Eine klinische Perspektive auf die Behandlung von chronischer myeloischer Leukämie in der chronischen Phase

Die weltweite Inzidenz der chronischen myeloischen Leukämie (CML) im Jahr 2017 betrug 34 179, mit insgesamt 24 054 CML-bedingten Todesfällen [1]. Das Aufkommen von Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKIs) hat die Behandlungslandschaft erheblich verändert und die Therapieergebnisse für Patienten mit CML verbessert: Die Behandlung mit Imatinib, dem TKI der ersten Generation (1G), hat die 8-Jahres-Gesamtüberlebensrate von 20% auf 87% verbessert [2]. 6 TKIs sind zugelassen und werden häufig zur Behandlung von CML eingesetzt: Imatinib, die TKIs der zweiten Generation (2G) Dasatinib, Nilotinib und Bosutinib, der TKI der dritten Generation (3G) Ponatinib sowie der neuartige TKI, der Erste seiner Klasse, der speziell auf die ABL-Myristoyl-Tasche (STAMP-Inhibitor) abzielt: Asciminib [3‒7]. Mit den derzeit verfügbaren und sich entwickelnden TKIs können Patienten mit CML eine durchschnittliche Lebenserwartung haben, die der der Allgemeinbevölkerung nahekommt [8, 9], und dies hat die Gesamtprävalenz trotz der relativ niedrigen Inzidenzrate signifikant erhöht [10]. Obwohl sie aus derselben Wirkstoffklasse stammen, unterscheiden sich alle TKIs in Bezug auf ihre Wirksamkeit, unerwünschte Ereignisse (UEs) und ihre Wirksamkeit gegen BCR::ABL-Mutationen. Bei der Entscheidung für die ideale TKI-Therapie müssen Ärzte und Patienten daher viele Faktoren berücksichtigen.

In diesem Review untersuchen wir die Umstände, unter denen Ärzte einen 2G-TKI in Betracht ziehen würden. Anhand von Fallstudien, die von den Autoren dieser Übersichtsarbeit entwickelt wurden, und unter Berücksichtigung klinischer Erfahrungen, Patientencharakteristika und praktischen Überlegungen diskutieren wir Behandlungsentscheidungen zu 2G-TKIs. Dieser Review konzentriert sich auf 5 Themen in der Behandlung von CML: die Erstlinien (1L)-Behandlung, frühe Umstellung und Überlegungen zur Überwachung des optimalen Ansprechens, klinische Überlegungen zur behandlungsfreien Remission (TFR), die Behandlung von CML während der COVID-19-Pandemie und die Auswirkungen neu entstehender TKIs.

Entscheidungen zur Erstbehandlung sind komplex und umfassen krankheits- und patientenspezifische Faktoren, zusätzlich zu anderen Faktoren wie Verfügbarkeit, Dosierungsplan, Kosten und dem Vorhandensein von Komorbiditäten. Obwohl Imatinib nach wie vor der am weitesten verbreitete TKI für die neu diagnostizierte (ND) CML in der chronischen Phase (CML-CP) ist, haben klinische Studien gezeigt, wie die 1L-Anwendung von 2G-TKIs das Ansprechen verbessern und das Fortschreiten der Krankheit verlangsamen kann. Ihr Einsatz muss jedoch gegen potenzielle Risiken und Kosten abgewogen werden.

Bei einem 65-jährigen männlichen Patienten wurde eine Hochrisiko-CML (European Treatment and Outcome Study Long-Term Survival (ELTS)-Score von 2,53 und Sokal-Score von 1,9) diagnostiziert, nachdem sein Hausarzt bei einer routinemäßigen Nachsorge eine erhöhte Anzahl weißer Blutkörperchen von 58 × 10⁹/l festgestellt hatte. Bei der Diagnose hatte der Patient eine Milzgröße von 5 cm unterhalb des Rippenrandes und 8% Blasten im peripheren Blut. Eine Analyse des Bandenmusters der Chromosomen dokumentierte nur das Philadelphia-Chromosom. Der Patient hat eine überwiegend sitzende Lebensweise, ist übergewichtig und hat eine lange Vorgeschichte von Diabetes mellitus, der mit Metformin nicht gut kontrolliert werden konnte. Er hatte vor 5 Jahren einen Myokardinfarkt, aber ohne weitere Episoden und hat seitdem mit dem Rauchen aufgehört. Der Patient bevorzugt ein kostengünstiges Medikament.

Die Behandlungsstrategien für CML konzentrieren sich zunehmend auf das Erreichen eines schnell einsetzenden, anhaltenden, tiefen molekularen Ansprechens (DMR; molekulares Ansprechen mit einer 4,5-log-Reduktion von BCR::ABL1 (MR^4,5) auf der internationalen Skala) mit einer 1L-Behandlung. Die Leitlinien des National Comprehensive Cancer Network (NCCN) und die Empfehlungen des European LeukemiaNet (ELN) betrachten das Erreichen eines frühen molekularen Ansprechens (EMR; BCR::ABL1 < 10% innerhalb von 3 Monaten) als Behandlungsmeilenstein für ein optimales Ansprechen. Daher ist dies eine wichtige Überlegung bei der Auswahl eines 1L-TKI.

Die NCCN-Richtlinien und ELN-Empfehlungen schlagen 1L-2G-TKIs für Patienten mit niedrigen oder möglicherweise mittleren Risikowerten vor, basierend auf ihren besseren Ansprechergebnissen im Vergleich zu Imatinib [11]. Darüber hinaus schlagen die ELN-Empfehlungen vor, anstelle der Hasford/Sokal-Risikoscores das neue ELTS-Scoringsystem zu verwenden, um die CML-Ausgangswerte zu bewerten [11], da es die krankheitsspezifische Mortalität und das molekulare Ansprechen vorhersagen kann [12]. Obwohl Patienten, die in wichtige Studien aufgenommen wurden, zur Entwicklung des ELTS-Scoringsystems herangezogen wurden, wurde der ELTS-Score noch nicht prospektiv in zulassungsrelevanten Studien mit 1L-TKIs verwendet. Die NCCN-Richtlinien empfehlen die Verwendung des Sokal-Scores [13], der auch außerhalb der USA weit verbreitet ist, aber der ELTS-Score ist nützlich, um das Langzeitüberleben zu beurteilen, insbesondere bei jüngeren Patienten. Als Kliniker verwenden wir oft beide Scoringsysteme.

Wichtige klinische Studien wie DASISION (Dasatinib vs. Imatinib), ENESTnd (Nilotinib vs. Imatinib) und BFORE (Bosutinib vs. Imatinib), in denen die meisten Patienten CML mit mittlerem oder hohem Risiko hatten, zeigten überlegene Raten kompletter zytogenetischer Remission (CCyR) und ein gutes molekulares Ansprechen (MMR) mit Dasatinib, Nilotinib und Bosutinib in der Erstlinie gegenüber Imatinib (Tab 1) [14‒16]. Das MMR nach 12 Monaten war bei allen drei 2G-TKIs im Vergleich zu Imatinib signifikant höher und blieb über die Langzeitnachbeobachtung erhalten [17‒19]. Allerdings führte keiner der 2G-TKIs (mit Ausnahme von Nilotinib bei 400 mg) zu einer signifikanten Verbesserung des Gesamtüberlebens oder des progressionsfreien Überlebens im Vergleich zu Imatinib, was bedeutet, dass ein früheres Ansprechen und verbesserte Ansprechraten mit 2G-TKIs nicht unbedingt zu einer Verbesserung des Gesamtüberlebens und des progressionsfreien Überlebens führten. Darüber hinaus war es für etwa 40–60% der mit 2G-TKIs behandelten Patienten unwahrscheinlich, dass sie eine MR^4,5 erreichten, wobei ein Plateau nach etwa 5 Jahren beobachtet wurde [17, 19, 20].

