Prostatakrebs mit einzelnen Foki: Aktueller Stand der Diagnose und Behandlung: Übersetzung aus Curr Urol 2013;7:1-6 (DOI: 10.1159/000343544)

Prostatakrebs macht über 25% aller Erstdiagnosen von Krebserkrankungen aus und ist zusammen mit dem Kolorektalkarzinom, nach Lungen- und Bronchialkrebs, die zweithäufigste krebsbedingte Todesursache bei Männern in den USA. Der natürliche Verlauf des Prostatakarzinoms ist nicht vollständig geklärt; es ist bekannt, dass die Krankheit häufig indolent bleibt und eine lange Latenzphase hat.

Dies kann bei einigen Tumoren wie dem Prostatakarzinom, die langsam wachsen und möglicherweise nie klinisch relevant werden, problematisch sein [2,3]. Auch Überdiagnostizierung kann zu einem wichtigen Problem werden, da viele Männer, bei denen sich ein Prostatakarzinom entwickelt, weder klinisch erkranken noch infolge des Tumors sterben. Jedoch kann ein kleiner Prostatakarzinom-Herd in einer Biopsieprobe klinisch relevant sein, insbesondere, wenn das bei einer radikalen Prostatektomie entnommene Gewebe eine signifikante Menge Tumorgewebe enthält [4].

In unmittelbarem Zusammenhang mit dieser Problemlage steht die Frage nach der Diagnose und der Interpretation kleiner Krebsherde in der Prostatabiopsie. Für solche kleinen Prostata-Adenokarzinom-Herde in der Nadelbiopsie gibt es keine standardisierte Terminologie, ihre wahre Inzidenz ist unbekannt, und die Autoren verwenden uneinheitliche Bezeichnungen und Kriterien, um sie zu beschreiben, z.B. fokaler oder mikrofokaler Tumor, Kleinsttumor oder einzelner Prostatakarzinom-Fokus (Tab. 1) [5,6,7,8,9,10,11].

Der Schwerpunkt des vorliegenden Artikels liegt auf den histologischen Merkmalen und immunhistochemischen Markern, die die Diagnose einzelner Tumorfoki erleichtern. Außerdem werden die Entitäten vorgestellt, die am häufigsten zu falsch-negativen und falsch-positiven Befunden führen.

Rund 80% aller Prostatakarzinome treten in der peripheren Zone auf, 10-20% in der Übergangszone. Die Diagnosestellung stützt sich vor allem auf die Architektur der Läsion in Schnitten, die mit Hämatoxylin und Eosin (H&E) gefärbt sind (Abb. 1), sowie auf ergänzende immunhistochemische Untersuchungen. Der erste Schritt bei der pathologischen Beurteilung einer Nadelbiopsie besteht darin, diejenigen Areale der Probe sicher zu identifizieren, in denen das Drüsengewebe zweifelsfrei gutartig ist. Es ist wichtig, vor der Diagnostizierung eines minimalen Prostatakarzinoms die gesunde Architektur der Prostatadrüse zu betrachten. Um die Diagnose Prostatakarzinom stellen zu können, müssen mindestens 3 maligne Drüsen vorliegen; üblicherweise beträgt die Zahl der betroffenen Drüsen im Durchschnitt 10-20 [12,13,14,15]. Tabelle 2 zeigt eine Zusammenfassung der histologischen Merkmale [13]. Die pathologische Untersuchung beginnt mit einer eher geringen Vergrößerung, um die Morphologie der Drüsen und die Epithelstrukturen zu beurteilen; dann wird sie bei stärkerer Vergrößerung fortgesetzt, auch wenn unter der geringeren Vergrößerung keine Anomalien zu sehen sind. Durch diese Vorgehensweise können Drüsen, die bei schwacher Vergrößerung möglicherweise zunächst übersehen wurden, immer noch anhand von Zellatypien oder anomalem Lumeninhalt identifiziert werden [16].

Eine dichte Ansammlung von Drüsen lässt das Vorhandensein eines Prostatakarzinoms vermuten. Das hervorstechendste diagnostische Merkmal sind vergrößerte Zellkerne; ein Hyperchromatismus der Nuklei ist ein zytologisches Merkmal, das bei der Unterscheidung zwischen kanzerösen und benignen Drüsen helfen kann. Studien haben ergeben, dass dieses Merkmal in mehr als 90% der Karzinomfälle vorliegt [10,12].

