Stand der Forschung und neue therapeutische Perspektiven in der Immuntherapie des Prostatakarzinoms

Das Prostatakarzinom (PCa) gehört zu den bösartigen Erkrankungen, die Männer im mittleren Alter zwischen 45 und 60 Jahren betreffen, und trägt weltweit erheblich zum Anstieg der männlichen Mortalität bei [1]. Zu den PCa-Risikofaktoren gehören familiäres Risiko, ethnische Zugehörigkeit, Adipositas und Alter. Die Tumorentstehung beim PCa hängt von epidemiologischen und genetischen Faktoren ab [1]. Chromosomale Rearrangements spielen eine wichtige Rolle bei der Krebsentstehung. In diesem Zusammenhang wurde bereits die Rolle genetischer Veränderungen in der Androgensynthese und im Androgenstoffwechsel untersucht, da die Entstehung von PCa-Tumoren eng mit dem Androgenrezeptor (AR)-Signalweg verknüpft ist. Viele Männer mit PCa werden durch einen Test auf das prostataspezifische Antigen (PSA), eine digitale rektale Untersuchung, eine Prostatabiopsie und -analyse sowie eine Magnetresonanztomografie diagnostiziert [2, 3]. PCa können je nach Empfindlichkeit gegenüber einer Androgenentzugstherapie als androgensensitiv (HSPC) oder kastrationsresistent (CRPC) klassifiziert werden [4]. Für Patienten mit PCa stehen verschiedene Behandlungsmöglichkeiten zur Verfügung, die einzeln oder in Kombination eingesetzt werden können. Diese werden je nach Stadium, möglichen Nebenwirkungen und Patientenwunsch ausgewählt und umfassen Operation, Strahlentherapie, Kryotherapie, aktive Überwachung, Hormontherapie und Chemotherapie [5‒11]. Bei der Wahl der Behandlung sollten jedoch die Nebenwirkungen berücksichtigt werden, die ebenfalls schwerwiegend sein können, wie Inkontinenz, erektile Dysfunktion, hämatologische Toxizität, Asthenie und periphere Neuropathie. Metastasierung und Resistenzentwicklung können während der Primärtherapie auftreten [6‒12]. Aus all diesen Gründen ist die Einführung neuer, gut verträglicher und wirksamer Behandlungsstrategien notwendig. Die Immuntherapie hat den natürlichen Verlauf verschiedener Krebserkrankungen verändert und die moderne Onkologie revolutioniert. Sie besteht im Allgemeinen in der Stimulierung des Immunsystems gegen Tumorzellen [13]. Sie wurde auch bei PCa untersucht, sowohl mit Medikamenten gegen die PD-1/PD-L1-Achse und CTLA als auch mit Impfstoffen und adoptiver Zellimmuntherapie (PD-1 = Programmed Cell Death 1, PD-L1 = Programmed Cell Death Ligand 1, CTLA = cytotoxic T lymphocyte-associated protein). Das PCa wird traditionell als immunologisch «kalter» Tumor mit geringer PD-L1-Expression und einer immunsuppressiven Mikroumgebung des Tumors (TME) angesehen. In dieser Übersichtsarbeit möchten wir einen ganzheitlichen Überblick über die Immuntherapie des PCa geben, einschließlich einer Beschreibung der molekularen Mechanismen, laufender Studien und zukünftiger Behandlungsmöglichkeiten.

Das PCa wird traditionell als kalter Tumor angesehen. Dies ist auf die Eigenschaften der TME und auf ihre Genexpression zurückzuführen. Die wichtigsten Mechanismen, die für die intrinsische Resistenz des PCa gegenüber einer Immuntherapie verantwortlich sind, werden im Folgenden aufgeführt und sind in Abbildung 1 dargestellt.

Die TME besteht aus Tumorzellen, den umgebenden Blutgefäßen, einer extrazellulären Matrix, Immunzellen und Signalmolekülen, die das Wachstum und die Kommunikation zwischen den Tumorzellen und ihrer Umgebung regulieren [14]. Die Zusammensetzung der entzündlichen Mikroumgebung ist entscheidend für die antitumorale Immunantwort, und die Vaskularisierung spielt sowohl bei der Induktion von Hypoxie (die zu einem immunsuppressiven Milieu führt) als auch bei der Veränderung des metabolischen Status der TME eine Rolle [15, 16]. Die TME beim PCa ist in der Regel nicht entzündlich und weist eine geringe Expression von Neoantigenen auf, die für die Stimulation des Immunsystems wichtig sind.

Die Umgehung des Immunsystems durch den Tumor steht in engem Zusammenhang mit der Hochregulation inhibitorischer B7-Moleküle in der TME. CD276 ist ein Mitglied der B7-Familie, das an der Tumorentstehung beteiligt ist. Es spielt eine stimulierende Rolle, da es an der Aktivierung von T-Zellen und der Produktion von Interferon-gamma (IFN-γ) beteiligt ist, hat aber auch eine suppressive Wirkung auf die Immunantwort, indem es die Metastasierung fördert [17].

CD276 korreliert mit einer verminderten Funktion von TMJ und BRCA sowie einer geringen Anzahl tumorinfiltrierender Lymphozyten (TIL) und wird bei fortgeschrittenem PCa stark exprimiert [18‒20].

Die Elemente, die an der Zusammensetzung der entzündungshemmenden TME bei PCa beteiligt sind, werden im Folgenden aufgeführt.

Das Vorhandensein von TIL ist mit einer besseren Prognose verbunden [16]. Die TIL-Populationen des PCa bestehen jedoch hauptsächlich aus tumorassoziierten Makrophagen (TAM) vom M2-Typ und CD4+ FOXP3+ CD25+ Treg-Zellen, die zur Produktion immunsuppressiver Zytokine beitragen [18‒20]. Effektor-T-Zellen werden in 2 Typen unterteilt: Th1 und Th2. TIL nehmen während einer Androgendeprivationstherapie (ADT) bei AR-abhängigen Tumoren zu und es kommt zusätzlich zu einer Abnahme der Treg-Zellen [21]. Die Hochregulation von Immuncheckpoints und TIL wurde im Gewebe von Patienten beobachtet, die eine ADT-Therapie erhielten. TIL können als Therapie eingesetzt werden, bei der spezifische Lymphozyten in die Umgebung des Tumors gebracht werden. T-Zellen gegen bösartige Tumorzellen werden extrahiert und zur Vermehrung um den Tumor herum angeregt. Diese Therapie ist bei Patienten mit metastasiertem Melanom sehr wirksam, mit Ansprechraten von etwa 40% und Gesamtansprechraten von 10–20% [22]. Darüber hinaus hat sie auch in präklinischen Studien bei Patienten mit Lungenkrebs Wirksamkeit gezeigt [23]. Die TIL-Therapie besteht aus mehreren Phasen. Sie beginnt mit chirurgisch reseziertem Tumorgewebe, aus dem Lymphozyten extrahiert und für 4 Wochen in Interleukin (IL)-2-Medium expandiert werden. Anschließend werden die TIL 14 Tage lang mit einem Verfahren expandiert, das ihre schnelle Vermehrung mit dem Anti-CD3-Antikörper ermöglicht. Die TIL werden dann für die Infusion vorbereitet. Die effektive Integration einer TIL-basierten Immuntherapie in die Behandlung des PCa ist aus mehreren Gründen schwierig. Dazu gehören die immunsuppressive Mikroumgebung des PCa und die große Heterogenität des Tumors. Das PCa hat eine relativ niedrige Mutationsrate (∼0,9 Mutationen/Mb). In fortgeschrittenen Stadien erhöhen jedoch Veränderungen der DNA-Reparaturmechanismen die Mutationslast der Patienten. Die adoptive Immuntherapie mit gerichteten T-Zellen hat in mehreren Studien eine Wirksamkeit auch bei Tumoren mit geringer Mutationslast gezeigt [24]. Kürzlich wurden Experimente mit TIL bei Prostatakrebs durchgeführt, die darauf hindeuten, dass die Extraktion von TIL, die auf den Tumor reagieren, bei PCa möglich ist. In einer In-vitro-Studie wurden Kulturen von Prostata-TIL extrahiert, die sich mit einer Expansionsrate von etwa 50% vermehrten. Nach der Expansion wurden Chemokinrezeptoren exprimiert. Die Proliferation von CAR- (chimärer Antigenrezeptor) und TIL-T-Zellen in einer immunsuppressiven Umgebung über einen längeren Zeitraum bleibt jedoch eine große Herausforderung. In dieser Hinsicht könnte das Ziel darin bestehen, die Überlebensrate von CAR-T-Zellen zu erhöhen. Dies könnte durch die Integration der Rezeptoren 4-1BB und CD137 in TIL erreicht werden [25, 26].

