Das Melanom gehört zu den am stärksten immunogenen Tumoren. Dennoch ist es in der Lage, sich einer antitumoralen Immunantwort zu entziehen, indem es Toleranzmechanismen, einschließlich negativer Immuncheckpoint-Moleküle, nutzt. Die am umfassendsten untersuchten Immuncheckpoints sind CTLA-4 (cytotoxic T lymphocyte-associated protein-4) und PD-1 (programmed cell death protein 1). Immuncheckpoint-Inhibitoren (ICI), die in den vergangenen 10 Jahren häufig zur Behandlung von Melanomen eingesetzt wurden, können antitumorale Immunreaktionen auslösen und eine Rückbildung des Melanoms bewirken. Patienten, die auf die ICI-Behandlung ansprachen, erreichten eine langanhaltende Remission oder einen Zustand der Krankheitskontrolle. Eine große Gruppe von Patienten sprach dagegen nicht auf diese Therapie an, was darauf hindeutet, dass es zu einer Entwicklung von Resistenzmechanismen kommt, darunter intrinsische Eigenschaften des Tumors, Funktionsstörungen der Effektorzellen und die Entstehung eines immunsuppressiven Tumormikromilieus (tumor microenvironment, TME). In der vorliegenden Übersichtsarbeit werden die Erfolge der ICI-Therapie bei Melanom, die Gründe für ein Therapieversagen und vielversprechende Ansätze zur Überwindung der Resistenz erörtert. Letztere umfassen die Kombination verschiedener ICI, Strategien zur Neutralisierung des immunsuppressiven Tumormikromilieus und die Kombination von ICI mit anderen antitumoralen Therapien wie Bestrahlung, onkolytische Viren oder zielgerichtete Therapien. Darüber hinaus werden neue therapeutische Ansätze, die gegen andere Immuncheckpoint-Moleküle gerichtet sind, ebenfalls besprochen.

Grundlage für das Konzept der Immunüberwachung von Krebs ist die Tatsache, dass das Immunsystem Tumorzellen erkennen und eliminieren kann [1, 2]. Die Immunogenität des malignen Melanoms beruht auf der hohen, durch ultraviolette Strahlung bedingten Mutationslast [3]. Dadurch kommt es zu einer Überexpression von tumorspezifischen Antigenen, die eine antigenspezifische Immunantwort auslösen [4, 5]. Allerdings zeigt die Entwicklung des aggressiven metastasierenden Melanoms, dass Tumore vom Immunsystem verändert werden und bestimmte resistente Varianten in der Lage sind, der Immunkontrolle zu entgehen [6, 7]. Daher wurden verschiedene therapeutische Strategien wie Impfungen [8], adoptive Transfers [9] und Immuncheckpoint-Blockade [10] eingesetzt, die zum Ziel hatten, die antitumorale Immunantwort anzukurbeln und das Überleben von Melanom-Patienten im fortgeschrittenen Stadium zu verbessern [11].

Die am umfassendsten untersuchten negativen Immuncheckpoint-Moleküle und allgemein anerkannten Angriffspunkte für eine Immuntherapie sind CTLA-4 (cytotoxic T lymphocyte-associated protein-4) und PD-1 (programmed cell death Protein 1). Während der Aktivierung in den Lymphknoten wird CTLA-4 auf der Oberfläche von T-Zellen frühzeitig heraufreguliert. Es bindet an CD80/CD86, verringert die Co-Stimulation durch CD28 und wirkt als negative nachgelagerte Schleife für den T-Zell-Rezeptor (TCR)-Signalweg [12]. Die Interaktion von PD-1 mit seinen Liganden PD-L1 und PD-L2 hemmt die Effektor-T-Zellfunktionen in peripheren Geweben [13]. Tumore nutzen möglicherweise diese Immuncheckpoint-Moleküle, die eine Schlüsselrolle für die Aufrechterhaltung der Selbsttoleranz unter physiologischen Bedingungen spielen, um der Immunantwort zu entgehen. Daher könnte die Hemmung dieser Interaktionen antitumorale Immunreaktionen in Gang setzen [14]. Ferner hat sich gezeigt, dass die Kombination von Anti-CTLA-4- und Anti-PD-1-Antikörpern synergistisch wirkt, indem sie zu einer Expansion der aktivierten CD8-T-Effektorzellen führt [15, 16]. Ein anderer Ansatz beinhaltete die Kombination von PD-L1-CD80-Heterodimerisierung und Suppression der CTLA-4/CD80-Achse [17]. Gegenwärtig werden die Antikörper Ipilimumab und Tremelimumab gegen CTLA-4 eingesetzt, während Nivolumab, Pembrolizumab und Cemiplimab für das Targeting von PD-1 und Atezolizumab und Avelumab gegen PD-L1 zur Anwendung kommen [14, 18, 19].

In der vorliegenden Übersichtsarbeit werden die aktuellen Erfolge der Melanom-Behandlung mit Immuncheckpoint-Inhibitoren (ICI) beschrieben und Strategien zur Verbesserung der therapeutischen Wirksamkeit durch Kombination von ICI mit anderen Therapien erörtert.

In den neuesten klinischen Leitlinien zur Behandlung des Melanoms gilt die Immuncheckpoint-Blockade (Anti-PD-1 als Monotherapie oder in Kombination mit Anti-CTLA4) als First-Line-Therapieoption für Patienten mit inoperablem Melanom im Stadium III und IV [20, 21]. Bei Patienten mit operablem Melanom kommen Anti-PD1-Wirkstoffe auch im adjuvanten Setting zur Anwendung [22]. Diese Behandlung wird derzeit in einem neoadjuvanten Setting untersucht [23].