Da der Patient in dieser Fallstudie eine Hochrisiko-CML hat, wäre ein 2G-TKI am besten für die 1L-Behandlung geeignet. Unabhängig vom Risikoscore sollten auch jüngere Patienten [21] und solche mit seltenen Transkripten [22] als Hochrisikopatienten betrachtet werden, und ein 2G-TKI kann die bevorzugte Option sein. Patienten mit CML mit niedrigem Risiko können ebenfalls von einer Behandlung mit einem 1L-2G-TKI profitieren. Im 5-Jahres-Bericht der BFORE-Studie betrug die MR^4,5-Rate für Patienten mit niedrigem Sokal-Risikoscore 53,7% mit Bosutinib gegenüber 42,5% mit Imatinib [19]. Daher sollte die Wahl des TKI nicht nur auf Risikobewertung und Wirksamkeit beruhen, sondern sollte auch auf jeden Patienten zugeschnitten sein und gegen die Therapieziele abgewogen werden.

Die Verwendung von 1L-2G-TKIs muss gegen ihre potenziellen Risiken abgewogen werden. Daher sollten Kliniker auch die bekannten UEs im Zusammenhang mit 2G-TKIs und Komorbiditäten von Patienten zu Studienbeginn berücksichtigen. Komorbiditäten von Patienten werden häufig anhand des Charlson Comorbidity Index (CCI) bewertet, und das Überleben von Patienten mit CML nimmt mit steigendem CCI-Score ab [18], wobei das Sterberisiko hauptsächlich von den Komorbiditäten bestimmt wird [23]. In DASISION war Dasatinib in allen CCI-Untergruppen mit verbesserten Ergebnissen gegenüber Imatinib verbunden, wobei ein signifikanter Unterschied in den MR^4,5-Raten verbunden mit einem höheren Komorbiditätsscore auf eine anhaltende Wirksamkeit von Dasatinib hinweist, selbst bei Patienten mit einer erheblichen Komorbiditätslast [24].

Bestimmte kardiovaskuläre und arterio-okklusive Ereignisse (AOEs) traten häufiger bei Patienten auf, die mit Dasatinib, Nilotinib und Bosutinib behandelt wurden, als bei mit Imatinib behandelten Patienten [15, 16, 25]. Dasatinib ist im Vergleich zu Imatinib mit einem erhöhten Risiko für die Entwicklung einer pulmonalen Hypertonie und einer kardialen Dysfunktion verbunden [5, 14]; Patienten mit Bluthochdruck, die mit Dasatinib behandelt werden, haben ein erhöhtes Risiko, Pleuraergüsse zu entwickeln [26, 27]. Nilotinib und Dasatinib können das QT-Intervall beeinflussen [4, 5], und insbesondere Nilotinib birgt im Vergleich zu Imatinib ein größeres Risiko für kardiovaskuläre und zerebrovaskuläre AOEs [18]. Unter Bosutinib wurde ein geringeres relatives AOE-Risiko beobachtet, das aber immer noch höher war als unter Imatinib [25]. Sobald ein 2G-TKI als beste Option angesehen wird, sind eine engmaschige Überwachung und ein aggressives Management von Komorbiditäten und anderen Risikofaktoren (z.B. Rauchen, Ernährung, Bewegungsmangel) wichtig, um das Risiko von AOEs zu minimieren.

Häufig sind Patienten mit CML übergewichtig, was oft mit kardiovaskulären Erkrankungen und Diabetes mellitus einhergeht [28]. Während Imatinib bei übergewichtigen Patienten eine verringerte Wirksamkeit gezeigt hat [29], ist das Ansprechen bei mit Dasatinib behandelten übergewichtigen Patienten vergleichbar zu Patienten mit Normalgewicht, wobei bei übergewichtigen Patienten eine überraschend schnellere mediane Zeit bis zum MMR erreicht wurde [30]; übergewichtige Patienten hatten jedoch ein höheres Risiko für einen Pleuraerguss als Patienten mit Normalgewicht (34% im Vergleich zu 25%) [30]. Übergewicht hatte keinen Einfluss auf das Ansprechen auf Bosutinib, doch übergewichtige Patienten, die mit Bosutinib behandelt wurden, wiesen im Vergleich zu Patienten mit Normalgewicht erhöhte Spiegel von Alanin- und Aspartat-Aminotransferase auf [31].

Bei der Auswahl von 2G-TKIs ist auch die Baseline-Überwachung auf Diabetes und Nieren-/Lebererkrankungen wichtig. Hyperglykämie und ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung von Prädiabetes wurden mit der Behandlung mit Nilotinib in Verbindung gebracht [32], und Bosutinib und Nilotinib können eine Erhöhung der Alanin-Aminotransferase- und Lipase-Spiegel verursachen [4, 6]. Darüber hinaus wurden Bosutinib und Imatinib mit einer reversiblen Abnahme der glomerulären Filtrationsrate in Verbindung gebracht [33], obwohl dies in den meisten Fällen wahrscheinlich keine Nierenschädigung darstellt. Bei Patienten mit mehreren Komorbiditäten ist es wichtig, die potenziell erhöhten Risiken im Zusammenhang mit einem 2G-TKI sorgfältig abzuwägen und gleichzeitig sicherzustellen, dass der Patient das bestmögliche Therapieergebnis erzielen kann.

Imatinib ist mittlerweile in mehreren Ländern als Generikum erhältlich. Der Zugang zu Dasatinib, Bosutinib und Nilotinib ist jedoch in vielen Ländern mit niedrigem und mittlerem Einkommen eingeschränkt, teilweise aufgrund von Regulierungsbehörden, die Imatinib als erste Wahl vorschreiben [34], oder aufgrund fehlender finanzieller Unterstützung für die Kostenübernahme von Markenmedikamenten. Darüber hinaus wirken sich die Kosten für Lohnausfälle und Reisen zu Arztterminen aus, selbst wenn die Kosten der TKIs durch Behandlungsunterstützungsprogramme subventioniert werden, insbesondere in Ländern mit niedrigem und mittlerem Einkommen [35].

Die Einhaltung der Behandlung ist entscheidend für die Verbesserung der Ansprechraten und des Überlebens. Bei Patienten, die mit Imatinib behandelt wurden, korrelierte eine Adhärenzrate von > 90% mit einer 6-Jahres-Wahrscheinlichkeit von 76% gegenüber 4% (P < 0,001), ein DMR (4-log-Reduktion von BCR::ABL1 (MR⁴)) zu erreichen [36]. Real-World-Evidenz aus Ländern mit niedrigem und mittlerem Einkommen zeigte, dass eine verringerte Imatinib-Therapietreue mit einem geringeren ereignisfreien 10-Jahres-Überleben assoziiert war [37]. Eine erhöhte Adhärenz wurde auch mit reduzierten Krankenhauskosten und weniger Krankenhauseinweisungen in Verbindung gebracht [38‒42].