Myeloide Suppressorzellen (myeloid-derived suppressor cells, MDSC) sind eine vielfältige Gruppe von Immunzellen myeloischen Ursprungs [27]. MDSC sind hämatopoetische Zellen, die die Antitumoraktivität des Immunsystems unterdrücken und die, wenn in der TME vorhanden, mit einer schlechten Prognose bei verschiedenen Tumorsubtypen assoziiert sind [28‒31]. Die Rolle von MDSC bei der Immunevasion des PCa ist sehr wichtig [32]. Zu ihren immunsuppressiven Eigenschaften gehören die Induktion von NK-Zell-Anergie, die Hemmung der T-Zell-Aktivierung, die Förderung der De-novo-Expansion von Treg-Zellen und die Hemmung der Reifung dendritischer Zellen (DC) [33]. Einige Daten zeigen, dass das von MDSC sezernierte Zytokin IL-23 die Zellproliferation fördern kann, indem es die AR-Signalisierung in PCa-Zellen aktiviert. Diese Daten zeigen auch, dass die Blockade von IL-23 die Empfindlichkeit gegenüber einer Androgentherapie wiederherstellt [34‒37]. MDSC wurden im peripheren Blut von Patienten mit PCa im Vergleich zu altersgleichen gesunden Kontrollen gefunden, und die MDSC-Konzentration war mit der Krankheitslast und dem PSA-Wert assoziiert [38]. MDSC stellen ein großes Hindernis für viele Krebsimmuntherapien dar; ihre gezielte Bekämpfung könnte eine vorteilhafte Strategie sein, um die Wirksamkeit von Immuntherapien zu verbessern [38].

T-Zell-Regulatoren/T-Zell-Suppressoren (Tregs) haben vor allem die Aufgabe, die T-Zell-vermittelte Immunantwort zu unterdrücken und damit die Immuntoleranz zu fördern [39]. Die auf DC vorhandenen CD80- und CD86-Moleküle binden an das auf Tregs exprimierte CTLA-4, wodurch die Aktivität der T-Zellen gehemmt wird [40, 41]. Über Galektin-1 können sie die Proliferation von T-Zellen verhindern, indem sie die Apoptose steigern und immunsuppressive Zytokine (transformierender Wachstumsfaktor (TGF)-β und IL-10) produzieren [40‒42]. In der TME des PCa unterstützen Tregs MDSC und M2-Makrophagen, die zytotoxische Lymphozyten und NK-Zellen (zytotoxische T-Lymphozyten (CTL)) herunterregulieren [43]. Ein Histon-Deacetylase-Inhibitor namens Entinostat aktiviert die STAT3-Acetylierung und reduziert die FoxP3-Expression, was die Proliferation und das Wachstum von Treg-Populationen hemmt und einen neuen Ansatz zur Modulation der TME beim PCa darstellt [44].

TAM sind eine Schlüsselkomponente der entzündlichen TME [45]. Im Allgemeinen können sie in einen Anti-Krebs-Phänotyp (M1) oder einen Protumor-Phänotyp (M2) eingeteilt werden. Es wurden jedoch auch gemischte Phänotypen beobachtet. TAM können die genetische Instabilität von Krebszellen und damit deren Proliferation und Migration stimulieren [46, 47]. Beim PCa war eine höhere TAM-Dichte mit einem kürzeren krebsspezifischen Überleben und einem höheren Gleason-Score assoziiert [48‒50]. Darüber hinaus verstärken sie die Aktivierung von Osteoklasten-bezogenen Signalwegen und wurden mit der Aktivität von TAM assoziiert, was angesichts des besonderen Tropismus von PCa für Knochen sehr interessant ist [48‒51].

An der TME sind verschiedene Zelltypen beteiligt, von denen jeder eine andere Funktion hat: mesenchymale Stromazellen (MSC), Perizyten, Fibroblasten, Endothelzellen, Perizyten und andere angeborene und adaptive Immunzellen [52]. Krebs-assoziierte Fibroblasten (cancer-associated fibroblasts, CAF) und Endothelzellen fördern den Umbau der extrazellulären Matrix (was zur Invasion von Tumorzellen führt), die Expression von Wachstumsfaktoren und die Neoangiogenese [52‒54]. Zu den wichtigsten Wachstumsfaktoren gehören der basische Fibroblasten-Wachstumsfaktor (bFGF), PDGF (Wachstumsfaktor aus Thrombozyten) und Tumornekrosefaktor-α (TNF-α), während Matrix-Metalloproteasen (MMP) und der vaskuläre endotheliale Wachstumsfaktor (VEGF) einen aggressiveren medikamentenresistenten PCa-Phänotyp fördern [53, 55]. CAF entfalten ihre antitumorale Aktivität auf zytotoxische Lymphozyten durch die Entwicklung von Hypoxie und lokaler Entzündung, was zur Infiltration von immunsuppressiven MDSC und Tregs in die TME [52, 53, 56] und zur Überexpression von CD73 und CD39 führt. Diese führt zu immunsuppressiver Adeninbildung, Laktatfreisetzung, IL-1-vermittelter Expression von PD-L1 und Aktivierung von TGF-β-Signalen, was mit einer Resistenz gegen eine Anti-PD-1-Therapie einhergeht [56‒58].

Adenosin ist ein kleiner entzündungshemmender Mediator, der die zytotoxische Funktion von TIL unterdrückt und Tregs, MDSC, Fibroblasten und die Funktion von DC steigern kann [59, 60]. Adenosin wird beim PCa stark exprimiert und bewirkt eine Umgehung des Immunsystems. Es entsteht durch Dephosphorylierung von ATP, katalysiert durch Ektonukleotidasen wie die prostataspezifische saure Phosphatase (PAP), CD39, CD73 und die alkalische Phosphatase, und wird mit immunsuppressiver Aktivität in Verbindung gebracht, während das Schaden-assoziierte molekulare Muster (danger-associated molecular pattern, DAMP) Immunreaktionen fördert [61‒65]. Die Ergebnisse aus Studien zur Impfung gegen PAP waren jedoch eher enttäuschend. In klinischen Studien wird nun die Wirksamkeit von A2UN- und/oder A2B-Rezeptorantagonisten und Inhibitoren der Ektonukleotidase CD73 beim PCa untersucht [64‒68].

PD-L1 ist ein Protein, das in geringen Mengen in verschiedenen Zelltypen wie T-Lymphozyten, Epithelzellen, Makrophagen, Endothelzellen und DC exprimiert wird. Es gehört zur Familie der B7-Proteine und bindet an den Rezeptor PD-1. Die Expression von PD-L1 konnte nur bei 12% der Patienten mit MSI-H/dMMR-Erkrankung (MSI-H = hochgradige Mikrosatelliteninstabilität, dMMR = defektes Mismatch-Reparatursystem) nachgewiesen werden. In etwa 10% der Tumoren mit MSI-H/dMMR-Deletion von PTEN findet sich eine erhöhte PD-L1-Expression. PD-L1 wird bei PCa weniger exprimiert als bei anderen Tumoren und variiert auch je nach histologischem Subtyp (es wurde bei 46% der neuroendokrinen PCa, 29% der azinären PCa und 7% der duktalen PCa nachgewiesen) [69].

Darüber hinaus kann die Expressionsstärke von PD-L1 mit dem Gleason-Score, der Metastasierung, der Infiltration und dem biochemischen Rezidiv assoziiert sein; die Datenlage ist diesbezüglich jedoch nicht eindeutig [70‒74].

Die Signaltransduktion durch den AR ist am Wachstum, dem Überleben und der Tumorentstehung von Prostatazellen beteiligt. Die ADT, die die Testosteron- und AR-Signalisierung reduziert, könnte eine therapeutische Option darstellen [75]. Die Wirkung der ADT auf die antitumorale Immunantwort und Toleranz ist umstritten [76, 77]. Bei kastrationssensiblen Tumoren führt die ADT zu einer Abnahme der Tregs und einer Zunahme der TIL, während bei Patienten mit kastrationsresistenter Erkrankung gleichzeitig eine Zunahme der Immuntoleranz beobachtet wird [78].