Da das Ansprechen von Tumoren auf eine Immun- und Chemotherapie unterschiedlich ausfällt, wurden immunbezogene Ansprechkriterien und Kriterien zur Beurteilung der Immunantwort bei soliden Tumoren entwickelt [24, 25]. Derartige Kriterien verbessern die Beurteilung zusätzlicher Ansprechmuster unter der Immuntherapie, wie beispielsweise Pseudoprogression. Derzeit beträgt das Ansprechen von Melanom-Patienten auf die ICI-Behandlung 52% für Pembrolizumab und 58% für die Kombination von Nivolumab und Ipilimumab [26-28]. In diesen beiden Studien lag die berichtete 5-Jahres-Überlebensrate bei 41% bzw. 52%. Diese therapeutischen Erfolge waren bei Patienten, die eine Kombinationstherapie von Nivolumumab und Ipilimumab erhielten, mit einer hohen Toxizität an Nebenwirkungen Grad 3 und 4 von bis zu 59% verbunden [27]. Eine andere Studie untersuchte die Kombination von Ipilimumab und Pembrolizumab, die bislang noch nicht zu den zugelassenen Settings gehört. Ein objektives Ansprechen wurde von 61% der Patienten erreicht, das 1-Jahres-Gesamtüberleben (overall survival, OS) betrug 89% und das progressionsfreie 1-Jahres-Überleben 69%. Nebenwirkungen Grad 3 und 4 traten bei 27% der Patienten auf [29]. Diese Daten zeigen einen günstigen Effekt dieser Kombinationen mit erhöhten Ansprechwerten und weniger hochgradigen Nebenwirkungen.

Viele Patienten waren jedoch gegenüber der ICI-Therapie resistent, da die Tumorzellen eine Resistenz gegen die antitumoralen Immunreaktionen entwickelten oder eine ausgeprägte Immunsuppression im Mikromilieu des Tumors induzierten [30].

Melanomzellen, die gegenüber ICI resistent sind, weisen ein charakteristisches Genprofil auf. Dazu gehört die Suppression von Genen, die die Antigenpräsentation und Interferon (IFN)-Signalwege steuern, sowie die Induktion von Genen, die die epithelial-mesenchymale Transition, das Remodeling der extrazellulären Matrix, die Zelladhäsion sowie die Angiogenese regulieren [31-34]. Interessanterweise zeigte sich, dass die Down-Regulation der Expression von MHC (major histocompatibility complex)-Klasse-I-Proteinen mit einer Resistenz gegenüber der Anti-CTLA-4-, nicht jedoch gegenüber der Anti-PD-1-Therapie assoziiert war [35]. In derselben Arbeit wurde nachgewiesen, dass die Expression von MHC-Klasse-II-Proteinen in > 1 % der Melanomzellen ein Prädiktor für das Ansprechen auf die Anti-PD-1-, jedoch nicht auf die Anti-CTLA-4-Therapie ist. Dies spricht dafür, dass die Tumorzellen die Antigenpräsentation stören, wodurch die wirksame antitumorale Antwort eingeschränkt wird. Tatsächlich bewirkt eine Anti-PD-1-Blockade vor dem Antigenpriming der T-Zellen eine Akkumulation dysfunktionaler PD-1+CD38hiCD8+-Zellen, welche die Therapieeffekte aufhebt [36]. Zudem sind Tumorzellen in der Lage, die Bildung antitumoraler T-Gedächtniszellen im drainierenden Lymphknoten zu verhindern, indem sie PD-L1-tragende extrazelluläre Vesikel (EV) sezernieren und so zur Resistenz gegenüber Anti-PD-1-Antikörpern beitragen [37].

Eine nähere Untersuchung der immunsuppressiven Netzwerke innerhalb des Tumormikromilieus kann helfen, die Limitationen der ICI-Therapie zu verstehen und Strategien zur Steigerung der therapeutischen Wirksamkeit zu entwickeln. Die Immunsuppression im Mikromilieu des Tumors wird durch verschiedene im Folgenden beschriebene Zellen und lösliche Faktoren vermittelt.

Myeloide Suppressorzellen (MDSC)

Myeloide Suppressorzellen (myeloid-derived suppressor cells, MDSC) sind eine heterogene Population immunsuppressiver myeloischer Zellen, die unter chronischen Entzündungsbedingungen sowie bei Tumorerkrankungen gebildet werden und im Mikromilieu des Tumors akkumulieren [38]. Bei Menschen wurden drei Untergruppen von MDSC beschrieben: Monozytäre CD11b+CD14+HLA-DRlow/-CD15-Lin- MDSC (M-MDSC), polymorphkernige (polymorphonuclear, PMN) CD14-CD11b+CD15+HLA-DRlow/-Lin- MDSC und HLA-DRlow/-CD33dimCD66b-Lin- early-stage MDSC (e-MDSC) [39]. Myeloide Suppressorzellen sind in der Lage, die antitumoralen Funktionen von T-Zellen und natürlichen Killerzellen (NK-Zellen) über verschiedene Mechanismen zu hemmen. Sie können PD-L1 und FasL exprimieren und eine T-Zell-Anergie und -Apoptose induzieren [40]. Die Induktion von Hypoxie-induziertem Faktor 1α (HIF-1α) durch transformierenden Wachstumsfaktor beta (TGF-β) unter hypoxischen Bedingungen führt zu einer Heraufregulation der Ektoenzyme CD39 und CD73, die extrazelluläres immunsuppressives Adenosin bilden [40, 41]. Myeloide Suppressorzellen produzieren reaktive Sauerstoffspezies (reactive oxygen species, ROS) und Stickstoffmonoxid (nitric oxide, NO), die eine T-Zell-Apoptose und Down-Regulation der TCR-ζ-Kettenexpression bewirken [41, 42]. Darüber hinaus sind MDSC in der Lage, die Aktivität regulatorischer T-Zellen (Treg) zu stimulieren [43].

In früheren Studien bestand eine Korrelation zwischen dem vermehrten Auftreten von MDSC im peripheren Blut von Patienten mit fortgeschrittenem Melanom und der Krankheitsprogression sowie einem verminderten Gesamtüberleben und progressionsfreien Überleben und einer verringerten Wirksamkeit der Immuntherapie, was die MDSC zu einem viel versprechenden therapeutischen Angriffspunkt macht [44-47]. Eine Unterdrückung der immunsuppressiven Aktivität der MDSC lässt sich auf verschiedenen Wegen erreichen [48]. Durch Gabe von all-trans-Retinsäure (all-trans retinoic acid, ATRA) [49, 50], Tyrosinkinase-Inhibitoren [51, 52] oder einigen chemotherapeutischen Wirkstoffen wie Gemcitabin oder Paclitaxel [53, 54] kann eine Normalisierung der Myelopoese und Depletion der immunsuppressiven MDSC erzielt werden.