Zahlreiche Faktoren beeinflussen die Adhärenz: UEs, Krankheits- und Behandlungsdauer, Vergessen der Medikamenteneinnahme, Unbequemlichkeit der Medikationshäufigkeit, Kosten, mangelndes Engagement und geringe krankheitsbezogene Aufklärung [43‒45]. Eine verstärkte BCR::ABL1-Überwachung, niedrigere Zuzahlungen und weniger Tagesdosen korrelieren alle mit einer erhöhten Adhärenz [42, 45, 46]. Insgesamt sind die Aufklärung der Patienten über die Auswirkungen der Adhärenz und die regelmäßige Kommunikation zwischen Arzt und Patient in Bezug auf das UE-Management und finanzielle Fragen wichtig, um die Adhärenz zu optimieren. Die Überwachung der von den Patienten berichteten Behandlungsergebnisse kann dazu beitragen, frühe subtile Veränderungen zu erkennen, die sich auf die Therapietreue und/oder das allgemeine Wohlbefinden des Patienten auswirken können.

Der in Fallstudie 1 beschriebene Patient hat signifikante Komorbiditäten, die das Risiko erhöhen, AOEs zu entwickeln, die sorgfältig gegen seine Behandlungsziele abgewogen werden müssen. Angesichts der relativ hohen Überlebensraten kann Imatinib eine angemessene Wahl sein, wenn die Kosten für TKIs nicht durch staatliche Hilfsprogramme getragen werden. Wenn die Ziele des Patienten ein tieferes Ansprechen und das Erreichen einer TFR umfassen, wäre ein 2G-TKI ein besserer Kandidat.

Da dieser Patient ein hohes kardiovaskuläres Risiko hat, wäre der wahrscheinlich beste TKI in diesem Zusammenhang Bosutinib. Trotz der niedrigen Prozentsätze wurden kardiovaskuläre Ereignisse bei Nilotinib und Dasatinib im Vergleich zu Imatinib nach 5 Jahren häufiger berichtet [17, 18]. Wenn bei diesem Patienten bestimmte Lungenerkrankungen wie interstitielle Pneumonitis in der Vorgeschichte aufgetreten wären, sollte Dasatinib vermieden werden. Da dieser Patient eine Vorgeschichte von Diabetes mellitus hat, sollte Dasatinib aufgrund seines geringeren Risikos für metabolische Effekte im Vergleich zu Bosutinib oder Nilotinib in Betracht gezogen werden [4‒6]. Die höhere Wahrscheinlichkeit einer anhaltenden MR^4,5 unter Nilotinib im Vergleich zu Imatinib sollte gegen das Risiko kardiovaskulärer Ereignisse abgewogen werden.

AOEs sind selten tödlich, wie aus einer Studie hervorgeht, in der nur 3 Todesfälle mit Nilotinib (n = 563) und keiner mit Imatinib (n = 283) berichtet wurden [20]. Ohne ein angemessenes Management von Komorbiditäten ist die Wahrscheinlichkeit eines AOE und des Todes durch die Komorbiditäten möglicherweise höher als durch die CML. Ein aggressives Management der Komorbiditäten und die notwendigen Verhaltensänderungen (z.B. Ernährung, Bewegung) optimieren die Überlebensergebnisse bezüglich aller Ursachen. Dieser Patient sollte sich zu diesen Verhaltensänderungen bereit erklären, wenn er mit Bosutinib behandelt wird.

Während der Behandlung werden die Patienten regelmäßig überwacht, um die BCR::ABL1-Transkriptspiegel als Reaktion auf die TKI-Therapie zu beurteilen. Das Erreichen eines EMR mit Imatinib und 2G-TKIs im 1L-Setting ist ein Prädiktor für ein DMR und ein verbessertes Überleben bei Patienten mit CML-CP. Daher ist es ein wichtiger Behandlungsmeilenstein. Wenn mit einem 1L-TKI kein EMR erreicht wird, kann ein Therapiewechsel in Betracht gezogen werden. Der Zeitpunkt des TKI-Wechsels bleibt jedoch ein kontroverses Thema, wobei jeder Kliniker seinen eigenen Ansatz hat. Eine regelmäßige Überwachung des Erstansprechens ist mit besseren Ergebnissen verbunden, da dadurch im Falle einer Unverträglichkeit/Resistenz ein sofortiger Wechsel gewährleistet ist. Eine frühere Umstellung auf 2G-TKI bietet die Hoffnung auf bessere Ergebnisse gegenüber einer späteren Umstellung bei Patienten, die bei der 1L-Behandlung kein EMR erreichen.

Eine 56-jährige Patientin mit CML mit mittlerem Risiko (beurteilt anhand des ELTS-Scores) wurde mit Imatinib (400 mg) behandelt und erreichte nach 3 Wochen ein hämatologisches Ansprechen. Während der Behandlung erlitt die Patientin einen Hautausschlag zweiten Grades und eine mäßige Flüssigkeitsretention; die Behandlung wurde für 10 Tage ausgesetzt, bis die Toxizitäten abgeklungen waren. Nach dem Abklingen der Toxizitäten nahm sie die Behandlung mit einer niedrigeren Imatinib-Dosis (300 mg) wieder auf. Eine Dosiserhöhung wurde versucht, aber es trat wieder eine mäßige Flüssigkeitsretention auf; daher wurde die Imatinib-Dosis bei 300 mg gehalten. Die Behandlungsbewertung nach 3 Monaten zeigte ein unzureichendes Ansprechen mit einem BCR::ABL1-Spiegel von 26%.

Die ELN-Empfehlungen und NCCN-Richtlinien klassifizieren ein Therapieversagen als bestätigtes Fehlen eines EMR [11, 13]. Die Bestätigung ist besonders wichtig, wenn das zytogenetische Ansprechen nicht überwacht wird und/oder die BCR::ABL1-Spiegel nahe bei 10% liegen.

Eine Zweitlinien (2L)-Therapie mit Dasatinib und Nilotinib kann bei Patienten mit unzureichendem Ansprechen auf Imatinib zu hohen MMR-Raten führen [47]. Es zeigte sich, dass Patienten, die früh in der Behandlung ein tiefes Ansprechen erzielten, günstigere langfristige Ergebnisse zeigten als diejenigen, die später in der Behandlung ähnliche Ansprechraten erzielten, was die Bedeutung eines frühen gegenüber einem späten Wechsel hervorhebt [47, 48].