Zytokine sind an der Immunantwort beteiligt [79] und spielen eine Rolle bei der Progression des PCa [80]. Proinflammatorische Zytokine führen zu einer verstärkten Immunzellinfiltration sowohl von CTL als auch von immunsuppressiven MDSC und Tregs (vor allem durch Produktion von IL-1β und IL-2) [81, 82]. Viele entzündungshemmende Zytokine sind an der PCa-Tumorentstehung beteiligt, z.B. IL-4, IL-6 und IL-10, die im Serum von CRPC-Patienten erhöht sind [82]. TNF-α und IL-17 erhöhen die Expression von PD-L1, das eine immunsuppressive Funktion hat [82]. Darüber hinaus sind TGF-β und IL-10 mit einer schwachen Autoimmunreaktion assoziiert [83, 84].

PTEN ist ein Tumorsuppressorgen, das eine wichtige Rolle bei der Krebsentstehung und Metastasierung spielt, indem es die Migration und Infiltration reguliert. Etwa 10% der PCa-Patienten haben einen homozygoten Verlust von PTEN und 50% einen heterozygoten Verlust [85, 86]. Neben seiner Funktion in der Biologie des PCa beeinflusst PTEN auch die Zusammensetzung der entzündlichen Mikroumgebung bei der TME-Erweiterung [87, 88]. PTEN-Mangel führt zu einer verstärkten MDSC-Infiltration und Expression der immunsuppressiven Moleküle IDO1 (Indoleamin-2,3-Dioxygenase 1) und CD276 sowie mehrerer Chemokine (CXCL12 und CXCL8). Er ist auch mit einem hohen Gleason-Score für die ADT-Sensitivität assoziiert [87‒89]. Die Entwicklung neuer PI3K-AKT-mTOR-Inhibitoren (PI3K = Phosphatidylinositol-3-Kinase) und die Reaktivierung der PTEN-Funktion könnten eine neue therapeutische Strategie für CRPC-Patienten mit PTEN-Verlust darstellen. In einer präklinischen Studie wurden Mäuse, die genetisch so verändert waren, dass ihnen PTEN/p53 fehlte, mit ADT (Degarelix), einem Anti-PD-1-Antikörper oder einem PI3K-Inhibitor (PI3Ki; Copanlisib) als Monotherapie oder in Kombination behandelt. TAM mit PD-1-Expression wirken der antitumoralen Wirkung von ADT/PI3Ki entgegen. Die Kombination von ADT/PI3Ki mit Anti-PD-1 führte zu einem Anstieg der TAM-abhängigen Antitumor-Antworten. Außerdem zeigten die Tumorzellen, die PI3Ki erhielten, eine verminderte Laktatproduktion und damit eine verminderte Histonlaktylierung in den TAM. Dies führte zu einer phagozytischen Aktivierung der TAM gegen die Tumorzellen, die durch eine Anti-PD1-Therapie und ADT weiter stimuliert wurde [90].

Forkhead-Box A1 (FOXA1) hat eine regulatorische Funktion auf dem Chromatin und kann auch die TME beeinflussen. FOXA1 bewirkt eine Immunsuppression und fördert die Infiltration von Makrophagen vom Typ M2 [91]. Darüber hinaus wurde entdeckt, dass bei PCa-Patienten mit niedriger FOXA1-Expression Gene hochreguliert sind, die für die Entzündungsreaktion verantwortlich sind [91]. Die Überexpression von FOXA1 bei PCa-Patienten korreliert umgekehrt mit der NFI-Signalaktivität und der Expression von Genen, die die Antigenpräsentation regulieren, was zur Resistenz gegenüber Immuncheckpoint-Inhibitoren beiträgt [92, 93].

EZH2 ist ein Schlüsselmediator im Zusammenhang mit einer immunsuppressiven TME, der Hemmung der T-Zell-Differenzierung und -Infiltration sowie der Immuntherapieresistenz. Er reguliert auch die Expression des Haupthistokompatibilitätskomplexes (MHC) und ist an der Treg- und CD4+ T-Zell-Differenzierung beteiligt. Außerdem reguliert EZH2 INF-induzierte Gene negativ [94, 95].

Dickkopf-1 (DKK-1) ist ein Mitglied der Dickkopf-Knochenfaktor-Familie und fördert über den VEGF-Rezeptor 2 (VEGFR2) die Angiogenese. Erhöhte DKK-1-Werte sind bei verschiedenen Tumoren mit einer schlechten Prognose verbunden. Dies könnte auf seine immunsuppressive Wirkung zurückzuführen sein [96, 97]. Die erhöhte Expression von DKK-1 beim PCa könnte direkte Auswirkungen auf den Zellzyklus haben und so die Tumorproliferation verstärken. Darüber hinaus waren hohe DKK-1-Serumspiegel zum Zeitpunkt der Diagnose mit einer schlechteren Prognose verbunden. Die Analyse von PCa-Immunzellen ergab, dass DKK-1-Spiegel zu einer Zunahme von M2-Makrophagen und einer Abnahme der Anzahl aktivierter NK- und CD8+ T-Zellen führten [98, 99].

In humanen Modellen des PCa (PC3) blockierte die Hemmung von DKK-1 das Tumorwachstum durch Aktivierung von NK-Zellen [98‒101]. Eine parallele Phase-1b/IIa-Studie mit DKN-01, einem DKK-1-Inhibitor, als Monotherapie oder in Kombination mit Docetaxel bei Patienten mit fortgeschrittenem PCa und erhöhten DKK-1-Werten läuft (NCT03837353).

Das Wolf-Hirschhorn-Syndrom-Kandidatenprotein 1 (WHSC1, auch als MMSET und NSD2 bezeichnet) ist mit einer immunsuppressiven TME assoziiert und spielt eine Rolle bei der Tumorprogression beim PCa, indem es die Lymphozyteninfiltration imitiert und die Antigenpräsentation reduziert [102]. Die pharmakologische Hemmung von WHSC1 in einem Mausmodell für PCa (TRAMP C-2) führte zu einer Zunahme der MHC-II-Expression auf CD45+ CD11c+ DC und zu einer Abnahme der Infiltration von CD4+ CD25+ Tregs. Es verändert auch die DNA-Methylierung und die Zugänglichkeit des Chromatins für die Interaktion mit Ubiquitinase- und Proteasom-Genen und ist an der Expression von CD276 und PD-L1 beteiligt [103‒105].

NKG2D ist ein aktivierender Rezeptor, der bei der Abtötung von Krebszellen und virusinfizierten Zellen eine Rolle spielt und auf der Oberfläche von NK-Zellen und CD56+ und CD8+ T-Zellen exprimiert wird. Bei Patienten mit PCa liegt eine Dysfunktion der NK-Zellen vor, die aktivierende Rezeptoren und Inhibitoren auf ihrer Oberfläche exprimieren, was zu schlechten pharmakologischen Ergebnissen führt [106, 107]. Die Blutspiegel des NK-aktivierenden Rezeptors (NKp46) waren bei Patienten mit PCa erniedrigt und korrelierten umgekehrt proportional mit den PSA-Werten [108, 109]. PCa-Zellen regulieren über Exosomen, die die Oberflächenliganden MICA/B und ULBP-2 enthalten, die zytotoxische Funktion von NK-Zellen negativ und reduzieren die Expression von NKG2D [110]. Ein vielversprechender Ansatz könnte die Wiederherstellung der NK-Zell-Aktivierung sein.

CD38 gehört zur Familie der ADP-Ribosylcyclasen und spielt eine wichtige Rolle bei der Immunabwehr von Tumoren. Tatsächlich verändert es die Funktion der TIL, indem es NAD⁺ verbraucht. Im Gegensatz dazu führt die Hemmung von CD38 zu einer metabolischen Umstrukturierung der T-Zellen [111‒113]. Gezielte Therapien gegen diese CD38/NAD⁺-Achse könnten die adoptive T-Zell-Therapie gegen Krebs effektiver machen. Die Kombination der monoklonalen Antikörper Anti-PD-1 (Cemiplimab) und Anti-CD38 (Isatuximab) führte bei Patienten mit metastasiertem CRPC (mCRPC) zu einer Aktivierung peripherer T-Zellen und einer medianen Reduktion der CD38+ tumorinfiltrierenden Immunzellen von 40% auf 3% (NCT03367819) [114].