Ein anderer Ansatz für das Targeting von MDSC besteht in der Hemmung ihrer immunsuppressiven Aktivität. Ausgehend von präklinischen Daten, denen zufolge der Phosphodiesterase (PDE)-5-Hemmer Sildenafil in der Lage ist, die MDSC-Aktivität zu supprimieren, die T-Zell-Funktionalität zu verbessern und das Überleben melanomtragender Mäuse zu verlängern [55, 56], wurde mit Tadalafil ein anderer PDE-5-Hemmer bei Patienten mit fortgeschrittenem, therapieresistenten Melanom eingesetzt. Die Therapie war gut verträglich, und 25 % der behandelten Patienten zeigten eine stabile Erkrankung (stable disease, SD) mit einem progressionsfreien Überleben (progression-free survival, PFS) von 4,6 Monaten [57]. Darüber hinaus war bei Patienten mit stabiler Erkrankung eine stärkere Infiltration von aktivierten CD8-positiven T-Zellen in den Metastasen zu beobachten als bei Patienten, die nicht auf die Behandlung ansprachen.

Da der immunsuppressive Effekt von MDSC hauptsächlich im Mikromilieu des Tumors auftritt, wurden inhibitorische Wirkstoffe, die die Rekrutierung von MDSC in den Tumor hemmen, untersucht. SX-682, ein niedermolekularer Inhibitor der Chemokin- (C-X-C-Motiv) Rezeptoren 1 und 2 (CXCR 1 und 2) unterdrückte die Migration und Aktivität polymorphkerniger MDSC und verbesserte die Wirksamkeit der ICI-Therapie im Mausmodell zum oralen Karzinom und im murinen Lewis Lungenkarzinom-Modell [58]. Bei Menschen kam SX-682 kürzlich als Monotherapie oder in Kombination mit Pembrolizumab bei Patienten mit fortgeschrittenem Melanom zur Anwendung (Tabelle 1 im DermaCampus, www.karger.com/doi/10.1159/000509515). In der Tabelle sind die laufenden klinischen Studien aufgeführt, darunter die Kombination von ICI mit dem Targeting verschiedener immunsuppressiver Zellen (MDSC, CAF, TAM, Treg) und Tumorzellen sowie die Kombination von ICI mit dem Targeting von Prozessen und Molekülen wie Hypoxie, Mikrobiom, Neoantigenen und epigenetischen Mutationen. Ferner wurden Studien eingeschlossen, in denen die Kombination klassischer ICI mit zielgerichteten Therapien und neuartigen Immuncheckpoint-Molekülen untersucht wurde.

Neutrophile

Tumorassoziierte Neutrophile (TAN), die hohen Konzentrationen von TGF-β, Granulozyten-Kolonie-stimulierendem Faktor (granulocyte-colony stimulating factor, G-CSF) und Interferon (IFN) β ausgesetzt sind, verlieren ihre antitumoralen Funktionen und beginnen, die Tumorprogression zu unterstützen [59]. Es wurde gezeigt, dass tumorassoziierte Neutrophile die Tumorangiogenese sowie die Metastasierung fördern [60]. Ein hohes Verhältnis neutrophiler Granulozyten zu Lymphozyten (neutrophil-to-lymphocyte ratio, NLR) (≥4) bei Baseline gilt als starker prognostischer Faktor, der bei Melanom-Patienten, die Immuncheckpoint-Inhibitoren erhalten, mit einem reduzierten PFS und OS assoziiert ist [61, 62].

Krebsassoziierte Fibroblasten

Krebsassoziierte Fibroblasten (cancer-associated fibroblasts, CAF) sind ein Hauptbestandteil des Tumorstromas [63]. Sie bilden verschiedene Zytokine wie TGF-β, Fibroblasten-Wachstumsfaktor 2 (fibroblast growth factor 2, FGF-2) und den vaskulären endothelialen Wachstumsfaktor (vascular endothelial growth factor, VEGF), die eine Tumorprogression bewirken [64]. Zudem wurde berichtet, dass eine Akkumulation von krebsassoziierten Fibroblasten mit einer verminderten Wirksamkeit der Anti-PD-1-Therapie korreliert ist [65]. Krebsassoziierte Fibroblasten sezernieren das Fibroblastenaktivierungsprotein (FAP), das die T-Zellfunktion und -Rekrutierung unterdrückt [66, 67]. Darüber hinaus erwies sich FAP bei Patienten, die keine Immuntherapie erhielten, als negativer prognostischer Marker, bei Melanom-Patienten, die mit ICI behandelt wurden, jedoch als positiver prädiktiver Biomarker, der günstige Effekte auf das PFS und OS hatte [65]. Im Maus-Modell zum Melanom wurde gezeigt, dass stromale Fibroblasten-Matrix-Metalloproteinase-9 die PD-L1-Spaltung an der Zelloberfläche vermittelte, was eine Resistenz gegenüber der Anti-PD-1-Therapie zur Folge hatte [68]. Derzeit läuft eine Studie (NCT03875079), die die Aktivität des FAP-Targeting Wirkstoffs RO6874281 in Kombination mit Pembrolizumab untersucht.

Tumor-assoziierte Makrophagen

Tumor-assoziierte Makrophagen (TAM) bilden Interleukin (IL)-1β, Cyclooxygenase-2, Angiotensin und IFN-γ, die die Karzinogenese fördern [69]. Diese Zellen sind in der Lage, regulatorische T-Zellen (Treg) zu rekrutieren und Effektor-T-Zellen zu hemmen, indem sie IL-10 sezernieren und PD-L1 exprimieren [70]. Berichten zufolge waren CD68-positive tumor-assoziierte Makrophagen in Tumorzellnestern beim kutanen Melanom mit einer negativen Prognose und einem Wiederauftreten der Krankheit assoziiert [70]. Ferner zeigte sich, dass das Verhältnis von CD8-positiven T-Zellen zu CD68-positiven Makrophagen ein Prädiktor für das krankheitsspezifische Überleben bei Melanom war [71]. Untersuchungen ergaben, dass CD163-positive Makrophagen im Tumormikromilieu von Melanom-Patienten, die gegenüber der ICI-Therapie resistent sind, akkumulieren und bei der Aufrechterhaltung der Immunsuppression eine Rolle spielen. Die Depletion von CD163-positiven Makrophagen bewirkte eine Invasion von aktivierten T-Zellen und inflammatorischen Monozyten in den Tumor, durch die es zu einer Rückbildung des Tumors kam [72, 73].

