Die Datenlage ist zwar widersprüchlich, doch es sieht so aus, als sei Psoriasis mit einem erhöhten Grundrisiko für maligne Erkrankungen assoziiert. Zusätzlich sind verschiedene systemische Psoriasis-Therapien mit einem erhöhten Risiko für maligne Erkrankungen in Zusammenhang gebracht worden. Zur Assoziation von Inhibitoren der Interleukine IL-17 und IL-23 mit der Rate maligner Erkrankungen liegen keine ausreichenden Daten vor, doch bisher sind keine Fälle bekannt. Secukinumab ist ein rekombinanter humaner monoklonaler Immunglobulin-G1/κ-Antikörper, der selektiv an IL-17A bindet; er ist nachweislich wirksam und sicher in der Behandlung von mittelschwerer bis schwerer Psoriasis und somit potenziell geeignet für besonders geschwächte Patienten, die z.B. bereits eine maligne Erkrankung hatten, wie im hier beschriebenen Fall.

Psoriasis ist mit zahlreichen Komorbiditäten in Zusammenhang gebracht worden, z.B. Psoriasis-Arthritis, kardiovaskuläre Krankheit, Schlaganfall, metabolisches Syndrom, Autoimmunerkrankungen, maligne Erkrankungen sowie psychische Störungen [1-7]. 2001 veröffentlichten Margolis et al. [8] eine Studie, in der sie 17 000 Psoriasis-Patienten mit Hypertonie-Patienten verglichen und einen erhöhten Risikoquotienten für maligne Erkrankungen jeder Art bei den Patienten mit schwerer Psoriasis feststellten (1,78; 95%-Konfidenzintervall: 1,3; -2,40). Es wurde eine Assoziation zwischen Psoriasis und lymphoproliferativen Erkrankungen festgestellt und eine große populationsbasierte Studie ergab ein erhöhtes Risiko für nicht-melanomatöse Malignome der Haut bei Psoriasis-Patienten [9]. Eine Kohortenstudie ergab ein insgesamt höheres adjustiertes Krebsrisiko bei Personen mit Psoriasis als bei solchen ohne Psoriasis (Hazard Ratio: 1,065; 95%-Konfidenzintervall: 1,049; 1,081) [10].

Systemische Therapien zur Anwendung bei Psoriasis ermöglichen heute eine signifikante Verringerung der Krankheitslast, doch es bleiben auch Bedenken im Hinblick auf ihre Assoziation mit einem erhöhten Risiko für maligne Erkrankungen. Mehrere Studien fanden dosisabhängige Zusammenhänge zwischen der Behandlung mit oralem Psoralen plus UV-A-Licht (PUVA) und einem erhöhten Hautkrebsrisiko [9]. Bei 1 252 Psoriasis-Patienten stieg nach durchschnittlich 1,9 Jahren Behandlung mit Cyclosporin die Inzidenz maligner Erkrankungen insgesamt auf das Doppelte (die von Plattenepithelkarzinomen (SCC) auf das Sechsfache) [11]. Ein erhöhtes SCC-Risiko war mit der Behandlung mit Cyclosporin und Methotrexat assoziiert und wurde durch PUVA-Exposition zusätzlich gesteigert [9]. Eine Warnung bezüglich der Anwendung von gegen den Tumornekrosefaktor alpha (TNF-α) gerichteten Wirkstoffen bei Patienten mit bestehender oder früherer maligner Erkrankung ist in der Fachinformation enthalten. Diese Wirkstoffe sollen insbesondere bei Vorliegen multipler kutaner SCC vermieden werden [12]. Jedoch ergaben aktuelle Metaanalysen und Beobachtungsstudien kein signifikant erhöhtes Risiko für systemische maligne Erkrankungen einschließlich Lymphomen unter anti-TNF-α-Therapie bei Psoriasis. Mehrere aktuelle Studien bestätigten hingegen ein erhöhtes Risiko für SCC [9, 12]. Die biologischen Arzneimittel, die nach Identifizierung wichtiger Zytokine für die psoriatischen Inflammationsprozesse entwickelt werden konnten, haben in jüngster Zeit den Behandlungserfolg bei Psoriasis verbessert. Zum kanzerogenen Potenzial von Inhibitoren der Interleukine IL-17 und IL-23 liegen nicht ausreichend Daten vor, doch bisher gibt es keine Berichte über eine Assoziation mit malignen Erkrankungen [12].

