CML: Therapiemöglichkeiten ab der Drittlinie werden erweitert

Abstract aus Réa D, Mauro MJ, Boquimpani C, Minami Y, Lomaia E, Voloshin S, Turkina A, Kim DW, Apperley JF, Abdo A, Fogliatto LM, Kim DDH, le Coutre P, Saussele S, Annunziata M, Hughes TP, Chaudhri N, Sasaki K, Chee L, García-Gutiérrez V, Cortes JE, Aimone P, Allepuz A, Quenet S, Bédoucha V, Hochhaus A. A phase 3, open-label, randomized study of asciminib, a STAMP inhibitor, vs bosutinib in CML after 2 or more prior TKIs. Blood. 2021 Nov 25;138(21):2031-2041.

Obwohl die CML durch die Einführung der Therapie mit Tyrosinkinase Inhibitoren (TKIs) zu einer sehr gut behandelbaren hämatologischen Erkrankung geworden ist [1‒5], gibt es immer wieder Patienten, die nicht auf die Therapie ansprechen, das Ansprechen verlieren oder die Therapie nicht vertragen [6, 7, 4, 8, 9]. Für Patienten, bei denen dies unter Therapie mit Zweitgenerations TKIs (Nilotinib, Dasatinib oder Bosutinib) passiert, sind die Therapiemöglichkeiten oft eingeschränkt [4, 8]. Auch Ponatinib, ein Drittgenerations TKI, ist zwar sehr effektiv in dieser Situation, jedoch besteht bei dieser Therapie ein hohes Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse [10]. Diese Situation bedingt die Notwendigkeit neuer Therapien. Asciminib ist der erste allosterische BCR::ABL1 Inhibitor, der spezifisch an der Myristoyl Bindungstasche angreift (STAMP Inhibitor) [11‒13]. Dieser Inhibitor wirkt gegen die meisten bekannten BCR::ABL1 Mutationen einschließlich der T315I Mutation, bei denen Resistenzen gegen die meisten verfügbaren TKIs beschrieben sind [11‒13]. Asciminib wurde bereits in einer Phase I Studie geprüft, in der es bei stark vorbehandelten CML Patienten gute und anhaltende Remissionsraten (48% Major Molecular Response (MMR) nach 12 Monaten) sowie eine gute Verträglichkeit zeigte [14]. In der aktuell vorgestellten Phase III ACEMBL Studie wurde Asciminib gegen Bosutinib randomisiert, bei Patienten, die mit mehr als zwei TKIs behandelt wurden. Hierbei wurde die damalige Standarddosis von Bosutinib in der Drittlinientherapie von 500mg/Tag angewandt [15‒18]. Bisherige Studien mit Bosutinib bei Patienten mit mehr als 2 TKIs in der Vortherapie zeigten eine kumulative MMR Rate von 15% nach einer mittleren Therapiedauer von 8,3 Monaten [15].

Zwischen November 2017 und Dezember 2019 wurden 233 CML Patienten behandelt, wobei bei einer 2:1 Randomisierung 157 mit Asciminib und 76 mit Bosutinib behandelt wurden. Das mediane Follow-up betrug 14,9 Monate. Hierbei waren im Asciminib Arm noch 61,8% der Patienten unter Therapie und 37,6% im Bosutinib Arm. Die Therapie wurden meistens wegen Nebenwirkungen oder mangelnder Wirksamkeit abgebrochen. Das Therapieansprechen nach 24 Wochen lag im Asciminib Arm bei einer MMR Rate von 25,5% und im Bosutinib Arm bei einer MMR Rate von 13,2%. Das höhere Ansprechen im Asciminib Arm war unabhängig von zuvor durchlaufener Therapielinie, demographischen Faktoren, prognostischer Subgruppe oder Resistenz oder Intoleranz in der letzten Therapielinie. Höhere Raten des Ansprechens für die Patienten im Asciminib Arm gegenüber dem Bosutinib Arm zeigten sich auch hinsichtlich des Erreichens einer BCR::ABL1 Ratio kleiner 10% nach 12 Wochen (49% vs. 23,7%), des Erreichens einer MR⁴ nach 24 Wochen (10,8% vs. 8,9%) sowie des Erreichens einer MR⁵ nach 24 Wochen (5,3% vs. 1,3%).