DASCERN war die erste prospektive Studie, die den potenziellen Nutzen einer frühen Umstellung auf Dasatinib bei Patienten zeigte, die nach 3-monatiger Behandlung mit Imatinib kein EMR erreichten [49]. Patienten, die nach 3 Monaten auf Dasatinib umgestellt wurden, hatten nach 12 Monaten eine signifikant höhere MMR-Rate als Patienten, die weiterhin Imatinib erhielten (29% im Vergleich zu 13%, P = 0,005), und kumulativ hatten bis Monat 24 mehr Patienten unter Dasatinib ein MMR erreicht (64% im Vergleich zu 41%), nachdem ein Behandlungswechsel erfolgt war [49]. Darüber hinaus deuteten die Ergebnisse der LASOR-Studie darauf hin, dass Patienten mit einem suboptimalen zytogenetischen Ansprechen (gemäß den weniger strengen ELN-Empfehlungen von 2009 [50]) nach 3 Monaten mit größerer Wahrscheinlichkeit ein verbessertes zytogenetisches und molekulares Ansprechen bei einer Umstellung auf Nilotinib als bei einer Eskalation der Imatinib-Dosis erreichten (CCyR nach 6 Monaten: 50% im Vergleich zu 36%, nominal P = 0,058), obwohl der Unterschied statistisch nicht signifikant war, wenn das Ansprechen nach der Umstellung mit einbezogen wurde [51].

Sobald ein Behandlungsversagen festgestellt wird, sinkt die Wahrscheinlichkeit, dass DMRs nach dem Wechsel zu einem 2G-TKI erreicht werden, während die Wahrscheinlichkeit einer Krankheitsprogression zunimmt. Bei Patienten aus den DASISION- und ENESTnd-Studien, die nach 3 Monaten kein EMR erreichten und eine Krankheitsprogression erlebten, verschlechterte sich der Krankheitszustand bei etwa der Hälfte zwischen 3 und 6 Monaten nach Feststellung des Behandlungsversagens [17, 52]. Die Ergebnisse dieser klinischen Studien liefern neue Einblicke in den potenziellen Nutzen einer Umstellung auf 2G-TKIs bei Patienten, die mit 1L-Imatinib kein EMR erreichen. Eine längere Nachbeobachtung ist jedoch gerechtfertigt, um festzustellen, ob ein früheres Ansprechen nach dem Wechsel zu einer Verbesserung der Überlebensergebnisse führen würde, was klinisch bedeutsamer sein könnte.

Real-World-Evidenz und praktische Erwägungen zur Überwachung des Ansprechens auf TKI

Die ELN-Empfehlungen besagen, dass eine BCR::ABL1-Mutationsanalyse durchgeführt werden muss, um die Behandlung mit dem wirksamsten TKI fortzusetzen [11]. Die retrospektive beobachtende TARGET-UK-Studie, die die Baseline-Monitoring-Praktiken bei britischen Patienten mit ND CML-CP bewertete, stellte jedoch fest, dass die ELN-Monitoring-Empfehlungen nicht konsequent umgesetzt wurden [53]. Dies führte bei Patienten zu einem höheren Rückfallrisiko: 23% der Patienten mit ELN-definiertem Behandlungsversagen wechselten die Behandlung nicht, und nur 49% der Patienten, die aufgrund eines Behandlungsversagens wechselten, hatten sich einer Mutationsanalyse unterzogen [53].

In der laufenden Beobachtungsstudie SIMPLICITY kam es bei 16% der Patienten innerhalb von 12 Monaten nach Beginn der Behandlung mit 1L-Imatinib, -Dasatinib oder -Nilotinib zu einem Behandlungswechsel [54]. Mehr Patienten wechselten zwischen 3 und 12 Monaten (69%) als innerhalb von 3 Monaten (31%), wobei die Umstellung bei Patienten, die mit Imatinib behandelt wurden, häufiger stattfand als bei mit Dasatinib oder Nilotinib behandelten Patienten [54, 55]. Primäre Gründe für einen Wechsel waren Intoleranz und Resistenz, beide häufiger bei Imatinib als bei Dasatinib (Unverträglichkeit: 42% im Vergleich zu 29%; Resistenz: 73% im Vergleich zu 14%) [54, 55].

Eine retrospektive Analyse der italienischen Arzneimittelbehörde (AIFA) zeigte, dass innerhalb des ersten Jahres der Behandlung mit 2G-TKIs 7% der Patienten die Behandlung wechselten (Dasatinib: 8%; Nilotinib: 7%). Über einen Zeitraum von 6 Jahren wechselten insgesamt 16% der mit Dasatinib und 11% der mit Nilotinib behandelten Patienten den TKI. Die Hauptgründe für einen Wechsel waren Intoleranz (59%) oder Resistenz (57%), wobei die meisten Patienten die Therapie innerhalb der ersten 12 Behandlungsmonate wechselten [56]. Es wurden keine spezifischen Baseline-Merkmale mit einer Unverträglichkeit in Verbindung gebracht, aber männliche Patienten schienen aufgrund von Resistenzen eher zu einem Behandlungswechsel zu neigen [56]. Ein Behandlungswechsel mit einem 1L-2G-TKI war relativ selten und trat in der Studie der AIFA viel seltener auf als in der SIMPLICITY-Studie [54‒56]. Für die meisten Patienten mit Therapieversagen war Ponatinib die bevorzugte 2L-Option, aber die mediane Zeit bis zum Behandlungswechsel betrug 354 Tage. Insgesamt war die Wechselhäufigkeit in Real-World-Evidenzstudien geringer als in klinischen Studien [17‒19], möglicherweise aufgrund von Studienprotokollen, die erfordern, dass die Patienten die Behandlung wechseln, sobald ein unzureichendes Ansprechen beobachtet wurde.

Bei Patienten, die mit einem 1L-2G-TKI behandelt werden und kein EMR haben, sollte eine Änderung der Behandlung mit Vorsicht erfolgen. Für Patienten, die aufgrund einer Unverträglichkeit eine Behandlungsänderung benötigen, könnte die Umstellung auf einen anderen 2G-TKI und/oder die Erwägung niedrigerer Behandlungsdosen die beste Option sein. Ponatinib scheint die bevorzugte nächste Behandlungsoption für Patienten mit Therapieversagen gegenüber Dasatinib, Nilotinib oder Bosutinib zu sein. Diese Empfehlung basiert jedoch auf Daten aus einem Setting, in dem Ponatinib in der dritten Therapielinie (3L) und darüber hinaus verwendet wurde. Zum Zeitpunkt der Erstellung dieses Übersichtsartikels liegen begrenzte prospektive Daten zur 2L-Therapie nach Resistenz gegen einen 2G-TKI vor, wobei eine aktuelle Beobachtungsstudie eine günstige Wirksamkeit bei der Verwendung von 2L-Ponatinib zeigte [57].

Eine erfolgreiche Behandlung der CML kann eine sorgfältige Auswahl des anfänglichen TKI zusammen mit einer regelmäßigen Überwachung des Ansprechens und der Unverträglichkeit erfordern. Obwohl die Überwachung oft zu wenig genutzt wird, ist sie für fundierte Entscheidungen über Therapieänderungen wichtig, um das Progressionsrisiko nach fehlendem EMR bei der 1L-Therapie zu minimieren. Das Erkennen früher Anzeichen einer Unverträglichkeit oder eines Behandlungsversagens, gefolgt von einer frühzeitigen Umstellung, falls erforderlich, kann wichtig sein, um das beste Therapieergebnis für die Patienten zu gewährleisten.