Ein infiltratives Muster ist ein äußerst zuverlässiger Marker für Malignität; es imponiert durch das Vorliegen von kleinen malignen Drüsen zwischen den größeren und komplexeren gutartigen Drüsen. Benigne Drüsen sind in der Regel größer und papillar und zeigen Einfaltungen und Verzweigungen. Wenn kleine, maligne Acini zwischen gutartigen Drüsen liegen, ist das ein Anzeichen für ein infiltratives Muster. Ein weiteres häufiges Merkmal für eine Infiltration sind ungeordnete, zufällig gestreute Drüsen im Stroma, ohne dass benigne Drüsen vorliegen [13]. Dieses Kriterium ist jedoch schwer zu interpretieren, wenn die Probe nur eine minimale Anzahl an malignen Drüsen enthält. Eine perineurale Invasion - noch ein wichtiger Befund für die Diagnose Prostatakrebs - liegt bei minimalen Karzinomen in der Regel nicht vor [12]. Bei Prostatakrebs sind die Nukleolen meist vergrößert, was aber nicht immer entdeckt wird. Die Sichtbarkeit der prominenten Nukleolen kann durch mangelhafte Fixierung, durch übermäßige Färbung oder Schnittdicke oder durch hyperchromatische Kerne beeinträchtigt werden. Der letztgenannte Faktor des herabgesetzten Chromatin-Clearings könnte zur Nichterkennbarkeit der Nukleolen beitragen. Die Bedeutung prominenter Nukleolen ist im Kontext des architektonischen Musters und anderer im jeweiligen Einzelfall vorliegender Merkmale zu sehen.

Das völlige Fehlen von Basalzellen ist ein weiteres Merkmal, das allerdings auch auf kleine benigne Drüsen zutreffen kann; darüber hinaus kann dies zu Verwechslungen mit der atypischen mikroazinären Proliferation (ASAP) führen.

Eine weitere häufige Schwierigkeit sind verformte, gequetschte oder schlecht erhaltene Karzinomzellen in kleinsten Krebsherden, die basalen Zellen ähneln können. Verschiedene nachrangige Merkmale, z.B. intraluminale, eosinophile, amorphe Sekrete und Kristalloide, hyperchromatische Zellkerne und amphophiles Zytoplasma, können gegebenenfalls hilfreich sein, sind jedoch nicht spezifisch für ein Karzinom [12]. Mitosen treten im Adenokarzinom der Prostata zwar nicht oft auf, sind jedoch deutlich häufiger in malignen als in benignen Drüsen.

Eine Rebiopsie sollte nicht allein aufgrund von Nebenkriterien angeordnet werden, da diese auch bei benignen Drüsen erfüllt sein können.

Benigne Läsionen, die neben zahlreichen benignen Erkrankungen auch mit einem minimalen Prostatakarzinom verwechselt werden können, sind Atrophien, Adenosen, Prostatitis, nephrogene Reste, Cowper- und benigne Drüsen.

Eine Adenose kann mit einem minimalen, gut differenzierten Adenokarzinom verwechselt werden, eine Atrophie mit einem mäßig differenzierten Adenokarzinom. Weiterhin kann ein minimales Adenokarzinom der Prostata atrophische Merkmale aufweisen. Bei einem atrophischen Prostatakarzinom können ein erheblicher zytoplasmatischer Volumenverlust und eine ausgeprägte Zellkernvergrößerung vorkommen. Darüber hinaus können hochgradige prostatische intraepitheliale Neoplasien (PIN) und ASAP, die malignitätsverdächtig sind, fälschlich für einzelne Prostatakarzinom-Foki gehalten werden [17]. Folgende Muster können den Pathologen bei diesen Entitäten in die Irre führen: Kernatypien, prominente Nukleolen, ein Verlust der basalen Zellschicht und infiltrative Muster. Im Nadelbiopsie-Gewebe ist eine hochgradige PIN oft schwierig von einem invasiven Adenokarzinom zu unterscheiden, da sie in ihrer architektonischen Erscheinung sehr einem minimalen mikroazinären Karzinom ähneln kann.

Geringe Größe, Abwesenheit von architektonischen Anomalien sowie Lage am Rand der Biopsieprobe können dazu führen, dass kleine Prostatakrebs-Foki übersehen oder falsch interpretiert werden.