Eine umfangreiche Datenbasis belegt die zentrale Rolle von IL-17 in der Pathogenese der Psoriasis sowie die Bedeutung einer gegen IL-17 gerichteten biologischen Therapie in der Behandlung von mittelschwerer bis schwerer Psoriasis. T-Helferzellen vom Typ 17 (TH17-Zellen) exprimieren IL-23R und IL-17A in Reaktion auf mehrere Zytokine. TH17-Zellen liegen in psoriatisch geschädigter Haut vor und tragen maßgeblich zum proinflammatorischen Status der Psoriasis bei [13, 14]. Nach der IL-23-Exposition von TH17-Zellen werden weitere Chemokine wie IL-17A, IL-17F, IL-22 und TNF-α freigesetzt [15, 16]. IL-17A ist das primäre Effektorzytokin der TH17-Zellen und es wird auch von Mastzellen und Neutrophilen bei Psoriasis sowie einer Reihe von immunvermittelten Krankheiten exprimiert [17-19]. Keratinozyten exprimieren IL-17A-Rezeptoren auf ihrer Oberfläche und nach Bindung von IL-17A-Liganden wird die Produktion mehrerer Chemokine gesteigert, welche eine Rolle bei der Rekrutierung von Entzündungszellen in die Läsionsregion und bei der Stimulierung des angeborenen Immunsystems spielen [20-23]. Dieser Signalweg trägt zur Psoriasis-Pathogenese bei, indem er die epidermale Hyperproliferation und die Funktionsstörung der Hautbarriere fördert. Darüber hinaus üben IL-17A und TNF-α eine synergistische Wirkung auf Keratinozyten aus, die die Hochregulation der an der Psoriasis-Gensignatur beteiligten Gene beinhaltet [16, 24]. Die IL-17A-Serumkonzentration korreliert in signifikantem Maße mit dem Schweregrad der Psoriasis [25-27].

Welche Wechselbeziehungen zwischen TH17-Zellen und der tumoralen Immun-Pathophysiologie bestehen, ist umstritten. In präklinischen Studien übte IL-17 bei immunkompetenten Mäusen antitumorale Effekte aus, bei immungeschwächten Mäusen zeigte es hingegen eine tumorfördernde Wirkung [28]. Eine wachsende Evidenzbasis spricht dafür, dass IL-17 tumorfördernde Wirkungen hat, insbesondere im Kontext von Entzündungsprozessen. Im Mausmodell wurde festgestellt, dass IL-17 für eine induzierte Karzinogenese in der Haut notwendig war und dass eine Blockade von IL-17 die entzündungsvermittelte Tumorentwicklung und -progression unterdrückte [29].

Man nimmt an, dass das Verhältnis aus pro- und antitumoralen Effekten von IL-17 von den durch IL-17 induzierten Entzündungsmediatoren abhängt. Diese Faktoren regulieren die Plastizität der T-Zell-Differenzierung, sodass viele der inflammatorischen Funktionen von IL-17 zunächst dem Wirtsorganismus zugute kommen können, doch sobald sich die Mikroumgebung verändert, beginnt IL-17 das Tumorwachstum zu fördern [30].