Bei der in der Fallstudie 2 skizzierten Patientin ist ein Behandlungsversagen offensichtlich. Daher sollte die Behandlung rechtzeitig geändert werden, um das Risiko einer Krankheitsprogression zu minimieren und die Wahrscheinlichkeit optimaler Ergebnisse zu erhöhen. Da die Patientin mit 1L-Imatinib behandelt wurde, wäre ein Wechsel auf einen 2G-TKI angebracht. Liegen keine Kontraindikationen vor, würde Dasatinib basierend auf der DASCERN-Studie [49] empfohlen, wobei ein Wechsel auf Nilotinib basierend auf der LASOR-Studie [51] empfohlen wird, wenn die Patientin Dasatinib nicht verträgt. Aufgrund der Flüssigkeitsretention dieser Patientin in der Vorgeschichte und der Assoziation von Pleuraerguss mit Dasatinib wird eine Umstellung auf Dasatinib nicht empfohlen. Nilotinib könnte jedoch aufgrund der niedrigen Ödemraten, die zu diesem Mittel berichtet wurden, in Betracht gezogen werden [18]. Obwohl Ponatinib bei Patienten mit CML, die gegenüber 2G-TKIs resistent/intolerant sind, und bei Patienten mit T3151-Mutation Wirksamkeit gezeigt hat [58, 59], wird es allgemein für die Behandlung von CML bei diesen Patienten empfohlen [11, 13]. Da die Patientin in dieser Fallstudie keine T315I-Mutation trägt, empfehlen wir Ponatinib in diesem Falle nicht.

Die unbefristete Anwendung von TKIs ist ein üblicher erster Ansatz bei der Behandlung von Patienten mit CML, unabhängig vom Ansprechen [13, 50, 60]. Das Erreichen eines anhaltenden DMR während der Therapie wird nun als relevanter klinischer Endpunkt für Patienten angesehen, die letztendlich die Behandlung abbrechen möchten und dadurch eine TFR versuchen. Kollektive vorläufige Leitlinien besagen, dass Patienten, die mindestens 5 Jahre lang mit Imatinib oder 3 Jahre lang mit einem 2G-TKI behandelt wurden und mindestens 2 Jahre lang ein anhaltendes DMR erreichten (gemessen anhand einer Verringerung des BCR::ABL1-Spiegels (internationale Skala) auf < 0,01% (MR⁴), < 0,0032% (MR^4,5) oder < 0,001% (5-log-Reduktion von BCR::ABL1) [11, 13]), während der TFR die TKI-Therapie einstellen können. Während der TFR ist eine regelmäßige Überwachung (monatlich in den ersten 6 Monaten, danach alle 2 Monate [11, 13]) der BCR::ABL1-Spiegel erforderlich, mit dem Ziel, ein sehr niedriges oder nicht nachweisbares Niveau der Resterkrankung aufrechtzuerhalten (Schwellenwert für einen Rückfall ist das MMR) [11, 13]. Weitere Untersuchungen sind erforderlich, um starke Prädiktoren für eine erfolgreiche TFR zu identifizieren.

Die für die TFR erforderliche Ansprechtiefe variierte in verschiedenen klinischen Studien, in denen die TFR untersucht wurde. In EURO-SKI war vor einem TFR-Versuch ein Mindestansprechen von MR⁴ erforderlich [61], aber die Wahrscheinlichkeit, behandlungsfrei zu bleiben, erschien bei strengeren Kriterien (STIM, TWISTER, A-STIM) höher und wurde mit einem stabileren Plateau in der Kurve der Ansprechrate assoziiert [62‒64]. Darüber hinaus war eine längere DMR-Dauer vor dem TFR-Versuch mit einer geringeren Rückfallwahrscheinlichkeit verbunden [65].

Eine 33-jährige Patientin mit Niedrigrisiko-CML (wie anhand des ELTS-Scores bewertet) wurde mit 1L-Imatinib mit ausgezeichneter Verträglichkeit behandelt. Die Patientin erreichte nach 12 Behandlungsmonaten ein MMR, gefolgt von einem anhaltenden DMR über 4 Jahre. Sie möchte Imatinib absetzen, da sie erwägt, schwanger zu werden.

Eine Übersicht über die Ergebnisse der wichtigsten Studien zur TFR findet sich in Tabelle 2. Eine TFR nach anhaltendem DMR mit 1L-Imatinib wurde in den STIM- und A-STIM-Studien [62, 64] untersucht, in denen etwa 40–50% der Patienten in der Lage waren, die TFR für bis zu 7 oder mehr Jahre aufrechtzuerhalten. Patienten, die mit 2G-TKIs behandelt wurden, konnten ebenfalls eine TFR erreichen. In DASFREE (Tab 2), der bislang größten klinischen Studie zur Untersuchung der TFR bei Patienten, die Dasatinib in allen Therapielinien abgesetzt haben, waren 48% der Patienten, die Dasatinib abgesetzt hatten, nach 1 Jahr weiterhin in TFR, und die Remission war nach 2 Jahren dauerhaft (1 später Rückfall nach Monat 39) [66]. Patienten, die das MMR verloren und wieder mit Dasatinib begonnen hatten, sprachen schnell wieder an (die mediane Zeit bis zur Wiedererlangung des MMR und der MR^4,5 betrug 2 bzw. 3 Monate) [66]. Darüber hinaus erwies sich das Absetzen von Dasatinib in der D-STOP-Studie (63% der Patienten behielten MR⁴ nach 1 Jahr) und der japanischen Phase-2-Studie zum Absetzen von Dasatinib (geschätzte 3-Jahres-TFR-Rate von 44%) als durchführbar [67, 68].

Eine erfolgreiche TFR wurde auch mit 1L- und 2L-Nilotinib nachgewiesen: 47% bzw. 48% der Patienten, die 1L- bzw. 2L-Nilotinib absetzten, blieben in den Studien ENESTfreedom und ENESTop nach 144 Wochen in TFR (Tab 2) [69, 70]. Darüber hinaus blieben in der STOP-2G-TKI-Studie, in der die TFR nach Absetzen von Dasatinib und Nilotinib überwacht wurde, 63% der Patienten nach 1 Jahr in TFR [71]. Obwohl das Rückfallrisiko in den ersten 6 Monaten am höchsten ist und nach 2 Jahren deutlich abnimmt, können späte Rückfälle auftreten; etwa 15% der Rezidive traten nach 2 Jahren auf [64], wobei Rezidive in der Blastenphase selten, aber möglich sind [72]. Die Beendigung der Behandlung bei TFR kann TKI-assoziierte UEs reduzieren, die Lebensqualität verbessern und die Behandlungskosten senken [61]. Das Absetzen der TKI-Therapie kann jedoch zu einem TKI-Entzugssyndrom (hauptsächlich muskuloskelettalen Schmerzen) führen, und die Patienten benötigen eine regelmäßige Überwachung der BCR::ABL1-Spiegel [11, 13, 66, 69, 70]. Darüber hinaus haben Studien, die die mit einer TFR verbundenen psychologischen Probleme untersuchten, gezeigt, dass aufgrund von Angst vor einem Rückfall oder der Verpflichtung zu einer regelmäßigen, häufigen BCR::ABL1-Überwachung nicht alle Patienten, die für einen TFR-Versuch infrage kamen, die Behandlung abbrechen wollten [73]. Auch die Verbesserungen der Lebensqualität waren in verschiedenen Studien bescheiden und widersprüchlich [74].