In einer aktuellen Studie von Wolters et al. [16] wurde die Gesamtrate der falsch-negativen Biopsien für Prostatakrebs einschließlich des minimalen Prostatakarzinoms auf 1,1% geschätzt. Alle Tumoren hatten den Gleason-Score 6 (3 + 3).

Außerdem trauen sich erfahrene Befunder sowie Pathologen mit dem Interessenschwerpunkt Urologie eher zu, kleine atypische Läsionen als Krebs zu diagnostizieren. In 2,2-45% bzw. 5,2-16,7% der Fälle können atypische als maligne Läsionen reklassifiziert werden bzw. umgekehrt [18,19].

Angesichts der genannten Fallstricke sowie der Tatsache, dass die routinemäßige Färbung mit H&E zu falsch-positiven Ergebnissen führen kann, könnte die Immunhistochemie einen hilfreichen Beitrag zur Diagnose des fokalen Prostatakarzinoms leisten [9,20,21,22].

Bei den Markern für die Diagnose des Prostata-Adenokarzinoms wird unterschieden zwischen solchen, die die Abwesenheit von Basalzell-Zytokeratinen anzeigen, und solchen, die Indikatoren für Malignität identifizieren [23,24,25,26,27].

Hinsichtlich der ersten Kategorie ist zu bedenken, dass Prostatakarzinome durch einen Verlust von Basalzellen gekennzeichnet sind. Da monoklonale Antikörper an Basalzell-Zytokeratine (34betaE12, CK 5/6) binden, können p53-Homolog- und p63-Kernfärbung separat oder in Kombination verwendet werden, um den Pathologen auf die richtige Diagnose zu bringen und die Sensitivität zu erhöhen [23,24]. Eine kleine Minderheit von Prostatakarzinomen kann jedoch die genannten Basalzell-Zytokeratine exprimieren und so zu falsch-negativen Ergebnissen führen [25,26].

Diese Fehlerquellen lassen sich eliminieren, indem die Basalzellmarker durch Indikatoren für Malignität ergänzt werden. Krebs ist eine komplexe und multifaktorielle Krankheit; es ist unwahrscheinlich, dass sie durch nur einen Marker erfasst wird [20,21,22]. Ein gebräuchlicher Marker für diesen Zweck ist derjenige, der die Alpha-Methylacyl-Coenzym-A-Racemase (AMACR) anfärbt; dieses Enzym ist am Lipidstoffwechsel beteiligt. Eine positive AMACR-Färbung bei Abwesenheit von p63 und hochmolekularem Zytokeratin (34betaE12) kann die Beschränkungen der H&E-Färbung überwinden. Studien haben ergeben, dass immunhistochemische Cocktails nicht nur für die Beurteilung kleiner Foki atypischer Drüsen von besonderem Nutzen sind, sondern auch zur Erhärtung der Diagnose eines minimalen Adenokarzinoms [27]. Diese Kombination kann falsch-negative Ergebnisse infolge zytoplasmatischer, nukleärer oder beider Typen von Reaktivität in neoplastischen Drüsen signifikant reduzieren [9].

In Kombination mit Basalzellmarkern kann AMACR die diagnostische Treffgenauigkeit signifikant erhöhen und dazu beitragen, unnötige Wiederholungsbiopsien zu vermeiden [23]. Allerdings kann die AMACR-Expression heterogen sein; die Interpretation einer AMACR-Färbung erfordert viel Erfahrung. In einer Minderheit der Fälle können Prostatakarzinome auch AMACR-negativ sein, während häufig auftretende gutartige Läsionen, die Prostatakrebs ähneln, eine erhebliche AMACR-Immunreaktivität zeigen können [28,29].

Ein weiterer positiver Marker für Malignität ist das Fettsäure-Synthase-Protein, das in Prostatakrebszellen überexprimiert wird. In Studien konnte dessen sehr gute Eignung als Marker belegt werden, insbesondere in AMACR-negativen Fällen, die fast immer positiv für das Fettsäure-Synthase-Protein sind [30,31].

Auch GOLM1, ein Golgi-Phosphoprotein, hat sich in der Mehrzahl der AMACR-negativen Fälle (84%) als hilfreich erwiesen, was seine Verwendung als zusätzlicher Ergänzungsmarker für Prostatakrebs rechtfertigt [32].

