Hintergrund: Everolimus ist für die Behandlung des metastasierten Nierenzellkarzinoms (mRCC) nach Versagen einer gegen VEGF (vascular endothelial growth factor) gerichteten Therapie zugelassen. Daten aus Zulassungsstudien reflektieren nicht alle Aspekte einer späteren Anwendung in der Routine. Daher stellt eine systematische Untersuchung von Everolimus in der Praxis eine wichtige Quelle klinisch relevanter Daten dar. Patienten und Methoden: Patienten wurden in einer deutschen, multizentrischen, nichtinterventionellen Studie unter Everolimus-Therapie eines mRCC nach Versagen der ersten gegen VEGF gerichteten Therapie dokumentiert. Primärer Zielparameter war die Effizienz von Everolimus, definiert als Zeit bis zum Progress (TTP; Zeit von erster Dosis bis Progress). Ergebnisse: Von 382 dokumentierten Patienten gingen 196 Patienten in die Zwischenanalyse ein. In der Effizienzpopulation (n = 165) war die mediane TTP (mTTP) 7,0 Monate (95%-Konfidenzinterval (KI) 5,1-9,0 Monate). Patienten nach vorangegangener gegen VEGF gerichteter Therapie < 6 Monate oder ≥ 6 Monate wiesen eine mTTP von 6,6 Monaten (95%-KI 3,8 Monate bis nicht erreicht) bzw. 7,4 Monaten (95%-KI 4,6-9,6 Monate) auf. Die häufigsten unerwünschten Ereignisse waren Anämie (13%) und Dyspnoe (14%). Schlussfolgerung: In der Praxisroutine war die mTTP von Everolimus länger als das mediane progressionsfreie Überleben der RECORD-1-Studie. Unsere Ergebnisse unterstützen den Einsatz von Everolimus bei Patienten mit mRCC nach Versagen einer initialen gegen VEGF gerichteten Therapie. Übersetzung aus Onkologie 2013;36:95-100 (DOI:10.1159/000348522)

Keywords:
Metastasierte Krebserkrankung, Sunitinib, Sorafenib, Nierenzellkarzinom, Sequentielle Therapie, Everolimus, Fortgeschrittene Krebserkrankung

Lothar Bergmanna Peter J. Goebellb Ulrich Kubec Manfred Kindlerd Edwin Herrmanne Jan Janssenf Joerg Schmitzg Steffen Weikerth Gabriel Steineri Andreas Jakobj Michael D. Staehlerk Thomas Steinerl Friedrich Overkampm Michael Albrechtn Gernot Guderiann Christian Doehno

aUniversity Hospital Frankfurt, Medical Clinic II, Frankfurt/Main, bDepartment of Urology, University Hospital Erlangen, cPrivate practice for Urology, Chemnitz, dPrivate practice for Oncology, Berlin, eDepartment of Urology, University Hospital Muenster, fPrivate practice for Oncology, Westerstede, gSt. Johannes-Hospital, Arnsberg, hCharité Campus Mitte, Berlin, iDepartment of Urology, Hospital Meiningen, jPrivate practice for Oncology, Offenburg, kDepartment of Urology, University Hospital Munich-Grosshadern, lDepartment of Urology, Hospital Erfurt, mPrivate practice for Oncology and Hematology, Recklinghausen, nNovartis Pharma GmbH, Nuremberg, oUrologikum Luebeck, Luebeck, Germany

Everolimus ist für die Behandlung des fortgeschrittenen oder metastasierten Nierenzellkarzinoms (mRCC) zugelassen. Die vorliegende Arbeit von Lothar Bergmann et al. beleuchtet den Stellenwert, die Wirksamkeit und das Sicherheitsprofil von Everolimus bei Patienten mit metastasiertem Nierenzellkarzinom nach Versagen einer gegen den Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF) gerichteten Therapie. Gegenstand der hier vorgestellten Untersuchung war eine nichtinterventionelle Studie, die in Deutschland von August 2009 bis September 2011 durchgeführt wurde.

An 79 deutschen Zentren wurden dabei insgesamt 382 Patienten dokumentiert. 196 Patienten wurden in die hier kommentierte Interimsanalyse eingeschlossen. Die Vorbehandlung war in allen Fällen mindestens eine gegen VEGF gerichtete Therapie (Sunitinib, Sorafenib, Pazopanib oder Bevacizumab). Der primäre Endpunkt war die Zeit bis zur Progression (TTP).

Die Untersuchung der Effizienzpopulation (165 Patienten) ergab eine mediane TTP von 7.0 Monaten. Interessanterweise war die mediane Zeit bis zur Progression (mTTP) bei Patienten, die <6 Monate oder ≥6 Monate mit einer gegen VEGF gerichteten Therapie behandelt worden waren, mit 6.6 versus 7.4 Monaten nicht wesentlich unterschiedlich. Ebenso war die mTTP bei 121 Patienten, die exakt nur eine vorherige gegen VEGF gerichtete Therapie erhalten hatten, mit 7,1 Monaten nicht anders als die der Gesamtpopulation.

Die häufigsten unerwünschten Nebenwirkungen waren Atemnot bei 14%, Anämie bei 13% und Schmerz bei 9% der Patienten. Schwere unerwünschte Nebenwirkungen (Grad 3/4) waren Anämie bei 4% sowie Atemnot und Schmerz bei je 3% der Patienten. Eine Pneumonitis Grad 3/4 wurde bei 3% der Patienten berichtet. Dosismodifikationen oder Therapieunterbrechungen waren bei 26 bzw. 13% der Patienten erforderlich.

Aktuell ist eine große Anzahl von sogenannten zielgerichteten Therapien beim Nierenzellkarzinom verfügbar. Die Frage nach der bestmöglichen Sequenztherapie konnte bislang nur teilweise durch prospektive klinische Studien beantwortet werden. Eine Kreuzresistenz scheint dabei weder für Tyrosinkinaseinhibitoren noch für den mTOR(mammalian target of rapamycin)-Inhibitor Everolimus vorzuliegen. Diese nichtinterventionelle Studie liefert wichtige Daten aus der täglichen Praxis von Patienten, die mit einer gegen VEGF gerichteten Therapie behandelt wurden. Die Daten belegen das günstige Nutzen/Risikoprofil von Everolimus bei dieser Patientenpopulation unabhängig von der Anzahl der Vortherapien und bestätigen die Ergebnisse der Zulassungsstudie RECORD-1. Eine längere Vortherapie mit gegen VEGF gerichteten Therapien scheint in einer längeren mTTP nach Gabe von Everolimus zu resultieren. Das bedeutet, dass der primär gegen VEGF gerichteten Therapie in Bezug auf die erreichbare Therapiedauer besondere Bedeutung zukommt. Daher muss auf ein optimales Therapiemanagement mit konsequenter Prophylaxe und adäquater Therapie von Nebenwirkungen geachtet werden, um unnötige Therapieabbrüche zu vermeiden. Das Sicherheitsprofil von Everolimus war in der vorliegenden Beobachtungsstudie ähnlich wie in früheren Studien; die Gabe von Everolimus wurde von der Mehrheit der Patienten gut toleriert. Beachtet werden sollten aber insbesondere pulmonale Nebenwirkungen, die sich klinisch als Atemnot und in schweren Fällen sogar als relevante und therapiebedürftige Pneumonitis äußern. Die Sicherheit und Effektivität von Everolimus in der alltäglichen Praxis wird durch diese Studie bestätigt, das mediane progressionsfreie Überleben war gegenüber der Zulassungsstudie sogar verlängert.

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2014
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