Unserer Erfahrung nach ist ein erheblicher Anteil der Patienten an einem Abbruch der Behandlung interessiert, und dies sollte von der Diagnose an diskutiert werden, wobei die TFR nur nach sorgfältiger Überlegung, Diskussion und Bewertung durch Kliniker versucht wird.

Eine längere Dauer der Imatinib-Behandlung vor der TFR war mit einem geringeren Rückfallrisiko verbunden [61‒63]. Da die Behandlung mit 1L-2G-TKIs ein schnelleres und tieferes Ansprechen zeigt, ist es möglich, dass Patienten eine TFR nach einer kürzeren Exposition gegenüber 2G-TKIs als nach Imatinib versuchen können. In der ENESTfreedom-Studie hatten Patienten, die nach einer Behandlung mit Nilotinib für 3,5 Jahre eine TFR versuchten, ähnliche TFR-Raten wie Patienten, die länger als 6 Jahre mit Imatinib behandelt wurden [61, 62]. Die optimale DMR-Dauer vor dem Versuch einer TFR muss noch aufgeklärt werden, obwohl gezeigt wurde, dass eine verlängerte DMR-Dauer vor Beginn der TFR die Wahrscheinlichkeit erhöht, das MMR auch nach 6 Monaten aufrechtzuerhalten [61, 65].

Die Auswirkung des Sokal-Risikoscores auf den Erfolg der TFR wird derzeit untersucht; in den TWISTER- und STIM-1-Studien war jedoch ein höherer Sokal-Risikoscore mit einer niedrigeren TFR-Erfolgsrate verbunden [62, 63]. Andere Faktoren, die möglicherweise zum Erfolg der TFR beitragen, sind höheres Alter [66, 75], minimale Schwankungen der BCR::ABL1-Spiegel [64] und die Aufrechterhaltung der MR^4,5 in den ersten 3 oder 4 Monaten nach der TFR [70, 76]. Fortschritte in der Methodik der Polymerase-Kettenreaktion können eine frühere Erkennung eines Rückfalls [77] und eine bessere Identifizierung geeigneter Patienten für eine TFR ermöglichen [78]. Eine Dosisreduktion vor dem TFR-Versuch (basierend auf der DESTINY-Studie) [79] kann das Risiko eines Entzugssyndroms verringern. Darüber hinaus deuten neuere Studien darauf hin, dass natürliche Killerzellen potenzielle Biomarker für die Vorhersage des Erfolgs der TFR sein können [80, 81].

Nicht alle Patienten kommen für eine TFR infrage: diejenigen, die eine Krankheitsprogression in die akute oder Blastenphase erlebt haben, selbst wenn sie seitdem zu CML-CP zurückgekehrt sind und das DMR wiedererlangt haben [12], außerdem diejenigen, die nicht häufig überwacht werden können, und diejenigen mit atypischen Transkripten, die nicht quantifiziert und daher ordnungsgemäß überwacht werden können. Das Erreichen einer TFR bei Patientinnen, die schwanger sind oder einen Schwangerschaftswunsch haben, bleibt ein kontroverses Thema. Einige Kliniker ziehen es vor, im Falle eines Rückfalls vor der Schwangerschaft eine TFR zu versuchen, während andere zu vorübergehenden Behandlungsunterbrechungen oder kompletten TFR-Versuchen während der Schwangerschaft neigen [11, 13]. Basierend auf der verfügbaren Evidenz wird für Patientinnen im gebärfähigen Alter eine Empfängnisverhütung empfohlen, und eine Schwangerschaft sollte erst geplant werden, nachdem ein stabiles Ansprechen erreicht ist [11]. Daher kann die TFR ein wichtiges Behandlungsziel für Patientinnen im gebärfähigen Alter sein.

Der Konsens über die TFR in der klinischen Praxis entwickelt sich noch, aber die Ergebnisse aus laufenden TFR-Studien werden mehr bestätigende Daten zu langfristigen Ergebnissen liefern. Bisher ist die TFR nur bei 20–30% der mit TKI behandelten Patienten erfolgreich [61, 62, 64, 66, 69, 70, 79]. Daher befinden sich weitere Ansätze zur Erhöhung der Zahl geeigneter Patienten und/oder zur Verringerung des Rückfallrisikos nach dem Absetzen, wie z.B. eine Kombinationstherapie, noch in der Entwicklung. Im Falle eines Rezidivs wird die Schwelle für die Wiederaufnahme der Behandlung noch untersucht. Frühe klinische Studien verwendeten die MR^4,5 als Grenzwert für die Wiedereinführung der Behandlung [69], während spätere klinische Studien die MR⁴ oder sogar das MMR verwendeten [61, 62, 64, 66, 70]. Daten von ENESTfreedom zeigten, dass die meisten Patienten, die die MR⁴ verloren, nach weiterer Nachsorge auch das MMR verloren. Daher ist der Verlust des MMR oder der bestätigten MR⁴ ein angemessener Grenzwert für die Wiederaufnahme der Behandlung.

Die Patientin in Fallstudie 3 ist eine Frau im gebärfähigen Alter, die mit 1L-Imatinib eine anhaltendes DMR erreicht hat und ein besonderes Interesse daran hat, die Behandlung abzubrechen; daher ist sie eine Kandidatin für eine TFR. Daten aus verschiedenen Studien (STIM, A-STIM, EURO-SKI, DESTINY) deuten darauf hin, dass mit Imatinib eine Wahrscheinlichkeit von etwa 50–60% besteht, die TFR bis zu 7 Jahre lang aufrechterhalten zu können (Tab 2) [61, 62, 64, 79]. Die Patientin sollte sich der Möglichkeit eines Rückfalls und der Notwendigkeit einer kontinuierlichen Überwachung während der TFR bewusst sein. Wenn jedoch ein Rückfall auftritt, kann das DMR nach erneutem Beginn der Behandlung mit Imatinib erfolgreich erreicht werden. Es sollte beachtet werden, dass eine Empfängnis den erneuten Behandlungsprozess erschweren würde und bei der Behandlungsentscheidung berücksichtigt werden sollte.

Obwohl es gut dokumentierte Studien zu TFR1 gibt, sind nur begrenzte Daten zu TFR2 verfügbar. Wie in Tabelle 2 gezeigt, erleidet etwa die Hälfte der Patienten, die eine TFR versuchen, einen Rückfall, meistens innerhalb von 6 Monaten nach Absetzen der Behandlung [61, 62, 64, 66, 69, 70, 79]. In den meisten Fällen können die Patienten das DMR jedoch nach einer erneuten Behandlung wiedererlangen [66, 69, 70], was die TFR2 zu einer interessanten Diskussion für Kliniker macht.