Prostatakrebs ist mit 2 oder 3 Tumoren unterschiedlicher Größe in der Regel multifokal [33]. Die meisten Tumoren sowohl der peripheren als auch der Übergangszone haben ein Volumen von weniger als 2 cm³ und bleiben auf ihre Ursprungszone begrenzt, während ein kleiner Bruchteil der Tumoren ein Volumen von 2-4 cm³ erreicht, in beiden Zonen vorkommt und auf die Prostata begrenzt bleibt [34,35].

Für den Urologen lautet die Hauptfrage angesichts einer unifokalen Krebserkrankung, ob er diese als klinisch insignifikanten Tumor behandeln kann oder ob eine größere Läsion vorliegt, die in der Probe nicht ausreichend erfasst wurde.

Als klinisch insignifikant gelten Läsionen, die nicht lebensbedrohlich werden, wenn sie unbehandelt bleiben. Kleine, geringgradige Läsionen werden als derart indolent oder klinisch insignifikant erachtet; hierfür sind Grenzwerte von 0,2; 0,5 und 1,3 cm³ diskutiert worden [36]. Der genaue Grenzwert für das Volumen steht jedoch nicht fest und hängt möglicherweise auch von anderen Faktoren ab, z.B. dem Alter, Begleiterkrankungen und der Lebenserwartung. Der beste Prädiktor für Läsionen < 1 cm³ scheint ein einzelner Fokus < 3 mm mit einem Gleason-Score < 7 zu sein, sofern ein erweitertes Biopsieprotokoll verwendet wurde [37]. Darüber hinaus wurde in Studien nachgewiesen, dass das Prostatavolumen sich umgekehrt proportional zum Volumen eines Prostatakarzinoms verhält und einen prognostischen Faktor für minimalen Krebs darstellt [38].

Eine erneute Prostatabiopsie mit einem geeigneten Biopsieschema scheint die beste Strategie zu sein, um die Wahrscheinlichkeit zu minimieren, dass ein klinisch signifikanter Tumor übersehen wird. Wenn die genaue Ursprungslokalisation einer verdächtigen Gewebeprobe bekannt ist, kann eine erneute Biopsie gezielt in diesem Areal und dessen Umfeld durchgeführt werden [39].

In einer aktuellen Studie von Scattoni et al. [40] wurden 3 unterschiedliche Protokolle für Rebiopsien bei Patienten mit Verdacht auf Prostatakrebs diskutiert, wobei sowohl ASAP als auch das Verhältnis von freiem Prostata-spezifischem Antigen (fPSA) zum Gesamt-PSA (%fPSA) berücksichtigt wurden. Speziell für Patienten mit bzw. ohne frühere ASAP und %fPSA ≤ 10% erwiesen sich 2 Schemata mit unterschiedlichen Kombinationen von 14 Gewebeproben als die günstigsten. Das optimale Schema für Patienten ohne vorherige ASAP und %fPSA > 10% war eine Kombination aus 20 Gewebeproben.

Hierbei ist nicht geklärt, ob separate Gewebeproben aus der Übergangszone wichtig sind oder ob es ausreicht, diese einfach in die parasagittalen Gewebeproben einzuschließen. Eine weitere praktische Erwägung besteht darin, dass transrektale Endfire-Ultraschallsonden die anteriore Apex-Probennahme in den parasagittalen Bereichen bei Prostatabiopsien erleichtern - im Gegensatz zu Sidefire-Ultraschallsonden [41,42]. Anders gesagt, die Art der Sonde beeinflusst in signifikantem Maß die Gesamt-Erkennungsrate für das Prostatakarzinom, insbesondere bei Patienten mit einem PSA-Wert über 4 ng/ml und/oder einer Nicht-Sättigungs-Prostatabiopsie [42]. Dies ist ein wichtiger Aspekt, da der Apex zum Schauplatz vieler übersehener Tumoren werden könnte [40].

Per Nadelbiopsie gewonnene Prostata-Gewebeproben mit minimalen Tumorfoki stellen Histopathologen und Urologen vor große diagnostische Herausforderungen. Im Rahmen laufender Entwicklungen auf dem Gebiet der Immunhistochemie wird versucht, dieses schwierige Problem weiter zu klären. Trotz der neuen diagnostischen Möglichkeiten wird es weiterhin ein paar Zweifelsfälle geben, in denen eine erneute Biopsie ratsam erscheint.