Studien an Mäusen und Menschen deuten darauf hin, dass TH17-Zellen und IL-17 die Tumor-Surveillance und -Immunität verstärken [31-33]. In vitro wurde unter Secukinumab in Kombination mit IL-35 eine Blockade des Notch-Signalwegs hinsichtlich der invasiven Fähigkeit von Hepatomzellen festgestellt [34]. Für das Multiple Myelom (MM) wurde nachgewiesen, dass im Blut und Knochenmark die Konzentration IL-17A-produzierender TH17-Zellen signifikant erhöht war und dass IL-17A das MM-Zellwachstum durch die Expression des IL-17-Rezeptors förderte. Darüber hinaus hemmte ein monoklonaler Antikörper gegen humanes IL-17A das MM-Zellwachstum [35]. Neueste Erkenntnisse sprechen ebenfalls für die Promoterrolle der IL-17-/IL-17-Rezeptor-Achse in der Karzinogenese, der Metastasierung und der Chemotherapie-Resistenzentwicklung bei verschiedenen soliden Tumoren [36].

Secukinumab ist ein rekombinanter humaner monoklonaler Immunglobulin-G1/κ-Antikörper, der selektiv gegen IL-17A gerichtet ist und dessen Interaktion mit dem IL-17-Rezeptor blockiert. Die Inhibition der nachgelagerten Effekte dieses proinflammatorischen Zytokins greift in wichtige Pfade der Psoriasis-Erkrankung ein und fördert die Normalisierung der Immunfunktion und der Läsionshistologie [37]. Klinische Studien belegen die klinische Wirksamkeit von Secukinumab in der Behandlung von mittelschwerer bis schwerer Plaque-Psoriasis im Vergleich zu Placebo und zu Etanercept, gemessen am PASI-75-Ansprechen und an der Rate der vollständige oder annähernd vollständigen Klärung der psoriatischen Erkrankung [38, 39].

In einer doppelt verblindeten Direktvergleichsstudie zeigte Secukinumab eine nachhaltig überlegene Wirksamkeit im Vergleich zu Ustekinumab in der Klärung des Hautbildes bis Woche 52, eine stärkere Steigerung der Lebensqualität sowie ein günstiges und vergleichbares Sicherheitsprofil [40]. Secukinumab wird im Allgemeinen gut vertragen und hat ein günstiges Sicherheitsprofil. Zu den häufigsten Nebenwirkungen zählen Infektionen der oberen Atemwege und Kopfschmerzen [41]. Darüber hinaus zeigte eine post-hoc-Analyse dieser Studie, dass signifikant mehr Patienten unter Secukinumab vollständige Schmerzlinderung in Woche 16 und 52 erreichten (alle p-Werte <0,05). Die vollständige Linderung von Juckreiz und Hautabschuppung trat unter Secukinumab signifikant schneller ein (im Median 4 Wochen schneller beim Juckreiz und 8 Wochen schneller bei der Hautabschuppung (p <0,001)). Das Ansprechen laut Dermatology Life Questionnaire Index (DLQI) trat unter Secukinumab 4 Wochen schneller ein (p <0,0001). Der kumulative Nutzen war unter Secukinumab größer (alle p-Werte <0,05) [42].

Die Hautklärung, höhere Lebensqualität und das günstige Sicherheitsprofil, die zuvor in einem Phase-II/III-Programm unter Secukinumab 300mg beobachtet worden waren, blieben in der SCULPTURE-Verlängerungsstudie (Anm.d.Red.: siehe Kommentar von Dr. Natalia Kirsten in dieser Ausgabe) bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Psoriasis über 5 Jahre erhalten [43]. Die Daten aus den randomisierten klinischen Studien werden durch Erfahrungen aus der Anwendungspraxis untermauert. In einer multizentrischen retrospektiven Studie mit einem Beobachtungszeitraum von 52 Wochen wurde eine Kohorte von 107 Patienten mit mittlerer bis schwerer Plaque-Psoriasis betrachtet, die unter realen Praxisbedingungen behandelt worden waren. Nach 12 Wochen war bei 67,5% bzw. 55% der Patienten ein PASI 90- bzw. PASI 100-Ansprechen zu verzeichnen. Eine rasche Besserung der Hautläsionen trat vor allem bei jungen Patienten sowie bei bis dahin Biologika-naiven Patienten ein, und das Medikament wurde gut vertragen [44].

