelkarzinom im lokal fortgeschrittenen Stadium die definitive Radiochemotherapie oder die neoadjuvante Radiochemotherapie gefolgt von der chirurgischen Resektion etablierte Therapiekonzepte darstellen, kommen beim Adenokarzinom sowohl eine neoadjuvante Radiochemotherapie als auch eine perioperative Systemtherapie in Kombination mit der Resektion in Betracht. Bis dato ist die Frage der optimalen Therapiestrategie im neoadjuvanten Setting ungeklärt. Präliminäre Studiendaten zeigen darüber hinaus einen Benefit durch die Hinzunahme einer zielgerichteten Therapie (beispielsweise in Form der HER2-Blockade) oder Immuncheckpoint-Blockade im perioperativen Setting [1‒3], jedoch ist der klinische Stellenwert dieser Substanzen als Bestandteil der perioperativen Therapie bis dato noch nicht final geklärt.

Im metastasierten Stadium haben mehrere Phase-III-Studien den Nutzen einer Immuncheckpoint-Blockade in Form von PD-1-Inhibitoren zur platinhaltigen Erstlinien-Chemotherapie beim Plattenepithelkarzinom des Ösophagus untermauert [4‒6]. Daneben zeigt auch die alleinige kombinierte Immuncheckpoint-Blockade aus CTLA-4 und PD-1-Inhibitor eine hohe klinische Effektivität. Dabei ist die PD-L1-Expression bis dato der einzige etablierte Biomarker im klinischen Alltag. Die Arbeit von Wang et al. gibt einen Überblick über weitere prädiktive Biomarker für die Immuntherapie.

Auch beim Adenokarzinom zeigt sich eine Steigerung der Effektivität durch die Hinzunahme eines PD-1-Inhibitors zur Erstlinien-Therapie, insbesondere bei Patienten mit PD-L1-positiven Tumoren [5, 7]. Bei HER2-positiven Tumoren wurden mit der Kombination aus Trastuzumab, Pembrolizumab und einer platinhaltigen Chemotherapie bis dato unerreichte Ansprechraten von mehr als 70% beobachtet, diese Kombination stellt somit den neuen Standard in der Erstlinientherapie HER2-positiver Tumore dar [8]. Antikörper-Drug-Konjugate gegen HER2 haben das Therapiespektrum in der fortgeschrittenen Therapielinie bei HER2-positiven Tumoren bereichert [9].

Bei Patienten mit Claudin-18.2-positiven Tumoren wird in Kürze die Zulassung von Zolbetuximab zur Erstlinien-Chemotherapie erwartet [10], so dass sich das Portfolio an zielgerichteten Therapien jenseits der klassischen zytostatischen Therapie nochmals erweitern wird. Zahlreiche weitere Ansätze, sowohl in Form zielgerichteter Therapien als auch weitere immuntherapeutische Ansätze, werden in Phase-Ib/II- und Phase-III-Studien untersucht. Der Case Report von Artzenroth et al. illustriert in eindrucksvoller Weise die hohe und anhaltende Effektivität einer kombinierten Therapie mit PARP-Inhibitor und Immuncheckpoint-Blockade bei einem Patienten mit Mutation in RAD51C, einem Mitglied der homologen Rekombination.

All diese Ansätze zeigen klar, dass eine weitere Verbesserung der Prognose von Patienten mit Ösophaguskarzinom nur durch eine differenzierte Therapie für Biomarker-definierte Subgruppen erreicht werden kann.

Mein Dank gilt allen Kolleginnen und Kollegen, die mit Ihrer Expertise und Ihrem Einsatz zu dieser Ausgabe beigetragen haben.

Ich wünsche Ihnen eine interessante Lektüre der aktuellen Ausgabe von Kompass Onkologie.

Priv.-Doz. Dr. med. Georg Martin Haag

1.
Hofheinz
RD
,
Merx
K
,
Haag
GM
,
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