Regulatorische T-Zellen

Regulatorische T-Zellen sind ein weiterer wichtiger Bestandteil des Tumormikromilieus. Es wurde gezeigt, dass die Menge von FOXP3 (Forkhead-Box-Proteins P3)-positiven regulatorischen T-Zellen im peripheren Blut von Melanom-Patienten heraufreguliert ist [74]. Zudem ist beim Melanom die Menge der zirkulierenden FOXP3-positiven regulatorischen T-Zellen mit einer schlechten Prognose assoziiert [75]. Berichten zufolge sind tumorinfiltrierende regulatorische T-Zellen ein Haupt-Zellcluster mit hoher CTLA-4-Expression [76]. Wie sich zeigte, führte die Therapie mit häufig eingesetzten Anti-CTLA-4-Antikörpern (Ipilimumab) nicht zu einer Depletion von regulatorischen T-Zellen im Tumor [77]. «Fc-engineered» Anti-CTLA-4-Antikörper sind jedoch in der Lage, eine spezifische Depletion von FOXP3-positiven regulatorischen T-Zellen zu bewirken und die Expansion von CD8-positiven T-Zellen zu fördern, was für ihre höhere klinische Wirksamkeit im Vergleich zum weit verbreiteten «non-Fc-engineered» Ipilimumab spricht [76]. Eine andere Studie berichtete, dass das Vorhandensein von Fc-γ-Rezeptor-exprimierenden Makrophagen im Mikromilieu des Tumors für die Depletion von tumorinfiltrierenden regulatorischen T-Zellen entscheidend ist [78].

Die Anwendung von NKTR-214, einem künstlich hergestellten Zytokin mit Bindung an den «biased» IL-2-Rezeptor, führte bei Patienten mit fortgeschrittenen oder metastasierten soliden Tumoren zu einer selektiven Stimulation von CD8-positiven T-Zellen sowie zu einer Depletion von regulatorischen T-Zellen [79].

Vor kurzem wurde eindeutig nachgewiesen, dass das Mikrobiom Auswirkungen auf ICI-Therapie von Melanom-Patienten haben kann [80]. Zwar hatte das orale Mikrobiom keinen Einfluss auf das Ansprechen auf die antitumorale Immuntherapie, doch war eine Anreicherung von Clostridiales, Ruminococcaceae und Faecalibacterium im Darm mit einem Ansprechen verbunden, wohingegen eine Anreicherung von Bacteroidales bei Non-Respondern zu beobachten war, die zudem mit einem erhöhten Rezidivrisiko einherging [80]. Dieselbe Studie zeigte, dass eine günstige Zusammensetzung des Darmmikrobioms bei Baseline mit einer vermehrten Infiltration von CD8-positiven T-Zellen und antitumoralen Immunreaktionen assoziiert war. Ferner führte die Stuhltransplantation von Melanom-Patienten, die auf ICI ansprachen, auf keimfreie Mäuse bei diesen zu einem besseren Ansprechen auf die Anti-PD-1-Therapie als bei Mäusen, die eine Darmtransplantation von Non-Respondern erhalten hatten [80]. Nach den Ergebnissen einer anderen Studie war das Vorhandensein von Bifidobacterium longum, Collinsella aerofaciens und Enterococcus faecium bei Melanom-Patienten mit einer besseren Prognose verbunden [81]. Zudem wird die antitumorale Immunität Berichten zufolge durch Veränderungen im Stoffwechsel bestimmter Bakterienspezies, jedoch nicht durch deren Anwesenheit beeinflusst [82]. Derzeit laufen mehrere klinische Studien, in denen die Darmmikrobiom-Transplantation bei Melanom-Patienten untersucht wird (Tabelle 1, www.karger.com/doi/10.1159/000509515).

Die Ansprechraten auf die Behandlung mit ICI sind weiterhin begrenzt [26-29, 83] und eine der größten Herausforderungen in der Immunonkologie besteht deshalb darin, Response-Biomarker vor oder kurz nach Therapiebeginn zu identifizieren. Aktuelle Ansätze zur Vorhersage des Ansprechens von Melanom-Patienten auf die ICI-Therapie basieren auf radiologischen Untersuchungen, Tumorbiopsie und Liquid Biopsy [84, 85].

Bildgebende Untersuchungen (Ganzkörper-Computertomographie [CT], kraniale Magnetresonanztomographie [MRT]) werden zur Beurteilung des Ansprechens von Melanom-Patienten auf eine ICI-Therapie eingesetzt und erfolgen routinemäßig drei Monate nach Behandlungsbeginn. Mithilfe von 18F-FDG-PET/CT-Untersuchungen lässt sich das Ansprechen bereits zu früheren Zeitpunkten vorhersagen, wobei die Kriterien für das Ansprechen anhand der Aufnahmen entwickelt wurden, die 21 bis 28 Tage nach Behandlungsbeginn erstellt wurden [86]. Dieser Ansatz erwies sich auch für die Vorhersage des Langzeitansprechens und als Orientierungshilfe für das Absetzen der ICI als günstig [87-89].

Man nahm an, dass das Ausmaß der PD-L1-Expression auf den Tumorzellen als Teil der PD-1/PD-L1-Achse ein eindeutiger prädiktiver Marker für das Ansprechen auf die Therapie ist. Zwar zeigten Tumoren mit einer Überexpression von PD-L1 ein höheres Ansprechen auf ICI, doch war auch bei PD-L1-negativen Tumoren ein dauerhaftes Ansprechen zu beobachten [90, 91]. Daher sind komplementäre Ansätze erforderlich, um den prognostischen Wert der Tumor-PD-L1-Expression zu verbessern, darunter auch die dynamische Überwachung der PD-L1-Expression oder die PD-L1-RNA-Sequenzierung [92, 93].