Der Polycomb Repressive Complex 1 (PRC1) spielt eine Rolle bei der Regulation der Transkription. PRC1 fördert die Immunsuppression des PCa durch Rekrutierung von MDSC, TAM und Tregs in der TME. Im Gegensatz dazu hatte die PRC1-Inhibition einen antiangiogenen Effekt und reduzierte die Knochenmetastasierung in einem doppelt-negativen PCa (DNPC)-Modell (Ptenpc^–/– Smad4pc^–/–) [115].

PIKFYVE gehört zu einer Familie von Lipidkinasen, die an der Hemmung von Immuncheckpoints beteiligt sind. Die Hemmung von PIKfyve blockiert Toll-like-Rezeptoren (TLR) und die IL-12/IL-13-Signalwege hemmen die Immunantwort [116]. Mit dem Medikament ESK981, einem Multityrosinkinaseinhibitor, der hauptsächlich auf VEGFR1 und VEGFR2 abzielt, wurde die Aktivität von PIKfyve gehemmt.

Kombinationsbehandlungen von PIKfyve-Knockdown mit Anti-PD-1-Therapie wurden untersucht und führten in präklinischen Studien zu einer signifikanten Steigerung des Tumoransprechens [117]. In klinischen Phase-II-Studien wird die Wirksamkeit von ESK981 in Kombination mit Nivolumab (NCT04159896) oder als Monotherapie (NCT03456804) untersucht [117].

Immuncheckpoint-Inhibitoren (ICI) bei mCRPC und mHSPC fungieren als Kontrolleure der Immunaktivierung und sind entscheidend für die Aufrechterhaltung des Immungleichgewichts und die Vermeidung von Autoimmunreaktionen. Bei Krebserkrankungen aktivieren Tumorzellen häufig diese Checkpoint-Prozesse, um die Anti-Krebs-Reaktionen des Immunsystems zu hemmen. Die Entwicklung von Checkpoint-Inhibitor-Antikörpern hat zu einem bedeutenden Wandel in der Behandlung verschiedener hämatologischer und solider Malignome geführt, und es wurde über beispiellose Ansprechraten berichtet [118, 119].

Doch nicht bei allen soliden Tumoren sind die Ergebnisse gleichermaßen vielversprechend. Die Fokussierung auf ICI hat auch beim PCa, insbesondere bei metastasierter Erkrankung, zu zahlreichen Studien geführt, deren Ergebnisse bisher leider enttäuschend waren. Die Rolle der TME ist der Schlüssel zum Verständnis der Funktionsweise der ICI. Sie muss aufgrund der genomischen Determinanten der PCa-Zellen eher qualitativ als quantitativ untersucht werden. PD-L1, die Tumormutationslast (TMB) oder dMMR/MSI-H können als Biomarker für die Immuntherapie angesehen werden, und neue Biomarker wie spezifische Signalwegaberrationen (z.B. AR-V7, HRD, CDK12-inaktivierte Tumoren) kommen hinzu [120].

In Phase-I- und Phase-II-Studien wurden Antikörper gegen PD-1 und gegen CTLA-4 beim mCRPC untersucht, allerdings mit wenig überzeugenden Ergebnissen [121]. Eine Studie aus dem Jahr 2007 wurde bei Patienten mit hormonrefraktärem Prostatakrebs durchgeführt. Ziel war es, die Wirksamkeit einer Einzeldosis von 3 mg/kg des humanisierten monoklonalen Anti-CTLA-4-IgG-Antikörpers Ipilimumab zu untersuchen (IgG = Immunglobulin G). Die Endpunkte waren serologische Messungen der Autoimmunität und die Bewertung der T-Zell-Aktivierung. Die Behandlung mit Ipilimumab führte zu einer polyklonalen T-Zell-Aktivierung. Leider gab es kein objektives Ansprechen, aber es wurden Vorteile beim biochemischen Ansprechen beobachtet. Immunologische unerwünschte Ereignisse beschränkten sich auf 1 Patienten mit Hautausschlag und Pruritus Grad 3 [122]. Eine 2017 durchgeführte randomisierte Phase-III-Studie (CA184-095) mit einer hochdosierten Ipilimumab-Monotherapie (10 mg/kg) untersuchte als primären Endpunkt das Gesamtüberleben (OS) und als sekundäre Endpunkte das progressionsfreie Überleben (PFS) und die Sicherheit. In dieser Studie zeigte sich bei Chemotherapie-naiven Patienten mit minimal symptomatischem mCRPC kein Vorteil im medianen OS gegenüber Placebo (28,7 vs. 29,7 Monate; Hazard Ratio (HR) = 1,11, 95%-Konfidenzintervall (KI) 26,1–34,2 Monate; p = 0,3667) [123]. Umgekehrt verlängerte die Dosiseskalation mit Ipilimumab das mediane PFS (5,6 vs. 3,8 Monate; HR = 0,67, 95,87%-KI 0,55–0,81) und senkte die PSA-Werte (23% vs. 8%), erhöhte aber leider auch die Inzidenz von unerwünschten Ereignissen Grad 3–4 und therapiebedingten Todesfällen. Ähnliche Ergebnisse wurden in einer Phase-III-Studie (CA184-043) beobachtet, in der Patienten mit CRPC-Knochenmetastasen, die nach Docetaxel-Therapie progredient waren, randomisiert einer auf den Knochen zielenden Strahlentherapie gefolgt von Ipilimumab 10 mg/kg oder Placebo unterzogen wurden [124].

In zahlreichen Studien wurden auch monoklonale Anti-PD-L1-Antikörper bei mCRPC untersucht. Zu den bekanntesten gehört die Phase-Ib-Studie KEYNOTE-028, die eine Kohorte von 23 vorbehandelten mCRPC-Patienten mit messbarer Erkrankung und einer PD-L1-Expression in ≥ 1% der Tumor- oder Stromazellen untersuchte. In dieser Studie war der primäre Endpunkt die objektive Ansprechrate (ORR) und die sekundären Endpunkte waren OS, PFS und DOR (Dauer des Ansprechens). Der Anti-PD-1-Antikörper Pembrolizumab führte zu einer ORR von 17,4%, wobei 4 Patienten ein partielles Ansprechen und 3 der 4 Patienten ein biochemisches Ansprechen zeigten. Wie in ähnlichen Studien wurde der monoklonale Antikörper sehr gut vertragen, was zu weiteren Untersuchungen führte [125].

Die KEYNOTE-199-Studie untersuchte die Wirksamkeit der Pembrolizumab-Monotherapie bei 3 Patientenkohorten: PD-L1-positiver Tumor und messbare Erkrankung, PD-L1-negativer Tumor und messbare Erkrankung sowie nicht messbare metastasierte Knochenerkrankung unabhängig vom PD-L1-Status. Der primäre Endpunkt der Studie war die ORR, die sekundären Endpunkte waren die Sicherheit, Krankheitskontrollrate (DCR), DOR, PSA-Ansprechrate, das PFS, OS und die Dauer des PSA-Ansprechens. Die medianen OS-Zeiten und die ORR waren bescheiden, aber Pembrolizumab zeigte Aktivität sowohl bei nach RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours) messbaren als auch bei vorwiegend die Knochen betreffenden Erkrankungen, unabhängig von der PD-L1-Expression.

Der Mutationsstatus von DNA-Schadensreparatur (DDR)-Genen, der durch Sequenzierung und Analyse des gesamten Exoms bestimmt wurde, zeigte keinen eindeutigen Zusammenhang zwischen dem Ansprechen auf Pembrolizumab und DDR-Genmutationen [126]. DDR-Genveränderungen, die bei 23% der mCRPC-Patienten gefunden werden, betreffen hauptsächlich die Gene BRCA2, ATM, CHEK2 und BRCA1. Diese Veränderungen führen zu genomischer Instabilität und Reaktivität der antitumoralen Immunantwort, indem sie die Mutationslast der DNA erhöhen [127‒129]. Atezolizumab (Anti-PD-L1) wurde bei Patienten mit mCRPC eingesetzt, die zuvor mit Enzalutamid und/oder Sipuleucel-T (1200 mg intravenös alle 3 Wochen) behandelt worden waren. Die Studie zeigte ein gutes Sicherheitsprofil mit einer OS-Rate von 55,6% nach 12 Monaten und einer PFS-Rate von 26,7% nach 6 Monaten. Das mediane OS ist noch nicht definiert [130]. In der JAVELIN-Studie bei soliden Tumoren wurde Avelumab, ein weiterer humaner monoklonaler IgG1-Antikörper, der an PD-L1 bindet, in verschiedenen Dosierungen alle 2 Wochen untersucht [131]. Unter den verschiedenen Dosierungen wurde die Dosis von 10 mg/kg als die wirksamste ausgewählt. Sie wurde in einer Erweiterungskohorte von 18 mCRPC-Patienten untersucht, die unter einer früheren Behandlung einen Progress hatten. Avelumab hatte ein kontrollierbares Sicherheitsprofil. Die Ergebnisse waren nicht beeindruckend: 7 Patienten, die nach RECIST v1.1 beurteilt wurden, erreichten nach 24 Behandlungswochen eine stabile Erkrankung, bei 6 Patienten kam es nach 6 Wochen zu einem Fortschreiten der Erkrankung. Die verlängerte PSA-Verdopplungszeit (PSADT) war stabil oder abnehmend [132].

