Behandlung von Kopf-Hals-Tumoren mittels photodynamischer Therapie mit Redaporfin: ein klinischer Fallbericht Free

Weltweit werden jedes Jahr mehr als 630 000 neue Fälle von Kopf-Hals-Tumoren diagnostiziert. Die multimodalen Therapien zur Behandlung dieser Tumorarten umfassen Chirurgie, Strahlentherapie und Chemotherapie (CT). Die Rezidivraten sind jedoch hoch, und die meisten Patienten können mit weiteren Krebstherapien nicht gerettet werden. In solchen Fällen kann eine photodynamische Therapie (PDT) eine interessante Alternative eröffnen, da weder Resistenzentwicklung noch Expositionsbegrenzungen ein Problem darstellen und weil Kopf-Hals-Tumoren für eine direkte Bestrahlung gut zugänglich sind [1]. Auch in der Behandlung von frühen (Cis, T1, T2) Plattenepithelkarzinomen des Kopfes und Halses ist die PDT genauso wirksam wie konventionelle Therapien [2].

Bei der PDT wird ein Photosensibilisator appliziert und mit Licht in passender Wellenlänge in Gegenwart von Sauerstoff aktiviert, um so Singulett-Sauerstoff und reaktive Sauerstoffspezies zu erzeugen. Die Akkumulation zytotoxisch wirkender reaktiver Sauerstoffspezies in der behandelten Region führt zum Tumorzelltod durch Apoptose oder Nekrose und somit zur Zerstörung des Tumors [3].

Redaporfin (Laborcode: LUZ11; chemische Bezeichnung: 5,10,15,20-Tetrakis[2,6-difluor-3-N-methylsulfamoylphenyl]bacteriochlorin) wird derzeit von der Luzitin, S.A. (Coimbra, Portugal) als neuer Photosensibilisator für die PDT von soliden Tumoren entwickelt, bei welchen eine Bestrahlung unmittelbar von außen oder mittels Endoskopie möglich ist. Redaporfin wurde mit der Zielsetzung entwickelt, das Risiko für Photosensibilität zu minimieren, eine tiefere Einwirkung in die Tumormasse zu erreichen und die Wirksamkeit/Sicherheit im Vergleich zu den zugelassenen Photosensibilisatoren zur systemischen Anwendung (z.B. Porfimer-Natrium, Photofrin®; Temoporfin, Foscan®) zu verbessern [4]. Redaporfin hat von der EMA und der FDA den Status als Arzneimittel für seltene Krankheiten (Orphan Drug) im Anwendungsgebiet der Gallengangskarzinome erhalten [5,6]. Immun-Checkpoint-Inhibitoren sind für die Behandlung von Cisplatin-resistenten rezidivierenden und metastasierenden Plattenepithelkarzinomen der Kopf-Hals-Region (KHPEK) zugelassen; sie zeigen hier bessere Performance als die Standard-CT und bewirken bei einer Teilmenge der Patienten ein dauerhafte Ansprechen [7].

Die Kombination aus PDT und spezifischen Immuntherapeutika ist ein attraktiver Ansatz, mit dem sich etablierte Tumoren auf effiziente Weise bekämpfen lassen [8]. Wir beschreiben im Folgenden den Fall eines Patienten mit lokal fortgeschrittenem KHPEK und Progression nach Chirurgie, externer Strahlentherapie und CT, der mit Redaporfin-PDT gefolgt von dem Immun-Checkpoint-Inhibitor (ICI) Nivolumab behandelt wurde. Der Fall veranschaulicht die Wirksamkeit der PDT mit Redaporfin bei Patienten mit KHPEK und deutet auf die potenzielle Rolle dieser Therapie in Kombination mit einem ICI hin.