Des Weiteren ist die Bestimmung von PD-L1 (löslich und in extrazellulären Vesikeln, EV) in Liquid Biopsies von Interesse. Lösliches PD-L1, eine Spleißvariante ohne Transmembrandomäne, ist in der Lage, die Proliferation von T-Zellen und die Bildung von IFN-γ direkt zu hemmen [94]. Erhöhte basale Konzentrationen von löslichem PD-L1 im Plasma von Melanom-Patienten waren mit einer Krankheitsprogression assoziiert [95]. Darüber hinaus kann die Bestimmung von PD-L1 in EV helfen, das Ansprechen auf ICI vorherzusagen, was zeigt, dass der Nachweis in EV gegenüber Tumorbiopsien Vorteile hat [96]. Melanom-Patienten, die auf Pembrolizumab ansprachen, unterschieden sich von den Non-Respondern durch erhöhte Werte von EV-PD-L1 3 bis 6 Wochen nach Therapiebeginn [97]. In einer anderen Studie nahmen die exosomalen PD-L1-mRNA-Spiegel unter Nivolumab- oder Pembrolizumab bei Melanom-Patienten mit komplettem oder partiellem Ansprechen ab, während die Expression von EV-PD-L1 bei Patienten mit Krankheitsprogression erhöht war [98].

Berichten zufolge sind neben PD-L1 lösliches CD163 und makrophagen-bezogene Chemokine (z. B. die Chemokin- [C-X-C-Motiv]-Liganden [CXCL] 5 und 10) Prädiktoren für die Wirksamkeit von ICI [85]. Verringerte IL-8-Serumspiegel 2 bis 4 Wochen nach Beginn der ICI-Therapie waren – selbst bei anfänglicher Pseudoprogression – mit einem Ansprechen der Patienten assoziiert [99]. Im Maus-Modell zum Melanom führte die Induktion von CXCR3-Liganden zu einem erhöhten Ansprechen auf die Therapie mit Anti-PD1-Antikörpern, und bei Melanom-Patienten, die auf die Therapie ansprachen, waren erhöhte CXCR3-Spiegel im Plasma zu beobachten [100].

Ein weiterer prädiktiver Marker könnte die Menge an tumorinfiltrierenden T-Zellen sein. Untersuchungen ergaben, dass unter den Immunzellen, die im Gewebe von Metastasen des humanen Melanoms akkumulieren, T-Zellen überwiegen [101]. Es wurde gezeigt, dass eine ausgeprägte vorbestehende T-Zell-Infiltration und IFN-γ-bezogene Genexpressionssignaturen im Tumor sowie hohe Serumspiegel von IFN-γ mit einer guten klinischen Prognose einhergehen und prädiktiv für das Ansprechen von Melanom-Patienten auf die Anti-PD-1-Therapie sind [101-105]. Berichten zufolge waren 98% der PD-L1-positiven Tumoren mit hohen Zahlen von tumorinfiltrierenden Lymphozyten (TIL) assoziiert und die PD-L1-positiven Melanomzellen waren in der Nachbarschaft der tumorinfiltrierenden Lymphozyten lokalisiert [106].

Zur Steigerung der günstigen therapeutischen Wirkung von ICI wurde die Behandlung mit anderen antitumoralen Therapien kombiniert. Da die bei Melanom-Patienten eingesetzte Strahlentherapie eine Antigenfreisetzung aus Tumoren auslösen kann, wurde sie mit einer Immuntherapie kombiniert. Dies führte zu einer T-Zell-Aktivierung und Verbesserung des Gesamtüberlebens ohne Zunahme der Nebenwirkungen [107, 108]. In einer retrospektiven Studie mit 208 Melanom-Patienten mit Hirnmetastasen, die Anti-PD-1-Antikörper und eine Strahlentherapie erhielten, lagen die Überlebensraten 6 und 12 Monate nach Behandlungsbeginn bei 77% bzw. 70% [109]. Zahlreiche derzeit laufende Studien untersuchen die Kombination von Immun- und Strahlentherapie bei Patienten mit metastasiertem Melanom (Tabelle 1, www.karger.com/doi/10.1159/000509515).

Ein weiterer erfolgversprechender Ansatz zur Wirksamkeitssteigerung der ICI ist die Kombination mit Metformin, einem Medikament zur Behandlung von Diabetes mellitus Typ II. Metformin induzierte in Melanomzellen nicht nur einer Unterbrechung des Zellzyklus, die zur Autophagie und Apoptose führt, sondern hatte auch Einfluss auf das Mikromilieu des Tumors [110]. Es ist bekannt, dass Metformin die AMP-aktivierte Proteinkinase a (AMPKa) in den Mitochondrien aktiviert, wodurch es zu einer Down-Regulation der HIF-1α-Expression und in der Folge zu einer verringerten intratumoralen Hypoxie kam. Berichten zufolge fördert Metformin in Kombination mit ICI zudem die T-Zell-Aktivität, was bei Mäusen zur Abstoßung von B16-Melanomen führte [111]. In einer klinischen Studie wurde gezeigt, dass die Kombination von ICI und Metformin die objektive Ansprechrate (objective response rate, ORR), die Krankheitskontrollrate (disease control rate, DCR) sowie das progressionsfreie Überleben und das Gesamtüberleben im Vergleich zur Gruppe, die ICI als Monotherapie erhalten hatte, erhöhte [112]. Wegen der geringen Größe der Patientenkohorte waren diese Veränderungen jedoch nicht statistisch signifikant.

Interessanterweise ließ sich die verringerte Tumorhypoxie auch durch körperliche Bewegung erreichen. Im murinen B16F10-Melanom-Modell führte das freiwillige Laufen im Laufrad zu einer Adrenalin-abhängigen Aktivierung von IL-6-sensitiven NK-Zellen sowie zu einer vermehrten Migration von NK- und T-Zellen in den Tumor [113]. Daneben bewirkte körperliche Aktivität vor der Tumorzellinokulation bei diesen Mäusen einen starken Rückgang des Primärtumorwachstums und der Anzahl von Lungenmetastasen. In einer anderen Studie war das Wachstum des B16F10-Melanoms bei Mäusen, die fettreich ernährt wurden, im Vergleich zu Mäusen, die eine ausgewogene Ernährung erhielten, beschleunigt [114]. Bedeutsam ist dabei, dass diese Wachstumszunahme durch kontinuierliche körperliche Bewegung, die mit der Proliferation von Lymphozyten verbunden war, signifikant verringert wurde [114]. Bei Melanom-Patienten fand sich keine signifikante Korrelation zwischen sportlichen Aktivitäten vor der Diagnose und dem Rückgang der krebsbedingten oder Gesamtmortalität [115]. Bei Patienten mit inoperablem Melanom im Stadium III oder IV, die eine Immuntherapie erhielten, bestand der wichtigste positive Effekt von körperlicher Aktivität in der Verringerung der Fatigue [116]. Die derzeit laufende Kombinationsstudie ist in Tabelle 1, www.karger.com/doi/10.1159/000509515 aufgeführt.