Die Wirksamkeit der Immuncheckpoint-Blockade beim PCa ist in präklinischen Studien ermutigend, in der Praxis jedoch nicht überzeugend, insbesondere bei ICI-Monotherapien im Vergleich zur Wirksamkeit bei anderen Krebsarten. Für dieses Versagen gibt es mehrere biologische Ursachen. Aus immunologischer Sicht hat das PCa eine viel geringere Tumormutationslast (TMB) als andere solide Tumoren, die als «immunogen» gelten. Außerdem muss berücksichtigt werden, dass die PD-L1-Expression im Vergleich zu anderen Krebsarten niedriger ist.

Die TME ist für das Überleben von T-Zellen und TIL durch verschiedene Mechanismen aufgrund der hypoxischen Zonen innerhalb des PCa feindlich. Darüber hinaus wird sie durch die Prävalenz von MDSC und TAM auf Kosten der unreifen myeloiden Zellen immunsuppressiv. CD4+ FOXP3+ CD25+ und CD8+ FOXP3+ CD25+ T-Zellen setzen inhibitorische Zytokine frei, und der IFN-1-Signalweg, der mit dem Verlust des PTEN-Gens einhergeht, reguliert die Mikroumgebung, um die Immunantwort zu unterdrücken. Diese Bedingungen führen zu einem schlechten Ansprechen auf die Immuncheckpoint-Blockade [133]. Alle Studien, in denen ICI als Einzelwirkstoffe bei mCRPC und mHSPC untersucht wurden, sind in Tabelle 1 zusammengefasst.

Sipuleucel-T ist ein Impfstoff, der autologe periphere mononukleäre Blutzellen (PBMC) enthält, die nach einer In-vitro-Kultur in Patienten reinfundiert werden. Sie werden in vitro mit einem rekombinanten Fusionsprotein (PA2024) hergestellt, das PAP, PSA und den Granulozyten/Makrophagen-Kolonien stimulierenden Faktor (GM-CSF) enthält, indem antigenpräsentierende Zellen (APC) aktiviert werden, um das Antigen zu expandieren [134, 135]. In einer doppelblinden, randomisierten, multizentrischen Phase-III-Studie (IMPACT: NCT00065442) erhielten 512 Patienten im Verhältnis 2:1 entweder Sipuleucel-T oder Placebo, wobei der primäre Endpunkt das OS war. In der Experimentalgruppe wurde eine relative Reduktion des Mortalitätsrisikos um 22% im Vergleich zur Placebo-Gruppe beobachtet, mit einer Verlängerung der medianen Überlebenszeit um 4,1 Monate (25,8 vs. 21,7 Monate in der Experimentalgruppe vs. Placebo). Die 36-Monats-Überlebenswahrscheinlichkeit betrug in der Sipuleucel-T-Gruppe 31,7% und in der Placebo-Gruppe 23,0%. Hinsichtlich der Sicherheit waren die häufigsten unerwünschten Ereignisse in der Sipuleucel-T-Gruppe Kopfschmerzen und Fieber [134]. Derzeit laufen Studien zur Kombination dieses Impfstoffs mit den Zielwirkstoffen AR [136], Atezolizumab [137] oder Radio-223 [138] bei Patienten mit mCRPC. Er ist der einzige von der FDA zugelassene Impfstoff gegen PCa. GVAX ist ein weiterer Impfstoff, der auf gentechnisch veränderten PCa-Zellen basiert, die GM-CSF produzieren [139]. GVAX ist ein sicheres Zytokin, das eine dosisabhängige Immunantwort auslöst. Die Patienten zeigten während der Behandlung lediglich Fieber und grippeähnliche Symptome. Aufgrund mehrerer fehlgeschlagener Phase-III-Studien mit diesem Impfstoff wurden weitere Studien jedoch eingestellt [140, 141].

PROSTVAC ist ein Impfstoff, der einen rekombinanten Impfstamm in Kombination mit Transgenen und kostimulatorischen Molekülen verwendet, um eine Immunantwort auszulösen [142]. Patienten, die mit PROSTVAC behandelt wurden, wiesen erhöhte Werte PSA-spezifischer T-Zellen auf [142]. In einer Phase-II-Studie wurden 125 Patienten mit mCRPC und einem Gleason-Score von 7 randomisiert und erhielten entweder PROSTVAC oder Placebo [143]. Das mediane Überleben betrug 24,4 Monate in der Studiengruppe und 16,3 Monate in der Placebo-Gruppe [143]. Kürzlich wurde eine Phase-III-Studie mit PROSTVAC durchgeführt, die jedoch als negativ bewertet wurde [144, 145].

DNA-Impfstoffe wurden im Tierversuch getestet, ihre Anwendung beim Menschen ist jedoch aufgrund des geringen Nutzen-Risiko-Verhältnisses umstritten [135]. Im Vergleich zu anderen Krebsimpfstoffen bieten sie einen neuartigen Ansatz [146], da sie keine infektiösen Erreger enthalten. Derzeit laufen mehrere klinische Phase-I-Studien [147, 148].

Die adoptive Zelltherapie basiert auf dem Einsatz körpereigener Immuneffektorzellen, die zum Angriff auf Krebszellen aktiviert werden, und hat bei einer Vielzahl hämatologischer Malignome vielversprechende Ergebnisse gezeigt [149]. Die Aktivität der T-Zellen wird jedoch durch das immunsuppressive Milieu der TME reduziert, das durch die Expression hemmender Moleküle (wie PD-1) durch die Krebszellen verursacht wird. Das epitheliale Zelladhäsionsmolekül (EpCAM) ist in einer Vielzahl von Krebsimmuntherapien wirksam, die dieses Stammzellantigen einbeziehen [150]. Um PCa spezifischer bekämpfen zu können, enthalten CAR-T-Zellen das Prostata-spezifische Membranantigen (PSMA). In einer ersten Phase-I-Studie mit PSMA-gerichteten TGF-β-unempfindlichen gepanzerten CAR-T-Zellen (NCT0308-9203) bei CRPC-Patienten entwickelten 5 von 13 Patienten ein Zytokinfreisetzungssyndrom (CRS) von Grad 2 oder höher und 4 zeigten eine PSA-Reduktion von ≥ 30%. 1 Patient erreichte eine PSA-Reduktion von > 98%. Dieser Patient entwickelte jedoch 30 Tage nach der Infusion eine Enterokokken-Sepsis, die zu Multiorganversagen und zum Tod führte [151].

