Eine einzigartige dreifache Philadelphia Chromosom-Variante t(4;9;22)(q21;q34;q11.2) bei einem neu diagnostizierten Patienten mit chronischer myeloischer Leukämie in chronischer Phase Open Access

Die chronische myeloische Leukämie (CML) ist eine myeloproliferative Neoplasie, die durch eine dysregulierte Produktion und unkontrollierte Proliferation von reifen Granulozyten mit normaler Differenzierung charakterisiert wird. Die CML ist assoziiert mit dem BCR-ABL1-Fusionsgen, das aus einer Translokation zwischen den Chromosomen 9 und 22, t(9;22)(q34;q11), genannt das Philadelphia-Chromosom (Ph-Chromosom), resultiert [1]. BCR-ABL1 ist zur Autophosphorylierung und unkontrollierten Signalübertragung zu mehreren nachgeschalteten onkogenen Proteinen bei der CML in der Lage [2]. Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKIs) hemmen die Initiierung des BCR-ABL1-Signalwegs und sind wirksame Erstlinientherapien für die CML in der chronischen Phase (CP) (CML-CP)

Das Ph-Chromosom ist bei mehr als 90 % der CML-Patienten vorhanden. Nur etwa 5% der CML-Patienten weisen komplexe Varianten der Translokationen auf, was sich in der Beteiligung eines oder mehrerer anderer Chromosomen als 9 und 22 begründet [4]. Die Mechanismen für die Entstehung der Varianten der Translokationen sind nicht vollständig geklärt. Während einige Studien darauf hinweisen, dass CML-Patienten mit variierenden Ph-Translokationen ein schlechteres Outcome haben als solche mit klassischen Translokationen, zeigen andere Studien, dass Patienten mit variierenden Ph-Translokationen ein ähnliches Outcome haben wie Patienten mit klassischen Ph-Translokationen, wenn sie mit Imatinib-Mesilat behandelt werden [4, 5].

In diesem Artikel beschreiben wir einen einzigartigen Fall von CML-CP mit einer dreifachen Ph-Chromosom-Variante t(4;9;22) (q21;q34;q11.2). Dies war der 14. Fall von t(4;9;22), insbesondere mit einer neue Ph-Translokationsvariante im Chromosom 4q21 und der erste Fall, der mit TKIs behandelt wurde. Darüber hinaus fassen wir frühere Fallberichte über eine dreifache Variante der Chromosomentranslokation t(4;9;22) zusammen und diskutieren, wie diese seltene Translokation im Hinblick auf Pathogenese, Krankheitsmerkmale, Therapieansprechen und Prognose zu bewerten ist

Ein 40-jähriger asiatischer Mann mit Leukozytose besuchte unser Krankenhaus im Juni 2017. Die körperliche Untersuchung war unauffällig, und es wurde keine Hepatosplenomegalie beobachtet. Die hämatologische Analyse ergab eine Anzahl weißer Blutkörperchen (WBC) von 89,34 × 10⁹/l, bestehend aus 67,0% Neutrophilen, 5,5% Lymphozyten, 0,5% Monozyten, 0,5% Eosinophilen, 3,0% Basophilen, 1,5% Promyelozyten, 14,5% Myelozyten und 7,5% Metamyelozyten, einen Hämoglobinwert von 12,6g/dl und einer Thrombozytenzahl von 381 × 10⁹/l. Die Untersuchung des Knochenmarkaspirats zeigte hyperzelluläres Knochenmark mit 10,2% erythroiden Vorstufen, 0,2% myeloischen Blasten, 4,8% Promyelozyten, 23,0% Myelozyten, 17,0% Metamyelozyten, 33,0% Neutrophile, 8,2% Eosinophile, 1,4% Basophile, 1,8% Lymphozyten und 0,4% Monozyten. Die zytogenetische Analyse wurde mit Zellen aus der Knochenmarkskultur durchgeführt. Alle analysierten Zellen zeigten einen Komplex, dreifache (4;9;22)(q21;q34;q11.2) Ph-Chromosom Translokation (Abb 1). Daher wurde die Diagnose CML-CP gestellt. Der Patient hatte einen Sokal-Score von 0,586 (geringes Risiko) und einen EUTOS-Score von 0,8248. Zu Beginn wurde der Patient mit oral verabreichtem Bosutinib in einer täglichen Dosis von 400mg behandelt. Es kam jedoch zu einer vorübergehenden Erhöhungen der Lebertransaminasen des Grades 3 oder 4 während der Behandlung. Daher wurde Bosutinib im Dezember 2017 abgesetzt und durch Dasatinib in einer täglichen Dosis von 100mg ersetzt. Die BCR-ABL/ABL-Werte nach 3, 6 und 12 Monaten lagen bei 2,4188%, 2,7149% bzw. 0,0062%. Siebzehn Monate nach der Erstbehandlung war MR^4,5 [BCR-ABL/ABL ≤ 0,0032% internationale Skala (IS)] erreicht. Das vollständige molekulare Ansprechen (CMR) wurde im April 2019 bestätigt (Abb 2).

Das Ph-Chromosom ist bei mehr als 90% der CML Patienten vorhanden. Nur etwa 5-8 % der CML-Patienten weisen eine komplexe Variante der Translokationen aufgrund der Beteiligung eines oder mehrerer anderer Chromosomen als der Chromosomen 9 und 22 auf [4‒7]. Fabarius et al. analysierten 1151 Patienten mit Ph-Chromosom-positiver CML. 69 Patienten (6,0%) hatten eine Variante der Ph-Translokationen. Zweiundfünfzig Patienten hatten eine dreifache Ph-Translokation, und die Häufigkeit des dritten Partnerchromosoms für die dreifache Variante der Ph-Translokation betrug 6/52 für Chromosom 2 und 6/52 für Chromosom 15. Nur 2 Patienten dieser 52 Patienten mit dreifacher Ph-Translokation hatten t(4:9:22) [6]. Bei der Durchsicht der Literatur stellten wir fest, dass t(4;9;22) als komplexe Translokationsvariante nur in 13 Fällen von CML berichtet wurde [6, 8‒15]. Tabelle 1 enthält eine Zusammenfassung.