Es ist bekannt, dass zielgerichtete Therapien (BRAF- und MEK-Inhibitoren) bei Patienten mit BRAF-V600-Mutation wirksam sind und sich damit ein rasches Ansprechen mit einer hohen Ansprechrate erreichen lässt [117]. Das Ansprechen auf die Therapie bleibt wegen der Entwicklung einer erworbenen Resistenz im Median etwa ein Jahr bestehen [118], wohingegen ICI ein dauerhaftes Ansprechen induzieren. Untersuchungen zeigten, dass 33 % der Melanom-Patienten ein vollständiges Ansprechen erreichten, wenn sie mit der Kombination von Dabrafenib und Trametinib mit Spartalizumab (Anti-PD-L1-Antikörper) behandelt wurden. Die 1-Jahres-Gesamtüberlebensrate betrug 86%, die Rate an Nebenwirkungen ≥ Grad 3 allerdings 75% [119]. In einer anderen Studie wurden Dabrafenib und Trametinib mit Pembrolizumab (Dreifachtherapie) oder Placebo (Doppeltherapie) kombiniert [120]. Die mediane Dauer des Ansprechens lag in der Gruppe, die die Dreifachtherapie erhielt, bei 18,7 Monaten und in der Gruppe mit Doppeltherapie bei 12,5 Monaten. Das progressionsfreie Überleben betrug unter der Dreifachtherapie 16,0 Monate und unter der Doppeltherapie 10,3 Monate. In einer kleineren Patientenkohorte erreichten 73% der Patienten ein objektives Ansprechen und bei 40% blieb das Ansprechen über die mediane Follow-up-Dauer von 27,0 Monaten bestehen [121]. Bei 73% der Patienten derselben Kohorte kam es zu Nebenwirkungen Grad 3 und 4. Eine weitere Studie, in der die Kombination von Atezolizumab (Anti-PD-L1-Antikörper), Cobimetinib und Vemurafenib untersucht wurde, kam mit einer objektiven Ansprechrate von 71,8% und einer medianen Ansprechdauer von 17,4 Monaten zu ähnlichen Ergebnissen. Bei 39,4% der Patienten blieb das Ansprechen über eine Follow-up-Dauer von 29,9 Monaten bestehen [122]. Diese Daten sprechen dafür, dass die Kombinationstherapie die Aufrechterhaltung des Ansprechens verlängern kann, wobei jedoch die hohen Schweregrade der Nebenwirkungen zu berücksichtigen sind. Derzeit laufende Studien zur Dreifachkombination sind in Tabelle 1 (www.karger.com/doi/10.1159/000509515) aufgeführt.

Darüber hinaus können ICI auch mit dem onkolytischen Virus Talimogen laherparepvec (T-VEC), das für die Immuntherapie des Melanoms zugelassen ist, kombiniert werden. Bei T-VEC handelt es sich um ein genetisch modifiziertes Virus, das sich in Tumorzellen vermehrt und eine Lyse der Krebszellen bewirkt [123]. Berichten zufolge führte die intratumorale Injektion von T-VEC in Kombination mit Pembrolizumab zu einer erhöhten Infiltration von CD8-positiven T-Zellen in Verbindung mit einer objektiven Ansprechrate von 62% und einem kompletten Ansprechen bei 33% der Patienten [124].

Es zeigte sich, dass die Kombination von all-trans-Retinsäure (ATRA) mit Ipilimumab die Zahl der zirkulierenden MDSC und die Expression von PD-L1, IL-10 sowie Indolamin-2,3-Dioxygenase durch MDSC verringerte, wohingegen es in der Gruppe, die Ipilimumab als Monotherapie erhielt, zu einer Zunahme der MDSC kam [125]. Patienten, die eine Kombinationstherapie erhalten, weisen zudem tendenziell höhere Zahlen aktivierter CD107a+ IFN-γ+CD8+-T-Zellen auf als Patienten, die mit Ipilimumab als Monotherapie behandelt werden.

Unter der Kombination von NKTR-214 und Nivolumab wurden Ansprechraten von 53% erreicht, die mit hohen IFN-γ-Konzentrationen korrelierten [126]. Außerdem war die Akkumulation von IFN-γ und CD8-positiven tumorinfiltrierenden Lymphozyten im Tumorgewebe sowohl bei günstigem als auch bei ungünstigem Tumormikromilieu nachweisbar. Die laufenden Studien zur Untersuchung der Kombination von NKTR-214 und ICI bei Patienten mit metastasiertem Melanom sind in Tabelle 1 (www.karger.com/doi/10.1159/000509515) aufgeführt.

Untersuchungen ergaben, dass eine epigenetische Modulation, die von dem Histon-Deacetylase-Inhibitor Entinostat (MS-275) induziert wird, die Antigenpräsentation in Tumorzellen verbessern und die immunsuppressive Aktivität von MDSC und regulatorischen T-Zellen hemmen kann [127, 128]. Unter der Kombination von Entinostat mit den Anti-PD-1-Antikörpern erreichten 19% der Melanom-Patienten, die auf die Anti-PD-1-Therapie nicht angesprochen hatten, ein objektives Ansprechen [129]. Diese Daten stellen einen neuen Ansatz zur Überwindung der Resistenzen mittels Epigenetik dar. Weitere derzeit laufende Studien, in denen diese Kombination verwendet wird, sind in Tabelle 1 (www.karger.com/doi/10.1159/000509515) aufgeführt.