Kürzlich durchgeführte Experimente mit TIL bei PCa haben gezeigt, dass es möglich ist, TIL zu vermehren, die gegen PCa reaktiv sind. In einer Studie wurden 28 Kulturen von TIL aus PCa erfolgreich extrahiert und in vitro expandiert. Die Analyse zeigte die Expression von Chemokinrezeptoren nach der Expansion [25, 152]. Die Ergebnisse dieser Studien sind vielversprechend. Die CAR-T-Zell-Therapie und die TIL stehen jedoch noch vor vielen Herausforderungen, da die TME beim PCa immunsuppressiv wirkt und die Wirksamkeit der adoptiven Immuntherapie einschränkt. Bispezifische T-Zell-Engagement-Antikörper (BiTE) zielen auf PSMA und aktivieren T-Zellen über den CD3-Rezeptor. AMG 212 (Pasotuxizumab) wurde in einer klinischen Phase-I-Studie bei 68 Patienten nach Krankheitsprogression unter Abirateron oder Enzalutamid und mindestens einer Taxan-basierten Chemotherapie untersucht. Bei einem Drittel der Patienten kam es zu einer dosisabhängigen Abnahme des PSA-Wertes und des objektiven Ansprechens [153]. Zu den Einschränkungen dieser Studie gehören die Entwicklung von neutralisierenden Antikörpern bei subkutaner Injektion und die kurze Serum-Halbwertszeit des Moleküls. In diesem Zusammenhang werden derzeit BiTE-Moleküle mit verlängerter Halbwertszeit entwickelt [154]. Weitere Zielmoleküle für die BiT-Therapie, die in verschiedenen PCa-Subtypen exprimiert werden, werden derzeit untersucht, darunter das Delta-ähnliche Protein 3 (DLL3), das mit dem humanen carcinoembryonalen Antigen (CEA) verwandte Zelladhäsionsmolekül 5 und das Sechs-Transmembran-Prostataepithel-Antigen (STEAP) [155, 156].

Aufgrund der schlechten Ergebnisse der Immuntherapie als Monotherapie wurden ICI in Kombination miteinander oder mit anderen Medikamenten untersucht. Diese Studien zielen darauf ab, die inhärente Resistenz des PCa gegenüber der Immuntherapie zu überwinden, indem das Immunsystem auf kombinierte Weise stimuliert und die Krebsimmuntherapie verbessert wird. Kombinationstherapien mit mehreren Strategien oder Medikamentenkombinationen, die auf spezifische Mechanismen in der TME abzielen, sollen die Resistenzmechanismen beim PCa überwinden.

Unter Berücksichtigung der Rolle der AR-Blockade in der TME wurde in einer Phase-I-Studie bei mHSPC-Patienten mit rezidivierendem nichtmetastasiertem PCa Tremelimumab (ein humanisierter Anti-CTLA-4-Antikörper) in Kombination mit Bicalutamid verabreicht. Der primäre Endpunkt der Studie war die Sicherheit, der sekundäre die Messung der PSA-Kinetik und die Identifizierung einer maximal verträglichen Dosis. Bei 3 der 11 Patienten kam es zu einer Verdoppelung des PSA-Wertes [157]. Der AR ist ein negativer Regulator von CD8+ T-Zellen bei mCRPC-Patienten und verringert dadurch das Ansprechen auf eine Anti-PD-1/PD-L1-Therapie [76, 77].

In einer 1-armigen Phase-II-Studie wurde die Kombination von Pembrolizumab mit Enzalutamid bei 28 Patienten mit mCRPC untersucht, deren Erkrankung nach einer Behandlung mit Enzalutamid fortgeschritten war. Primärer Endpunkt war eine PSA-Reduktion um ≥ 50%, sekundäre Endpunkte waren ORR, PSA-PFS, OS und die Zeit bis zur nächsten Behandlung. Die PSA-Ansprechrate betrug 18% (5/28) und das OS für alle Patienten 21,9 Monate. In der Untergruppe der ansprechenden Patienten (3) betrug das OS 41,7 Monate [158], 1 Patient war MSI-H und keiner hatte eine nachweisbare PD-L1-Expression im Biopsiegewebe [158].

In der randomisierten Phase-III-Studie IMbassador 250 (#NCT03016312) mit 759 Patienten, die nach Abirateron oder Docetaxel eine Progression gezeigt hatten, wurde Enzalutamid in Kombination mit Atezolizumab oder als Monotherapie untersucht. Der primäre Endpunkt (OS) wurde nicht erreicht [159]. Die Ergebnisse sind jedoch interessant, da sie darauf hindeuten, dass die Kombination von Atezolizumab plus Enzalutamid bei Patienten mit hohen CD8+ T-Zell-Zahlen und hoher PD-L1-Expression wirksamer sein könnte [159].

KEYNOTE-641 ist eine multizentrische, randomisierte, doppelblinde Phase-III-Studie, in der die Wirksamkeit und Sicherheit von Enzalutamid plus Pembrolizumab+ im Vergleich zu Enzalutamid plus Placebo bei etwa 1200 Patienten mit mCRPC untersucht wird (NCT03834493). Primäre Endpunkte dieser Studie sind das OS und das radiologische PFS (rPFS), die Veröffentlich der Ergebnisse steht noch aus [160].

Weitere laufende Studien sind in Tabelle 2 zusammengefasst.

In den frühen Stadien der hormonsensitiven Erkrankung waren ICI nicht erfolgreich. Ross und Kollegen führten eine 1-armige Pilotstudie an Patienten mit oligometastasiertem HSPC durch, um Pembrolizumab in Kombination mit Kryotherapie der Prostata und ADT zu untersuchen. Die Studie nutzte das verbesserte Ansprechen auf die ICI, das durch die lokale ablative Behandlung hervorgerufen wurde, und ermöglichte eine gute lokale Kontrolle der Erkrankung mit einer signifikanten Senkung des PSA-Wertes bei 42% der 12 teilnehmenden Patienten [161].

Die anderen laufenden Phase-Ib- bis Phase-III-Studien mit mHSPC untersuchen die Kombination von ICI mit anderen Medikamenten. Mehrere Daten haben auch die Rolle der Strahlentherapie bei der Produktion von Neoantigenen bestätigt. Diese könnten die Immunantwort stimulieren. Vor diesem Hintergrund wurde in einer Phase-I/II-Studie an 50 Patienten mit mCRPC die Behandlung mit Ipilimumab allein oder in Kombination mit Strahlentherapie untersucht. 1 Patient hatte ein komplettes Ansprechen, 8 Patienten hatten eine PSA-Abnahme von 50% und 6 Patienten hatten eine stabile Erkrankung. Diese ansprechenden Patienten hatten eine erhöhte intratumorale T-Zell-Infiltration [162].

Eine Phase-II-Studie an 31 Männern mit mCRPC, die zuvor mit antiandrogenen Substanzen behandelt worden waren, zeigte ein medianes OS von 14,1 Monaten für Avelumab in Kombination mit stereotaktischer Strahlentherapie [163]. In einer doppelblinden Phase-III-Studie wurden Patienten mit mCRPC nach dem Zufallsprinzip einer Strahlentherapie gefolgt von entweder Ipilimumab oder Placebo zugeteilt. Es gab keinen statistisch signifikanten Unterschied im OS, sondern nur eine Verlängerung des PFS zwischen der Ipilimumab- und der Placebo-Gruppe. In der Langzeit-Follow-up-Studie betrug das OS in der Ipilimumab-Gruppe jedoch 7,9% gegenüber 2,7% in der Placebo-Gruppe nach 5 Jahren [164].

Weitere laufende Studien sind in Tabelle 2 zusammengefasst.

Die Kombination von Chemotherapie und Immuntherapie wurde ebenfalls untersucht, um die Resistenz des PCa gegenüber der Immuntherapie zu überwinden. Der Vorteil dieser Kombination ist, dass die zytotoxische Wirkung der Chemotherapie die molekulare Anordnung der Tumorzellen verändert und so die Wirkung der Immuntherapie erleichtert. KEYNOTE-365 (NCT-02861573), eine Phase-1b/2-Studie bei Patienten mit mCRPC, die nicht mit Abirateron oder Enzalutamid und nicht mit Chemotherapie vorbehandelt waren, untersuchte die Kombination von Docetaxel und Prednison plus Pembrolizumab und zeigte ein OS von 20,2 Monaten, eine ORR von 23%, ein medianes rPFS von 8,5 Monaten und eine PSA-Ansprechrate von 34% [165].

KEYNOTE-921, eine multizentrische, randomisierte, doppelblinde Phase-III-Studie in dieser Patientenpopulation, untersucht Docetaxel plus Prednison oder Prednisolon plus Pembrolizumab im Vergleich zu Docetaxel plus Placebo mit den primären Endpunkten OS und rPFS [166]. Weitere laufende Studien sind in Tabelle 2 zusammengefasst.