Bei der systemischen Behandlung von Psoriasis bei Krebspatienten ist Vorsicht unbedingt geboten, insbesondere wenn der Patient gleichzeitig eine antitumorale Therapie erhält [45]. In einer gepoolten Analyse von 10 klinischen Studien der Phasen II und III zu Secukinumab mit insgesamt 3 430 Teilnehmern wurde kein erhöhtes Malignitätsrisiko während der 52 Behandlungswochen festgestellt [41].

Ein 68-jähriger männlicher Patient, bei dem neben einer seit 25 Jahren bestehenden Plaque-Psoriasis Hypertonie und Typ-2-Diabetes vorlagen und der ein Jahr zuvor wegen eines Carcinoma in situ der Harnblase operiert worden war, stellte sich 2016 wegen Rezidivierung der Psoriasis vor (PASI: 28; BSA: 20; DLQI: 14). In den Jahren zuvor war die Psoriasis mit topischen Wirkstoffen, UV-B-Phototherapie und Cyclosporin behandelt worden. Mit der Phototherapie war keine Besserung der Hautläsionen erreicht worden. Herkömmliche Immunsuppressiva und Anti-TNF-α-Wirkstoffe wurden aufgrund der Krebsvorgeschichte vermieden, und aufgrund eines schlechten Allgemeinzustandes war eine Therapie mit guter Verträglichkeit zwingend erforderlich. Daher wurde folgendes Therapieschema angewandt: Secukinumab 300mg in Woche 0, 1, 2, 3 und 4 sowie danach alle 4 Wochen. Damit wurde rasch die Klärung des Hautbildes erreicht (Woche 12: PASI: 2, BSA: 1, DLQI: 1). Nach 24-wöchiger Behandlung betrug der PASI-Wert 0 und es wurde kein unerwünschtes Ereignis beobachtet.

Secukinumab ist ein wirksamer biologischer Anti-IL-17A-Wirkstoff zur Behandlung von mittelschwerer bis schwerer Plaque-Psoriasis. Konkret ist Secukinumab mit einem schnellen Eintritt des klinischen Ansprechen assoziiert und korreliert mit stärkeren Verbesserungen von Maßen für die gesundheitsbezogene Lebensqualität. Was die Sicherheit angeht, ist Secukinumab grundsätzlich gut verträglich und es liegen keine Berichte über ein erhöhtes Krebsrisiko vor. Vielmehr deuten einige präklinische Studien darauf hin, dass die Hemmung von IL-17 eine gewisse antitumorale Wirkung ausüben könnte, wobei hierzu widersprüchliche Berichte vorliegen [28, 31-35]. Deshalb wird es außerordentlich wichtig sein, künftige klinische Evidenz zu beachten, um zu entscheiden, ob und wann eine Secukinumab-Therapie eine valide Lösung für die Behandlung von Psoriasis bei Patienten mit einer Krebserkrankung darstellt, so wie im hier geschilderten Fall.

Die Therapie mit einem gegen IL-17 gerichteten biologischen Arzneimittel ist eine wirksame und gut verträgliche Behandlungsoption bei mittelschwerer bis schwerer Psoriasis, die für besonders geschwächte Patienten geeignet sein könnte.

Laura Brogelli, PhD, leistete im Namen von Content Ed Net redaktionelle Unterstützung.

Die Autoren erklären, dass die Studie in Übereinstimmung mit der Deklaration des Weltärztebundes von Helsinki durchgeführt wurde. Die Patienten haben nach Aufklärung schriftlich ihre Einwilligung erteilt, dass ihr Fall einschließlich Bildern veröffentlicht werden darf.

Der Autor hat keine Interessenkonflikte zu erklären.

Novartis Farma Italy finanzierte die redaktionelle Unterstützung.

Die Literaturangaben finden Sie unter www.karger.com/?DOI=505283

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