Kürzlich wurde ein neuer Ansatz vorgeschlagen, bei dem Nanopartikel eingesetzt werden, um verschiedene TME-Komponenten gezielt anzugreifen [130]. Murine Melanom-Modelle zeigten, dass Nanopartikel die Wirksamkeit der PD-1-Blockade erhöhen [131-133], zu einem Rückgang des Tumorvolumens führen und das Überleben der Mäuse verlängern [134].

In den vergangenen zehn Jahren wurden neben PD-L1 und CTLA-4 noch etliche andere Immuncheckpoint-Moleküle untersucht, darunter LAG-3 (Lymphozyten-Aktivierungsgen-3), TIM-3 (T-cell immunoglobulin- and mucin domain-containing molecule 3) und TIGIT (T-cell immunoreceptor with Ig and ITIM domains). Alle diese Moleküle werden Berichten zufolge in hohem Maße auf Immunzellen im Tumormikromilieu, insbesondere auf tumorinfiltrierenden Lymphozyten und regulatorischen T-Zellen, exprimiert, was sie zu einem vielversprechenden Angriffspunkt für die Immuntherapie bei Krebs macht [135].

LAG-3 wird auf aktivierten CD4-positiven und CD8-positiven T-Zellen, regulatorischen T-Zellen, B- und NK-Zellen sowie dendritischen Zellen (DC) exprimiert [136]. Es interagiert mit MHCII-Molekülen auf antigenpräsentierenden Zellen (APC) oder mit Galectin-3 und LSECtin (liver sinusoidal endothelial cell lectin) auf Krebszellen, wodurch es zu einer Hemmung der Proliferation von CD4- und CD8-positiven T-Zellen kommt und die Zytokinsekretion verringert wird [137]. Eine solche Hemmung der T-Zell-Funktion war in Untersuchungen mit einer Förderung des Tumorwachstums und einem Tumor-Escape assoziiert [138, 139]. Die Blockade von LAG-3 kann durch ein LAG-3-Ig-Fusionsprotein oder einen gezielt gegen LAG-3 gerichteten Antikörper (Relatlimab) erreicht werden. Die Behandlung von Melanom-Patienten mit Relatlimab war mit einer objektiven Ansprechrate von 16% und einer Krankheitskontrollrate von 45% verbunden [140]. Bemerkenswert ist, dass nur 9% der Patienten Nebenwirkungen Grad 3 oder 4 entwickelten – vergleichbar mit der Nivolumab-Therapie.

TIM-3 wird auf CD4-positiven und CD8-positiven T-Zellen, regulatorischen T-Zellen, B-Zellen, NK-Zellen, dendritische Zellen, Mastzellen und Makrophagen exprimiert. Da es unter physiologischen Bedingungen als negativer Regulator der Th1-Reaktion und der Th1-bezogenen Produktion von TNF und IFN-γ dient, kann seine Blockade die Entwicklung einer Autoimmunerkrankung zur Folge haben [141]. Berichten zufolge führt die Interaktion von TIM-3 mit dem auf Tumorzellen exprimierten Galectin-9 zur Apoptose der CD8-positiven tumorinfiltrierenden Lymphozyten im Colon-Karzinom. Beim Melanom war eine hohe TIM-3-Expression mit einer CD8-T-Zell-Erschöpfung assoziiert [143].

Es liegen Berichte vor, nach denen TIGIT an der Hemmung von CD8-positiven T-Zellen sowie an der Modulation der DC-Aktivität beteiligt ist, durch die es zu einer Heraufregulation der IL-10-Bildung und zu einer Down-Regulation IL-12-Produktion kommt [144, 145]. Zudem zeigten Untersuchungen, dass TIGIT eine entscheidende Rolle bei der Reifung naiver T-Zellen zu FOXP3-positiven regulatorischen T-Zellen spielt [146]. TIGIT-positive regulatorische T-Zellen wiesen ein höheres immunsuppressives Potenzial auf als ihre TIGIT-negativen Pendants [147]. Bei malignem Melanom induzierte die Koexpression von PD-L1, LAG-3, TIM-3 und TIGIT die CD8-positiven tumorinfiltrierenden Lymphozyten mit dem am stärksten erschöpften Phänotyp [125, 126]. Die doppelte Blockade von PD-1 und TIGIT führte beim Melanom zu einer erhöhten Proliferation und Zytokinbildung von CD8-positiven tumorinfiltrierenden Lymphozyten und gilt als vielversprechender Ansatz für die Immuntherapie [148]. Die derzeit laufenden klinischen Studien zur Beurteilung der Wirksamkeit der LAG-3-, TIM-3- und TIGIT-Blockade sind in Tabelle 1 (www.karger.com/doi/10.1159/000509515) aufgeführt.

Trotz seiner Immunogenität entwickelt das Melanom Immun-Escape-Mechanismen, die eine rasche Progression des Tumors stimulieren. Diese umfassen eine gestörte Antigenpräsentation durch Tumorzellen, die Akkumulation dysfunktionaler Effektor-T-Zellen und die Entstehung eines immunsuppressiven Tumormikromilieus, das sich im Auftreten von MDSC, TAN, CAF, TAM und regulatorischen T-Zellen widerspiegelt. Daher wurden zahlreiche Ansätze entwickelt, um die antitumorale Immunantwort anzukurbeln. Die kürzlich zugelassenen Immuntherapien mit ICI (Anti-PD-1-, anti-PD-L1- und Anti-CTLA-4-Antikörper) haben die Behandlung des Melanoms revolutioniert. Diese Behandlung bewirkte eine signifikant verlängerte Überlebensdauer von Melanom-Patienten und erzielte eine anhaltende Krankheitskontrolle [26-28]. Die Ansprechraten auf die ICI sind jedoch weiterhin begrenzt. Daher sollten zusätzliche Anstrengungen unternommen werden, um die höchstmögliche Wirksamkeit der ICI-Behandlung zu erreichen. Dieses Ziel lässt sich durch eine bessere Selektion von Patienten, die möglicherweise von der ICI-Therapie profitieren, sowie durch die Einbeziehung radiologischer Frühbefunde und Bestimmung prädiktiver Marker aus Tumorbiopsien und Liquid Biopsies erreichen. Ferner könnte die Kombination unterschiedlicher ICI (wie Ipilimumab und Nivolumab) oder ihre Kombination mit dem Targeting des immunsuppressiven Tumormikromilieus oder mit anderen Krebstherapien die Wirksamkeit der Immuntherapie bei Krebs deutlich verbessern. Darüber hinaus wird gegenwärtig das Targeting anderer Immuncheckpoints (wie LAG-3, TIM-3, TIGIT) und die Kombination mit zugelassenen ICI untersucht (Tabelle 1, www.karger.com/doi/10.1159/000509515). Zugelassene ICI, ihre Angriffspunkte sowie Angriffspunkte für Kombinationstherapien sind in Abbildung 1 dargestellt.