Die meisten CRPC-Patienten mit DDR-Genveränderungen sprechen nicht zufriedenstellend auf eine Immuntherapie an, und es ist unklar, ob eine Korrelation zwischen PD-L1- und BRCA-Status besteht [167]. Inhibitoren der Poy(ADP-Ribose)-Polymerase (PARP) können Replikationsstress auslösen, der zum Eindringen von genetischem Material in das Zytosol und zur Bildung hochpermeabler Mikronuklei führt, selbst in Hormonrezeptor (HR)-positiven Zellen [168‒170]. Dies führt zu einer starken Immunantwort durch die Transkription von Typ-I-Interferon. Dies ist einer der möglichen Mechanismen für die synergistische Wirksamkeit von PARP-Inhibitoren und Immuntherapie. PARP-Inhibitoren regulieren auch Immuncheckpoints wie PD-L1 hoch [171]. Die Kombination von PARP-Inhibitoren und ICI kann die PD-L1-Expression in Zellen mit BRCA2-Mutation erhöhen, was zu einer vermehrten Freisetzung von Neoantigenen und damit zu einer verstärkten T-Zell-Antwort gegen Tumoren führt [172, 173]. Die PARP/PI3K-Inhibition führt zur Freisetzung von DNA-Doppelstrangbrüche (DSB)-haltigen Mikrovesikeln, die Makrophagen aktivieren und in Mausmodellen eine antitumorale Wirkung haben. Dies deutet darauf hin, dass die PARP/PI3K-Inhibition die ICI-Antwort verstärken kann [174, 175].

In klinischen Studien wurde die Kombination von PARP-Inhibitoren mit PD-1- und PD-L1-Blockern bei Patienten mit mCRPC untersucht. Rucaparib plus Nivolumab wurde in einer Phase-I-Studie (NCT03572478) bei Patienten mit mCRPC untersucht, die mindestens eine neoadjuvante Hormontherapie (NHT)-Linie erreicht hatten [176]. Nur bei 1 Patienten (mit pathogener BRCA2-Mutation) wurde ein Ansprechen auf die PSA-Therapie beobachtet. Bei der KEYNOTE-365-Studie (NCT0286-1573) handelte es sich um eine Phase-1/2-Studie mit Patienten, bei denen nach Behandlung mit Docetaxel keine HR-Mutation nachweisbar war und die nach mindestens 2 Therapielinien der NHT fortgeschritten waren. Die Studie umfasste 10 Kohorten und untersuchte Pembrolizumab in Kombination mit anderen Medikamenten. Der primäre Endpunkt war der Anteil der Teilnehmer mit einer 50%igen Reduktion von PSA, unerwünschten Ereignissen (UE) und die ORR. Die Patienten der Kohorte A erhielten Pembrolizumab + Olaparib, und diese Wirkstoffkombination zeigte Aktivität bei Patienten, die mit Docetaxel vorbehandelt waren [177, 178]. Eine Phase-I/II-Studie zeigte die Wirksamkeit der Kombination von Olaparib mit Durvalumab bei mCRPC-Patienten. Das mediane rPFS war bei Patienten mit DDR-Defekten länger als bei Patienten ohne DDR-Defekte (16,1 vs. 4,8 Monate) [179] und korrelierte mit einer höheren Anzahl von Ki-67+/PD-1+/CD8+ T-Zellen, einer Abnahme zirkulierender Tumorzellen nach der Behandlung und einer Zunahme von DC [179]. Die Kombination von Olaparib und Durvalumab wird in einer klinischen Phase-II-Studie bei Patienten mit biallelischen CDK12-Mutationen (Kohorte A), Mismatch-Reparatur-Defizienz (Kohorte B) oder HRR-Genmutationen (Kohorte C) untersucht, wobei der primäre Endpunkt nicht nachweisbares PSA ist. Patienten der Kohorten A und B erhalten 3 Zyklen Durvalumab, gefolgt von 3 Zyklen Olaparib in Kombination mit Durvalumab, Patienten der Kohorte C erhalten 6 Zyklen Durvalumab plus Olaparib [180]. Die 3-armige, nichtrandomisierte Phase-II-Studie Checkmate 9KD (NCT03338790) untersuchte die Kombination von Nivolumab mit Rucaparib bei Patienten mit mCRPC. Die Studie zeigte ein besseres objektives Ansprechen bei HRD+ Tumoren im Vergleich zu HRD– Tumoren und eine ORR von 37,5% bei mutiertem BRCA2 [181]. Verschiedene Medikamente töten Zellen auf unterschiedliche Weise ab und die Kombination kann einerseits Zellen mit zielgerichteten Medikamenten (PARP-Inhibitoren) und zytotoxischen Medikamenten (Chemotherapie) abtöten und andererseits die Neoantigenlast erhöhen und dem Immunsystem helfen, den Tumor anzugreifen. Dabei sind Kombinationstherapien bei vielen Tumorarten wirksam [182]. Eine klinische Phase-II-Studie bei Patienten mit metastasiertem PCa untersucht die Therapie mit Cabazitaxel, Carboplatin und Cetrelimab in der ersten Phase, gefolgt von Niraparib mit oder ohne Cetrelimab [183]. Primärer Endpunkt ist das PFS, die Studie wird 2025 abgeschlossen sein [183].

Eine weitere plausible Strategie könnte die Überwindung der Resistenz gegen eine Monoimmuntherapie durch die Kombination von Anti-PD-1 mit Anti-CTLA-4 sein. In CheckMate-650, einer klinischen Phase-II-Studie zur Kombination von Nivolumab und Ipilimumab bei Patienten mit mCRPC, betrug die ORR in der experimentellen Behandlung 25% [184]. In einer weiteren Phase-II-Studie wurden AR-V7-Patienten mit einer Kombination aus Nivolumab und Ipilimumab mit oder ohne Enzalutamid behandelt. Insgesamt erreichten 20% (3/15) der Patienten ohne Enzalutamid und 26,7% (4/15) der Patienten mit Enzalutamid ein PFS von mehr als 2 Jahren. Im Nicht-Enzalutamid-Arm betrug die PSA-Ansprechrate 13% und die ORR 2%, während im Enzalutamid-Arm die PSA-Ansprechrate 0% und die ORR 0% betrug [185]. Weitere laufende Studien sind in Tabelle 2 zusammengefasst.

Die Immuntherapie wurde auch in Kombination mit Impfstoffen untersucht, die kostimulatorische Moleküle enthalten. In einer Phase-I-Studie wurde Ipilimumab mit einem Impfstoff kombiniert, der Transgene für kostimulatorische Moleküle und PSA bei Patienten mit mCRPC enthielt (PROSTVAC). Bei 14 von 24 Patienten (58%), die nicht mit Chemotherapie vorbehandelt waren, konnte eine Senkung des PSA-Wertes nachgewiesen werden [186].

Pembrolizumab wurde in Phase-I- und Phase-II-Studien bei neu diagnostizierten oligometastasierten mHSPC-Patienten oder bei mCPRC-Patienten in Kombination mit Kryotherapie, mit ADXS31-142 (einem Krebsimpfstoff, der einen abgeschwächten Lebendstamm von Listeria monocytogenes enthält, der für ein PSA-Fusionsprotein und ein Fragment von Listeriolysin O kodiert) und mit MVI-816 (einem DNA-Impfstoff, der für die PAP kodiert) untersucht [161, 187‒190].

In einer Phase-I-Studie mit 24 mCRPC-Patienten, die eine feste Dosis GM-CSF und eine eskalierende Dosis Ipilimumab erhielten, führte die Behandlung zu einer Expansion tumorspezifischer T-Zellen und bei 50% der mit der höheren Dosis behandelten Patienten zu einer PSA-Reduktion von > 50% [191]. Die Kombination von Ipilimumab mit Evophosphamid, einem Pro-Medikament, das die Hypoxie reduziert, führte bei 18 Patienten zu einer stabilen Erkrankung und bei 3 Patienten (16,7%) zu einem partiellen Ansprechen; alle ansprechenden Patienten zeigten eine Zunahme der intratumoralen T-Zell-Infiltration [192]. Weitere Phase-I- und Phase-II-Studien bei mCRPC-Patienten untersuchten die Kombinationstherapie von Anti-PD-1 mit IDO1-Inhibitoren, Anti-IL-6, Anti-TGF-β, den B7-H3-Inhibitoren Enoblituzumab, LAG-3, OX40 und 4-1BBL [193‒197] (NCT03821246, NCT-02628535, NCT02923180, NCT01391143).

Weitere laufende Studien sind in Tabelle 2 zusammengefasst.