Obwohl eine TFR2 möglich ist, haben die bisherigen Studien gemischte Ergebnisse geliefert. In der ReSTIM-Studie hatten 36% der Patienten eine erfolgreiche TFR2 nach Unterbrechung der Behandlung für im Median 5 Monaten [82]. In der TRAD-Studie blieben jedoch nur 22% der Patienten nach 6 Monaten in TFR2 [83]. In beiden Studien hatten Patienten, die innerhalb von 3 Monaten während der TFR1 einen Rückfall erlitten, mit größerer Wahrscheinlichkeit einen Rückfall während der TFR2. Ein bemerkenswerter Unterschied zwischen den beiden Studien ist die Dauer des DMR vor der TFR2. Eine längere DMR-Dauer vor der TFR2 kann in Betracht gezogen werden. Die Patienten sollten jedoch über eine geringere Wahrscheinlichkeit einer erfolgreichen TFR2 im Vergleich zur TFR1 informiert werden, und eine strenge Überwachung ist erforderlich. Im Falle eines TFR-Versagens bei Patienten, die mit 1L-Imatinib behandelt wurden, könnte der Wechsel zu einem 2G-TKI vor dem TFR2-Versuch eine von mehreren vernünftigen Strategien für Patienten mit einer tiefen Motivation für die TFR sein. Sollte die Patientin in Fallstudie 3 einen Rückfall erleiden, könnte daher ein 2G-TKI – obwohl nicht prospektiv getestet – bei der Wiederaufnahme der Behandlung in Betracht gezogen werden, um ein tieferes, dauerhafteres Ansprechen zu erreichen. Klinische Studien können eine Alternative sein.

Derzeit laufen klinische Studien zur Erforschung der Kombinationstherapie nach einem Rückfall aus der TFR1. Eine laufende Studie untersucht die Zugabe von Ruxolitinib zu verfügbaren TKIs der ersten/zweiten Generation nach einem Rückfall nach der TFR1 mit dem Ziel, die Wahrscheinlichkeit einer erfolgreichen TFR2 zu erhöhen (NCT03610971). Eine ähnliche Studie zur Untersuchung der Zugabe von Asciminib zu Imatinib bei Patienten, die mit Imatinib behandelt wurden und einen Rückfall nach TFR1 erlitten hatten, läuft (NCT04838041).

Die COVID-19-Pandemie hat die klinische Praxis, Überwachung und Behandlung von Krebs im Allgemeinen, einschließlich CML, stark beeinflusst. Aufgrund von Präventivmaßnahmen kann der Zugang zur Klinik eingeschränkt oder für die Fernversorgung angepasst sein, was bedeutet, dass Patienten die Klinik möglicherweise nicht regelmäßig besuchen und eventuell modifizierte Methoden zur Diagnose benötigen. Somit besteht die Gefahr, dass mangelndes Ansprechen und/oder eine Unverträglichkeit verspätet erkannt werden oder im schlimmsten Fall die Behandlung verzögert wird, bis sich die Krankheit in einem fortgeschritteneren Stadium befindet. Darüber hinaus können Patienten, die eine TFR versuchen, Schwierigkeiten haben, Termine zur regelmäßigen Überwachung wahrzunehmen, was den Zeitpunkt für die Wiederaufnahme der Behandlung verzögern und das Risiko eines erneuten Auftretens/einer Progression erhöhen kann. Trotz Hinweisen aus Vorstudien [84] gibt es bisher keine Evidenz dafür, dass eine TKI-Therapie eine schützende Wirkung für Patienten mit CML vor einer SARS-CoV-2-Infektion haben oder die Behandlungsergebnisse für Patienten, die mit SARS-CoV-2 infiziert sind, verschlechtern kann.

Die American Society of Hematology und die International CML Foundation haben eine Reihe von Leitlinien für Patienten und Kliniker herausgegeben, die auf weltweiten Erfahrungen basieren [85, 86]. Patienten mit ND CML-CP sollten gemäß dem Standardprotokoll überwacht und behandelt werden, und Patienten mit CML-CP, die sich bereits einer TKI-Therapie unterziehen, sollten ihr aktuelles Regime fortsetzen. Im Falle einer Infektion mit SARS-CoV-2 sollte die TKI-Therapie fortgesetzt werden. Um das Infektionsrisiko mit SARS-CoV-2 zu minimieren, sollte die BCR::ABL1-Überwachung der Patienten nach Möglichkeit aus der Ferne über Probenentnahmekits für zu Hause erfolgen.

Bisher empfehlen die Leitlinien die Impfung gegen COVID-19 nach Rücksprache mit dem Gesundheitsteam des Patienten. Im Allgemeinen sind Patienten mit CML wohl nicht immungeschwächt, und die verfügbaren Daten deuten auf eine gute Immunantwort auf die COVID-19-Impfstoffe hin. Expertenempfehlungen wurden an anderer Stelle veröffentlicht [87].

Neue Behandlungen werden für stark vorbehandelte Patienten und für diejenigen entwickelt, die intolerant sind oder bei zugelassenen Therapien eine Resistenz oder Krankheitsprogression erfahren haben. Die US-amerikanische Food and Drug Administration hat kürzlich Asciminib zugelassen, einen neuartigen STAMP-Inhibitor, der Erste seiner Klasse, der gegen die multi-TKI-resistente T315I-Mutation wirksam ist [88].

Die Wirksamkeit von Asciminib bei Patienten mit > 2 vorherigen TKI wurde in der Phase-3-Studie ASCEMBL [89] gezeigt. Patienten, die mit Asciminib (2 Dosen von 40 mg pro Tag) behandelt wurden, zeigten nach 24 Wochen eine statistisch signifikante Verbesserung des MMR im Vergleich zu Bosutinib (25,5% im Vergleich zu 13,2%, 2-seitig P = 0,029), wobei Thrombozytopenie und Neutropenie die häufigsten Nebenwirkungen im Zusammenhang mit Asciminib sind. Auch eine Hypertonie wurde bei mit Asciminib behandelten Patienten häufiger beobachtet als bei Patienten, die mit Bosutinib behandelt wurden (11,5% im Vergleich zu 3,9%), und bei 5 Patienten (3,2%), die mit Asciminib behandelt wurden, kam es zu AOEs (2 mit tödlichem Ausgang) im Vergleich zu 1 Patienten, der mit Bosutinib behandelt wurde (1,3%) [89]. Mutationen, die Resistenz gegen Asciminib verleihen, entwickelten sich selten während der In-vivo-Tests. Darüber hinaus hat sich Asciminib in Kombination mit TKIs, die auf die ATPase-Domäne von BCR::ABL1 abzielen, aufgrund seines ausgeprägten Wirkmechanismus, der auf die Myristoyl-Tasche abzielt, als hilfreich erwiesen, um die Entstehung von Resistenzen zu unterdrücken [90‒92], was Anlass zu weiteren Untersuchungen gibt. Außerdem scheint Asciminib als Monotherapie gegen bestimmte BCR::ABL^T315I- und BCR::ABL^F359I-Mutationen nicht wirksam zu sein. Daher kann bei einigen Patienten eine Kombinationstherapie erforderlich sein [90]. Ein Vergleich zwischen Asciminib und Ponatinib wäre von großem Interesse.

Obwohl es sich nicht um einen neuen Wirkstoff handelt, wurde für Ponatinib in der OPTIC-Studie [93] ein angepasstes Verabreichungsschema (auf das Ansprechen gerichtete Dosisreduktion) verwendet, das das Risiko von AOEs verringern kann. Dieser an das Ansprechen angepasste Ansatz kann in Zukunft für die Gesamtbehandlung mit TKI in Betracht gezogen werden.