In diesen Fällen wurden 4p16 und 4q25 als die wichtigsten Bruchpunkte auf Chromosom 4 beschrieben. Allerdings ist der Bruchpunkt bei 4q21 ist neu. Potenziell relevante Gene, die sich auf Chromosom 4q21 befinden, sind Protein-Tyrosin-Phosphatase Nicht-Rezeptor-Typ 13 (PTPN13) [16], Chemokin (C-X-C Motiv) Ligand (CXCL)9-11 [17], RAP1 GTPase-GDP Dissoziationsstimulator 1 (RAP1GDS1) [18] und das ALL1-fusionierte Gen von Chromosom 4 [19].

Das PTPN13-Gen kodiert das PTPN13, das ein negativer Regulator des Tumorwachstums bei menschlichem Brust- und Eierstockkrebs ist [20], aber seine pathologische Rolle bei CML und die Empfindlichkeit des Tumors gegenüber Tyrosinkinase-Inhibitoren sind nicht bekannt. CXCR9-11 sind CXCR3/CCR5-Chemokin Liganden und stehen in Verbindung mit T-Helfer-1-Reaktionen, die für die Antitumor-Immunität wichtig sind. Die Mikroumgebung des Tumors der CML ist immunsuppressiv, da die zytotoxische T-Zell-Funktion extrem unterdrückt wird [21]. AF4 kodiert ein Serin/Prolin-reiches Protein und ist an der Transkriptionsaktivierung beteiligt [22]. Darüber hinaus spielt AF4 eine wichtige Rolle bei der Onkogenese der akuten lymphoblastischen Leukämie, weil das auf 11q23 gelegene Gen für gemischte Leukämie mit den AF4-Genen fusioniert und eine Chimäre bildet zum MLL/AF4-Fusionsprotein [23‒25]. Die MLL/AF4-Chimäre trägt zur Verbesserung der Funktion der hämatopoetischen repopulierenden Zellen und des klonogenen Potenzials bei, was eine entscheidende Rolle bei der Leukämogenese spielt [26]. Interessanterweise ist eine Drei-Wege Translokation mit Beteiligung von 4q21, t(4;15;17)(q21;q22;q21) auch bei der akuten promyelozytären Leukämie (APL) festgestellt [27]. Leider haben wir keine Proben zur Verfügung, um diese um diese wichtigen Gene in diesem Fall zu testen. Was die klinischen Merkmale früherer Berichte anbelangt, waren sechs Patienten <60 Jahre alt, und das Geschlechterverhältnis (männlich zu weiblich) war etwa 3:1.

Leider wurde die Behandlung in den meisten Fällen nicht beschrieben, obwohl Patienten mit einer Variante der Ph-Translokationen, die mit Imatinib-Mesilat behandelt wurden, eine ähnliche Prognose hatten wie Patienten ohne Variante der Ph-Translokationen [4, 5]. Allerdings scheinen sich die Trisomie 8, ein zweites Ph-Chromosom, ein Isochromosom 17q oder Trisomie 19 negativ Einfluss auf das Überleben und den Krankheitsverlauf auszuwirken [6]. Es gibt keine Hinweise, dass die Auswahl von TKIs der zweiten Generation den Patienten nutzt. Tirrò et al. berichteten jedoch, dass TKI der zweiten Generation bei diesen Patienten wirksam sein können [28]. In ähnlicher Weise wurde unser Patient mit einem TKI der zweiten Generation behandelt, was mit einem schnellen Rückgang der BCR-ABL/ABL-Transkripte einherging und in einer MR^4,5 17 Monate nach der Erstbehandlung mündete. Unser Fall ist der erste Bericht über eine erfolgreiche Behandlung mit TKIs für Patienten mit t(4;9;22)(q21;q34;q11.2). Allerdings, da diese spezielle Translokation bisher nicht beschrieben wurde, können wir uns nicht zu ihren Auswirkungen auf den klinischen Verlauf äußern. Weitere Studien werden erforderlich sein, um die Wirksamkeit von TKIs bei CML mit dieser speziellen Translokationsvariante zu bestimmen. Die Mechanismen, die die Entstehung der bei CML beobachteten Translokationsvarianten fördern, sind nur wenig untersucht. Es werden verschiedene Mechanismen vorgeschlagen. Ein einstufiger Mechanismus, bei dem Chromosomenbruch an drei verschiedenen Chromosomen gleichzeitig auftritt und zu einer Drei-Wege-Translokation führt, wurde vorgeschlagen. Andere haben einen zweistufigen Mechanismus vorgeschlagen, bei dem auf eine Standard-Zwei-Wege-t(9;22) Translokation von einer Translokationen gefolgt wird, die ein weiteres Chromosom betreffen [29, 30].

Wir berichten über den ersten Fall einer komplexen dreifachen Ph-Chromosom Variante t(4;9;22)(q21;q34;q11.2), die erfolgreich mit einem TKI der zweiten Generation behandelt wurde. Die pathologische Rolle dieser komplexen dreifachen Ph-Chromosom-Variante muss weiter untersucht werden.