Keine der genannten Therapien ist frei von Nebenwirkungen. Jede Behandlung hat Nebenwirkungen, die mit den Eigenschaften des Medikaments zusammenhängen. Die Immuntherapie wird mit Autoimmun-Nebenwirkungen wie Arthritis, Kolitis, Hauttoxizität, Hypophysitis, Thyreoiditis, Hepatitis sowie Nieren- und Kardiotoxizität assoziiert. Der Einsatz von CAR-T-Therapien ist jedoch mit dem Risiko noch schwerwiegenderer unerwünschter Ereignisse verbunden. Dazu gehört insbesondere das CRS, das durch das mögliche Auftreten von Fieber, Blutdruckabfall, erhöhter Herzfrequenz, Schüttelfrost und niedrigem Sauerstoffgehalt im Blut gekennzeichnet ist. Diese Symptome werden durch die intensive Entzündungsreaktion hervorgerufen, die sich nach der Aktivierung der CAR-T-Zellen im Körper entwickelt. In den meisten Fällen tritt dies innerhalb von 7–14 Tagen nach Verabreichung der Therapie auf. Bei Patienten mit schwerem CRS muss die Behandlung abgebrochen werden und endet in seltenen Fällen tödlich. Bei schwerem CRS werden spezielle Medikamente verabreicht, um die Konzentration von Entzündungsstoffen im Blut zu senken (z.B. Tocilizumab oder Kortison). Ein weiteres unerwünschtes Ereignis ist die Verminderung der B-Lymphozyten und Antikörper (Hypogammaglobulinämie), da die CAR-T-Therapie zusammen mit den Tumorzellen zur Zerstörung von B-Lymphozyten und damit zur Verminderung der Antikörper führt. Um einen normalen Antikörperspiegel zu erreichen und das Infektionsrisiko zu verringern, ist es in manchen Fällen notwendig, dem Patienten regelmäßig Infusionen mit menschlichen Immunglobulinen zu verabreichen. Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse stehen im Zusammenhang mit neurologischen Nebenwirkungen, wobei das CAR-T-Zell-induzierte Enzephalopathie-Syndrom (CRES), Tremor, Aphasie und Delirium am häufigsten beobachtet wurden. Die meisten Fälle treten innerhalb von 8 Wochen nach Verabreichung der CAR-T-Therapie auf. Die durchschnittliche Dauer dieser Veränderungen beträgt 14 Tage, wobei die Symptome bei 98% der Patienten vollständig verschwinden [198]. Auch die konventionellen Therapien sind nicht frei von Nebenwirkungen [199]: Chemotherapie ist mit Asthenie, Diarrhoe, Erbrechen, Schmerzen und Müdigkeit verbunden, die zu den häufigsten Nebenwirkungen gehören und oft die Lebensqualität beeinträchtigen können; ARSI sind mit vermindertem sexuellem Verlangen, erektiler Dysfunktion, einer niedrigen Anzahl roter Blutkörperchen, Leber- und neurologischer Toxizität verbunden; Strahlentherapie kann verschiedene Nebenwirkungen haben, von denen Hauttoxizität, Lymphödeme und hämatologische Toxizität die häufigsten sind. Die Nebenwirkungen der verschiedenen Therapien addieren sich in Kombinationstherapien, und obwohl diese im Hinblick auf die Überlebenschancen vielversprechend sind, können bei der Wahl der Behandlung und der Forschungslinien die unerwünschten Ereignisse in diesem Umfeld älterer Patienten nicht ignoriert werden.

Eine Immuntherapie kann für Patienten mit PCa aus mehreren Gründen eine ausgezeichnete Option sein. Beispielsweise sind die Nebenwirkungen im Vergleich zur Chemotherapie bei dieser oft älteren Patientenpopulation überschaubar, und es besteht die Möglichkeit, Patienten, die auf andere Therapien nicht ansprechen, eine zusätzliche Waffe an die Hand zu geben. Die Rolle der TME in Bezug auf das schlechte Ansprechen des PCa auf eine Immuntherapie ist bekannt. Die wichtigsten Fragen zu den Resistenzmechanismen betreffen die Wechselwirkungen zwischen der TME und den Tumorzellen, die durch verschiedene genetische Mechanismen gesteuert werden. Es gibt einen gemeinsamen Nenner zwischen der Zusammensetzung der TME und den genetischen Veränderungen. Die Umgehung des Tumorimmunsystems steht in engem Zusammenhang mit der Hochregulation inhibitorischer B7-Moleküle in der TME. CD276 ist ein Mitglied der B7-Familie, das mit einer gestörten TMJ- und BRCA-Funktion und einer niedrigen Anzahl von TIL assoziiert ist und eng mit einem PTEN-Mangel zusammenhängt [87‒89]. Diese Interpretation zeigt, wie die Veränderung der Genetik des PCa auch zu einer Veränderung der TME führen würde. Kombinationstherapien sind vielversprechend, da die Kombination verschiedener Therapien Resistenzen zu überwinden scheint. Ein weiterer wichtiger Aspekt sind die Kosten. So führte die Immuntherapie mit Sipuleucel-T zusätzlich zur Standardbehandlung zu einem Gewinn an qualitätsadjustierten Lebensjahren (QALY) von 0,37 bei Mehrkosten von etwa 104 536 USD. Das für die Kostenabschätzung wichtige inkrementelle Kosten-Nutzen-Verhältnis betrug 283 000 USD pro eingespartem QALY. Diese Daten belegen die hohen Kosten der Immuntherapie beim PCa [200]. Wir sehen in der Immuntherapie eine große Chance [201]. Allerdings müssen die Kosten dieser Behandlung gegen ihre Wirksamkeit abgewogen werden. In dieser Hinsicht müssen die vielversprechendsten Forschungslinien zur Immuntherapie vor allem die Patientenauswahl berücksichtigen: Der eigentliche Schlüssel, um die Kosten mit den Vorteilen und Nebenwirkungen in Einklang zu bringen, wäre die Identifizierung einer definierten Untergruppe von Patienten, die gut auf die jeweilige Behandlung ansprechen. Dies ist aus unserer Sicht der Schlüssel für die Forschung im Zusammenhang mit Studien zu Kombinationstherapien.

Immuntherapien haben die Onkologie verändert und die Ergebnisse bei vielen Krebsarten verbessert. Mit diesem Ansatz konnten wir eine dauerhafte Immunkontrolle erreichen, aber er schien bei PCa-Patienten weniger wirksam zu sein. Das PCa gilt aufgrund der immunsuppressiven Eigenschaften der TME als immunologisch «kalter» Tumor. Die großen Hoffnungen auf eine Immuntherapie des PCa haben sich zunächst nicht bestätigt. Dieser Misserfolg hat die wissenschaftliche Forschung dazu veranlasst, die Zusammensetzung der TME des PCa zu untersuchen und mögliche Lösungen zu finden, um sie zu modifizieren und in Zukunft für eine Immuntherapie empfänglich zu machen. Verschiedene Kombinationstherapien sind in der Entwicklung und diese Strategie ist für diese Patientengruppe vielversprechend. Diese Ansätze zielen darauf ab, die PCa-TME von einer «kalten» in eine «heiße» Mikroumgebung umzuwandeln, um die Strategie zu verbessern und die Behandlung von PCa neu zu schreiben.

Konzeptualisierung, F.M.M. und P.F.; Methodik, F.G.; Software, C.L.; Validierung, M.P, P.D.S. und A.N.S.; formale Analyse, C.G.; Untersuchung, M.L.I.; Ressourcen, A.M.; Datenmanagement, F.G.; Schreiben – Erstellung des ursprünglichen Entwurfs, F.M.M. und A.M.; Schreiben – Überprüfung und Bearbeitung, P.F.; Visualisierung, F.G.; Überwachung, P.F.; Projektmanagement, F.M.M. und P.F. Alle Autoren haben die veröffentlichte Version des Manuskripts gelesen und sind damit einverstanden.

Diese Forschung wurde nicht extern gefördert.

Die Autoren erklären keinen Interessenkonflikt.

Maselli FM, Giuliani F, Laface C, Perrone M, Melaccio A, De Santis P, Santoro AN, Guarini C, Iaia ML, Fedele P: Immunotherapy in prostate cancer: state of art and new therapeutic perspectives. Curr Oncol 2023;30:5769–5794. Copyright: © 2023 durch die Autoren. Lizenznehmer MDPI, Basel, Schweiz. Dieser Artikel ist ein Open-Access-Artikel, der unter den Bedingungen der Creative-Commons-Attribution (CC-BY)-Lizenz (https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/) vertrieben wird.