Hinsichtlich der Sicherheit und Verträglichkeit zeigten 63,5% (Asciminib) bzw. 88,2% (Bosutinib) der Patienten Nebenwirkungen der Therapien, wobei Patienten im Asciminib Arm weniger Nebenwirkungen zeigten, die zum Ende der Therapie führten (5,8% vs. 21,1%). Diese Therapie-beendenden Nebenwirkungen waren für Asciminib vor allem Thrombozytopenien und Transaminasenerhöhungen für Bosutinib. Asciminib zeigte im Vergleich insgesamt eine höhere Hämatotoxizität. Interessanterweise traten keine Pankreatitiden auf, obwohl diese eine relevante Toxizität in der Phase I Studie mit Asciminib darstellten [18]. Es gab 4 Todesfälle im Asciminib Arm (2 kardiovaskuläre Ereignisse, 2 CML bedingt) und 1 Todesfall im Bosutinib Arm (Sepsis). Hinsichtlich des Auftretens kardiovaskulärer Ereignisse gab es bei 3,2% der Asciminib und bei 1,3% der Bosutinib Patienten solche Ereignisse.

In der vorgestellten randomisierten Studie zeigte sich Asciminib Bosutinib überlegen hinsichtlich der Effektivität. Unter Asciminib zeigten prozentual mehr Patienten ein Ansprechen im Sinne einer BCR::ABL1 Ratio unter 0,1% zeigten (49% vs 23,7%) und sogar mehr Patienten molekulare Remissionen (MR³) und sogar tiefe Remissionen erreichten (MR⁴ und MR^4,5). Somit stellt Asciminib eine neue effektive Therapiemöglichkeit ab der dritten Therapielinie dar.

Darüber hinaus zeigte Asciminib eine bessere Verträglichkeit mit weniger Nebenwirkungen und besonders hervorzuheben weniger Nebenwirkungen, die zu einem Therapieende führten. Hierbei sind drei Aspekte zu beachten: die etwas höhere Rate von kardiovaskulären Ereignissen und die deutlichere Hämatotoxizität unter Asciminib, sowie die gewählte Startdosis für Bosutinib von 500mg QD. Bei den vermehrten kardiovaskulären Ereignissen unter Asciminib gilt es zu beachten, dass die entsprechenden Patienten meist mit anderen potentiell kardiovaskulär toxischen Substanzen wie Ponatinib oder Nilotinib vorbehandelt wurden und diese Effekte unter der Therapie mit Asciminib nachwirken können, sodass aktuell nicht zwingend von einer Erhöhung kardiovaskulärer Risiken unter Asciminib auszugehen ist. Klarheit in dieser Frage werden vor allem Daten aus den aktuellen Studien zur Erstlinientherapie mit Asciminib (ASC4first und ASC4Start) bringen. Zu bemerken gilt auch, dass in der Phase I Studie mit Asciminib keine Dosis-limitierenden kardiovaskulären Toxizitäten auftraten [14]. Im Hinblick auf die Hämatotoxizität gilt, dass diese meist transient waren und in der klinischen Praxis durch Supportivtherapie oder Dosisreduktion gut zu handeln sind. Die gewählte Bosutinib-Dosis ist mit 500mg QD zwar korrekt gemäß der Fachinformation gewählt, wird aber so in der Praxis weniger häufig angewandt. Meist wird mit niedrigeren Dosierungen begonnen und ggf. im Verlauf gesteigert, womit oft eine bessere Verträglichkeit einhergeht [19, 20].

Nimmt man die guten Effektivitätsdaten und die beschrieben gute Tolerabilität zusammen stellt Asciminib eine neue Therapiemöglichkeit für Patienten mit Versagen auf zwei Therapielinien dar. Hierbei können sowohl Patienten mit Resistenz als auch mit Intoleranz auf vorherige TKI Therapien profitieren.

Advisory role für Novartis, Ariad, Incyte, Celgene, Sanofi Aventis and Bristol-Myers Squibb; Unterstützung von der Frankfurter Förderung “Nachwuchswissenschaftler” und dem EUTOS funding program; Finanzierung von Novartis.