Bei einem 62-jährigen Mann mit hohem Tabakkonsum und beruflicher Exposition gegenüber industriellen Lösungsmitteln und Metallstaub wurde ein PEK des Mundbodens diagnostiziert. Eine Computertomographie der Kopf- und Halsregion ergab eine Läsion des Mundbodens mit Knochenzerstörung im Stadium cT4N2bM0 (AJCC/TNM v7). Eine Behandlung mit Strahlentherapie (mit 70 Gy in 35 Fraktionen [6 MV]) und CT (Cisplatin 40 mg i. v. wöchentlich) wurde im Juli 2012 bei stabilisierter Erkrankung abgeschlossen. Im Oktober 2012 wurde aufgrund lokaler Progression eine palliative CT mit Carboplatin, Paclitaxel und Cetuximab eingeleitet (Paclitaxel 80 mg/m², Carboplatin AUC 2, Cetuximab mit einer Initialdosis von 400 mg/m², gefolgt von 250 mg/m² pro Woche). Cetuximab wurde im Juli 2013 infolge einer Infusionsreaktion vom Schweregrad 3 (CTC AE v4) abgesetzt. Nachdem hiermit eine Teilremission erreicht wurde, wurde die CT im April 2014 beendet und am 14. Mai 2014 eine palliative Mund-Kiefer-Gesichtschirurgie (Sequestrotomie und Unterkieferosteotomie) durchgeführt. Im September 2014 wurde eine erneute lokale Progression diagnostiziert, woraufhin dem Patient wieder wöchentlich Carboplatin und Paclitaxel gegeben wurde. Hiermit wurde eine erneute Stabilisierung als bestes Ansprechen erzielt. Aufgrund der nächsten Progression wurde im September 2015 mit der wöchentlichen Gabe von Methotrexat (40 mg/m² i. v.) begonnen, ohne nennenswertes Ansprechen. Im März 2016 wurde eine deutliche Zunahme der submentalen Läsion mit Ulzerationen in der Mundhöhle festgestellt, und die CT wurde abgesetzt. Eine Magnetresonanztomographie (MRT) vom 16. April 2016 ergab eine große Raumforderung, die in der Kinnregion ihren Mittelpunkt hatte und im größten Durchmesser 52 mm maß, mit wahrscheinlicher Invasion des subkutanen Fettgewebes, der Haut und der Zunge sowie damit einhergehender bilateraler zervikaler Lymphadenopathie. Der Patient zeigte einen guten Performance-Status (ECOG 1). Am 28. April 2016 wurde für das weitere Vorgehen entweder Best Supportive Care oder die Aufnahme in eine klinische Studie vorgeschlagen.

Nachdem der Patient seine Einwilligung nach Aufklärung erteilt und das Screening abgeschlossen hatte, wurde er erfolgreich in eine klinische Studie aufgenommen. Ziel der Studie war die Beurteilung der Verträglichkeit und Ermittlung der wirksamen Dosis von Redaporfin bei Patienten mit fortgeschrittenem Tumor der Kopf-Hals-Region (EudraCT 2013-003133-14; NCT02070432). Am 2. Mai 2016 wurde der Patient gemäß dem Studienprotokoll einer explorativen PDT-Sitzung mit Redaporfin 0,75 mg/kg unterzogen, bei der nur ein kleiner Teil des Tumors (entsprechend einem Kreis mit 1 cm Durchmesser an der Oberfläche; Abb. 1a) mit einer Laserlichtdosis von 749 nm (50 J/cm²) bestrahlt wurde. Abbildung 1b zeigt die Ergebnisse 72 h nach der Behandlung. Nach dieser PDT-Sitzung war eine deutliche antitumorale Wirkung auf einen klar definierten Bereich nekrotischen Tumorgewebes zu erkennen, welcher mit dem Bestrahlungsareal übereinstimmte; dieser Bereich mumifizierte und wurde 5 Tage später abgelöst. Es traten keine unmittelbaren unerwünschten Ereignisse im Zusammenhang mit der Studie auf. Bei Tests auf kutane Photosensibilität vor der Entlassung wurden keine Anzeichen von Photosensibilität festgestellt. Angesichts dieser Ergebnisse wurde am 19. Juli 2016 eine erste PDT-Sitzung in therapeutischer Absicht durchgeführt. Nach intravenöser Verabreichung von Redaporfin 0,75 mg/kg wurden 2 distinkte Tumorareale von je 3,2 cm Durchmesser beleuchtet (Abb. 2). Nach dieser PDT-Behandlung entwickelte der Patient aufgrund einer inzidentellen und nicht anweisungsgemäßen längeren direkten Sonnenexposition eine Photosensibilitätsreaktion vom Schweregrad 3 (CTC AE v4) mit Ödembildung im Gesicht/am Kopf und an den Händen, gefolgt von Hyperpigmentierung und Desquamation der betroffenen Areale. Systemische Steroide und lokale Emollentien sorgten für rasche und vollständige Abheilung nach 6 Tagen.

Ein offensichtlich nekrotischer Bereich in den PDT-behandelten Arealen zeigte sich in der klinisch-körperlichen Untersuchung. Daher wurde am 19. September 2016 eine erneute Redaporfin-PDT-Sitzung in therapeutischer Absicht durchgeführt, um die Zerstörung der verbleibenden Tumormasse abzuschließen (Abb. 3). Nach dieser Maßnahme waren in der zuvor vom Tumor eingenommenen Region eine deutliche Verringerung der Tumorlast infolge der Ablösung von nekrotischem Gewebe sowie die Regeneration von Hautgewebe zu erkennen und es konnte ein klares objektives Ansprechen auf die PDT-Behandlung in der körperlichen Untersuchung festgestellt werden (Abb. 3).