Abb. 1.

Immuncheckpoint-Inhibitoren bei Melanom und ihre Kombination mit anderen Therapien. Dargestellt sind die derzeit verwendeten Antikörper gegen PD-1 (Atezolizumab, Avelumab), PD-L1 (Nivolumab, Pembrolizumab, Cepilimumab) und CTLA-4 (Ipilimumab, Tremelimumab) sowie Strategien zur Steigerung der Wirksamkeit von Immuncheckpoint-Inhibitoren (ICI). ADP: Adenosindiphosphat; APC: antigen presenting cell (antigen-präsentierende Zelle); ATP: Adenosintriphosphat; ATRA: all-trans retinoic acid (all-trans-Retinsäure); CAF: cancer-associated fibroblasts (Krebs-assoziierte Fibroblasten); COX-2: Cyclooxygenase-2; CTLA-4: cytotoxic T lymphocyte-associated protein-4 (zytotoxisches T-Lymphozyten-assoziiertes Protein-4); FAP: Fibroblasten-Aktivierungsprotein; FGF-2: fibroblast growth factor 2 (Fibroblasten-Wachstumsfaktor 2); GM-CSF: granulocyte-macrophage colony stimulating factor (Granulozyten-Makrophagen-Kolonie-stimulierender Faktor); IFN-β: Interferon-β; IL: Interleukin; LAG-3: Lymphozyten-Aktivierungsgen-3; LSECtin: liver sinusoidal endothelial cell lectin; MDSC: myeloid-derived suppressor cells (myeloide Suppressorzellen); MHC: major histocompatibility complex (Haupthistokompatibilitätskomplex); MMP-9: Matrix-Metalloproteinase 9; NO: nitric oxide (Stickstoffmonoxid); PD-1: programmed cell death protein 1; PD-L1: programmed cell death ligand 1; ROS: reactive oxygen species (reaktive Sauerstoffspezies); RT: radiation therapy (Strahlentherapie); TAM: Tumor-assoziierte Makrophagen; TAN: Tumor-assoziierte Neutrophile; TCR: T-cell receptor (T-Zellrezeptor); TGF-β: transforming growth factor-β; TIGIT: T cell immunoreceptor with Ig and ITIM domains; TIM-3: T-cell immunoglobulin- and mucin domain-containing molecule 3; Treg: regulatorische T-Zellen; T-VEC: Talimogen laherparepvec; VEGF: vascular endothelial growth factor (vaskulärer endothelialer Wachstumsfaktor).

Abb. 1.

Immuncheckpoint-Inhibitoren bei Melanom und ihre Kombination mit anderen Therapien. Dargestellt sind die derzeit verwendeten Antikörper gegen PD-1 (Atezolizumab, Avelumab), PD-L1 (Nivolumab, Pembrolizumab, Cepilimumab) und CTLA-4 (Ipilimumab, Tremelimumab) sowie Strategien zur Steigerung der Wirksamkeit von Immuncheckpoint-Inhibitoren (ICI). ADP: Adenosindiphosphat; APC: antigen presenting cell (antigen-präsentierende Zelle); ATP: Adenosintriphosphat; ATRA: all-trans retinoic acid (all-trans-Retinsäure); CAF: cancer-associated fibroblasts (Krebs-assoziierte Fibroblasten); COX-2: Cyclooxygenase-2; CTLA-4: cytotoxic T lymphocyte-associated protein-4 (zytotoxisches T-Lymphozyten-assoziiertes Protein-4); FAP: Fibroblasten-Aktivierungsprotein; FGF-2: fibroblast growth factor 2 (Fibroblasten-Wachstumsfaktor 2); GM-CSF: granulocyte-macrophage colony stimulating factor (Granulozyten-Makrophagen-Kolonie-stimulierender Faktor); IFN-β: Interferon-β; IL: Interleukin; LAG-3: Lymphozyten-Aktivierungsgen-3; LSECtin: liver sinusoidal endothelial cell lectin; MDSC: myeloid-derived suppressor cells (myeloide Suppressorzellen); MHC: major histocompatibility complex (Haupthistokompatibilitätskomplex); MMP-9: Matrix-Metalloproteinase 9; NO: nitric oxide (Stickstoffmonoxid); PD-1: programmed cell death protein 1; PD-L1: programmed cell death ligand 1; ROS: reactive oxygen species (reaktive Sauerstoffspezies); RT: radiation therapy (Strahlentherapie); TAM: Tumor-assoziierte Makrophagen; TAN: Tumor-assoziierte Neutrophile; TCR: T-cell receptor (T-Zellrezeptor); TGF-β: transforming growth factor-β; TIGIT: T cell immunoreceptor with Ig and ITIM domains; TIM-3: T-cell immunoglobulin- and mucin domain-containing molecule 3; Treg: regulatorische T-Zellen; T-VEC: Talimogen laherparepvec; VEGF: vascular endothelial growth factor (vaskulärer endothelialer Wachstumsfaktor).

Close modal

Die Autoren erklären, dass keine Interessenskonflikte bestehen.

Vera Petrova, Ihor Arkhypov, Rebekka Weber, Christopher Groth, Peter Altevogt, Jochen Utikal, Viktor Umansky, Int J Mol Sci. 2020 Apr; 21(7): 2367. © 2020 durch die Autoren. Lizenznehmer MDPI, Basel, Schweiz. Dieser Artikel ist ein Open Access-Artikel und steht unter den Creative Commons Lizenzbedingungen vom Typ Attribution (CC BY) (http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/).

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