Darüber hinaus gibt es weitere potenzielle Wirkstoffe für Patienten, bei denen ein Therapieversagen oder eine Unverträglichkeit gegenüber Dasatinib, Nilotinib oder Bosutinib auftritt (Tab 3). Dazu gehören die 2G-TKIs Radotinib und Flumatinib, die beide in klinischen Phase-3-Studien mit ND CML-CP eine verbesserte Wirksamkeit gegenüber Imatinib mit tolerierbaren Sicherheitsprofilen gezeigt haben [94, 95] und als potenzielle 2L-Optionen für CML-CP-Patienten, die resistent oder intolerant gegenüber einer 1L-Therapie sind, geprüft werden. Dazu gehören auch die TKIs der dritten Generation Vodobatinib und Olver-Embatinib [96‒99] und PF-114, ein potenter TKI, der seine Wirksamkeit in einer Phase-1-Studie bei Patienten mit CML-CP gezeigt hat, die zuvor mit mindestens 2 Therapien behandelt wurden, oder bei Patienten mit der T315I-Mutation, die > 6 Monate behandelt wurden [100]. Das kontinuierliche Aufkommen neuer Therapien wird begrüßt und wird die Art und Weise, wie Kliniker CML behandeln, in Zukunft verändern.

Da mehr zugelassene TKIs zur Verfügung stehen, sind die Behandlungsentscheidungen komplexer geworden. Die Wahl der Behandlung im 1L-Setting wird nicht nur von der Wirksamkeit und Sicherheit der TKIs beeinflusst, sondern auch von patientenspezifischen Faktoren und praktischen Erwägungen. Auch der Patientenwunsch und die persönlichen Umstände wirken sich zunehmend auf die Behandlungsstrategien aus. Es hat sich gezeigt, dass eine regelmäßige Überwachung zur Information über Behandlungsoptionen im Falle eines Therapieversagens/einer Unverträglichkeit gegenüber der 1L-Therapie und ein frühzeitiger Wechsel das Ansprechen der Patienten verbessern. Die verbesserte Wirksamkeit mit 2G-TKIs hat zu einer erhöhten Wahrscheinlichkeit geführt, ein DMR zu erreichen. Daher wird eine TFR schnell zu einem Behandlungsziel für Patienten. Mehr mit 2G-TKI behandelte Patienten erreichen eine TFR als Patienten mit Imatinib. In den meisten Fällen blieben Patienten mit Rückfall empfindlich gegenüber TKIs und erreichten bei erneuter Behandlung wieder ein MMR. Da Patienten mit TFR einen Rückfall erleiden können, ist ein besseres Verständnis einer zweiten TFR wichtig, um fundierte Behandlungsentscheidungen zu treffen. Darüber hinaus war die Behandlung von CML während der COVID-19-Pandemie eine Herausforderung, aber die Veröffentlichung von Richtlinien und Empfehlungen zur Fortsetzung der Behandlung und zur Impfung hat zur Unterstützung der Ärzte und Patienten beigetragen. Schließlich erweitert das jüngste Aufkommen neuer Therapien die Behandlungsoptionen für Patienten mit CML, insbesondere für diejenigen mit der T315I-Mutation.

1G = erste Generation, Erstgenerations-; 1L = Erstlinie; 2G = zweite Generation, Zweitgenerations-; 2L = Zweitlinie; 3G = dritte Generation, Drittgenerations-; 4G = vierte Generation, Viertgenerations-; UE = unerwünschtes Ereignis; AOE = arteriell-okklusives Ereignis; AP = beschleunigte Phase; BID = zweimal täglich; CCI = Charlson Comorbidity Index; CCyR = komplettes zytogenetisches Ansprechen; CHR = komplettes hämatologisches Ansprechen; CML = chronische myeloische Leukämie; CML-CP = chronische myeloische Leukämie in der chronischen Phase; CMR = komplettes medizinisches Ansprechen; DMR = tiefes molekulares Ansprechen; ECOG PS = Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status; ELN = Europäisches LeukämieNet; ELTS = European Treatment and Outcome Study Long-Term Survival; EMR = frühes molekulares Ansprechen; MCyR = gutes zytogenetisches Ansprechen; MMR = gutes molekulares Ansprechen; MR⁴ = 4-log-Reduktion des BCR::ABL1-Spiegels; MR^4,5 = 4,5-log-Reduktion des BCR::ABL1-Spiegels; mRFS = molekulares rezidivfreies Überleben; MTD = maximal tolerierte Dosis; NCCN = National Comprehensive Cancer Network; ND = neu diagnostiziert; Ph+ = Philadelphia-Chromosom-positiv; TEAE = bei der Behandlung auftretendes unerwünschtes Ereignis; TFR = behandlungsfreie Remission; TFR1 = erste behandlungsfreie Remission (Versuch 1); TFR2 = zweite behandlungsfreie Remission (Versuch 2); TKI = Tyrosinkinase-Inhibitor; TRAE = behandlungsbedingtes unerwünschtes Ereignis.

Schreib- und Redaktionsunterstützung wurden von Flint Stevenson-Jones, PhD, Caudex bereitgestellt, und von Bristol Myers Squibb finanziert.

Alle Autoren haben zur Entwicklung des Manuskripts beigetragen und den endgültigen Entwurf zur Veröffentlichung freigegeben.

Die Finanzierung erfolgte durch Bristol Myers Squibb.

Nicht zutreffend.

Zustimmung der Ethikkommission und Einwilligung in die Teilnahme

Nicht zutreffend.

Nicht zutreffend.

VGG – Förderung: Bristol Myers Squibb, Incyte, Novartis, Pfizer. Beratungshonorare: Bristol Myers Squibb, Incyte, Novartis, Pfizer. Zahlung/Honorare: Bristol Myers Squibb, Incyte, Novartis, Pfizer. Reiseunterstützung: Bristol Myers Squibb, Incyte, Novartis, Pfizer. Datenschutzüberwachungsausschuss oder Beirat: Bristol Myers Squibb, Incyte, Novartis, Pfizer. Leitung: Vorstand von GELMC. MB – Beratertätigkeit: Bristol Myers Squibb/Celgene, Incyte, Novartis, Pfizer. EJ – Forschungsgelder: AbbVie, Amgen, Bristol Myers Squibb, Pfizer, Takeda. Beratertätigkeit: AbbVie, Amgen, Bristol Myers Squibb, Genentech, Novartis, Pfizer, Takeda. MM – Förderung: Bristol Myers Squibb, Novartis, Sun Pharma/SPARC. Beratungshonorare: Bristol Myers Squibb, Novartis, Pfizer, Takeda. Zahlung/Honorar: Bristol Myers Squibb, Novartis, Pfizer, Takeda. Reiseunterstützung: Bristol Myers Squibb, Novartis, Pfizer, Takeda. JC – Förderung: Bristol Myers Squibb, Novartis, Pfizer, Sun Pharma, Takeda. Beratertätigkeit: Novartis, Pfizer, Sun Pharma, Takeda.

Eingereicht: 10. März 2022; angenommen: 2. Juni 2022

Online publiziert: 11. Juli 2022

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