Redaporfin zeigte insgesamt ein gutes Sicherheits- und Verträglichkeitsprofil. Der Patient absolvierte die letzte protokollgemäße Untersuchung am 31. Oktober 2016 abgeschlossen und wurde an seinen zuvor behandelnden Arzt zurücküberwiesen. Am 1. November 2016 bestätigte eine Biopsie ein Rezidiv im Saum des nicht-bestrahlten Bereichs mit einem Spot maligner Zellen. Der Patient erhielt von November 2016 bis zum 28. Februar 2017 erneut eine palliative CT mit Methotrexat, doch in der Bildgebung war weitere Progression zu sehen.

Vor dem Hintergrund der vielversprechenden Ergebnisse der von unserer Gruppe durchgeführten präklinischen Studien zur Kombination von PDT mit Redaporfin und Nivolumab [9] sowie Literaturdaten, die belegen, dass PDT eine Immunantwort induzieren kann [8], beschlossen wir, eine Behandlung mit Nivolumab (3 mg/kg alle 2 Wochen) vorzuschlagen, die am 30. März 2017 mit einer Ausnahmegenehmigung der portugiesischen Arzneimittelbehörde INFARMED begonnen wurde. Darüber hinaus wurde der rechtsseitig freiliegende Unterkieferknochen teilweise entfernt. Nach 33 Behandlungszyklen mit Nivolumab wurde ein anhaltendes, vollständiges klinisches Ansprechen erzielt. Die letzte radiologische Untersuchung mittels MRT im April 2018 ergab keine klare Tumorprogression; das T2-Signal war jedoch heterogen und mit entzündlichen Veränderungen vereinbar, daher konnte eine Persistenz des Tumors nicht ausgeschlossen werden. Jedoch lag keine verdächtige Beteiligung der Mundschleimhaut, Submukosa oder zervikalen Lymphknoten vor (Abb. 4).

Bei der letzten Untersuchung am 16. Juni 2018 führte der Patient die Behandlung mit Nivolumab weiterhin fort; unerwünschte Ereignisse im Zusammenhang mit der aktuellen oder vorhergehenden Therapien lagen nicht vor, der Patient zeigte einen guten Performance-Status (ECOG 1) und anhaltendes klinisch vollständiges Ansprechen.

Die PDT gilt als ebenso wirksam wie die primäre chirurgische Resektion bei Plattenepithelkarzinomen der Mundhöhle in frühen Stadien, und sie stellt gemäß der veröffentlichten Literatur einen validen funktionserhaltenden Behandlungsansatz dar [10]. Auch im Rahmen des allgemeinen Managements prämaligner oraler Läsionen zeigt die PDT Wirkung [11.] Die palliative PDT mit Temoporfin scheint bei anderweitig austherapierten Patienten die Lebensqualität zu erhöhen [12]. Allerdings geht Temoporfin mit erheblichen photosensibilisierenden Komplikationen einher und erfordert eine sehr strenge Begrenzung der Lichtexposition [13]. Die molekularen Eigenschaften von Redaporfin, insbesondere der Wellenlängenbereich des Lichts, das Redaporfin photodynamisch aktiviert, sind assoziiert mit hoher Wirksamkeit, geringerem Risiko für Photosensibilität und weniger strenger Begrenzung der Lichtexposition. So erweitert Redaporfin die Möglichkeiten für die Behandlung von Patienten mit Malignomen der Kopf-Hals-Region, einschließlich weit fortgeschrittener Fälle [14,15,16,17]. Der hier beschriebene Fall zeigt, dass die PDT mit Redaporfin in mehreren Sitzungen wiederholt werden kann, um eine maximale Zerstörung des Ziel-Tumors zu erreichen. Die Kombination aus PDT und ICI ist in der Literatur beschrieben worden [18]. Die bei unserem Patienten angewandte Strategie der Kombination aus Redaporfin-PDT und einem ICI könnte eine neue Option werden, um hartnäckige KHPEK erfolgreich zu behandeln, bessere Outcomes zu erzielen und das Überleben zu verlängern. Die Autoren sind an künftigen Kooperationen und aktuellen Fällen oder Studien zur Kombination aus PDT und ICI interessiert.

Diese Studie (EudraCT-Nummer: 2013-003133-14) wurde von der portugiesischen Ethikkommission für die klinische Forschung genehmigt. Das Gremium verzichetete auf die schriftliche Einwilligung nach Aufklärung.

Die Arbeitsgruppe für experimentelle Pathologie und Therapie am portugiesischen Institut für Onkologie in Porto, Portugal, erhielt Fördermittel für präklinische Studien von der von Luzitin, S.A.