Atypisches Ansprechen mit Pseudoprogression im Knochen unter Nivolumab bei einem Patienten mit fortgeschrittenem kutanem Plattenepithelkarzinom Free

Das kutane Plattenepithelkarzinom (cutaneous squamous cell carcinoma, cSCC) gehört weltweit zu den häufigsten bösartigen Erkrankungen und macht etwa 20% aller kutanen Neoplasien aus [1,2]. In den vergangenen Jahrzehnten ist die Inzidenz des cSCC gestiegen, allerdings werden die genauen Inzidenz- und Prävalenz-Schätzwerte möglicherweise durch eine ungenaue Erfassung und Fehldiagnosen verzerrt. Eine im Jahr 2012 veröffentlichte systematische Übersichtsarbeit führte 75 Studien aus unterschiedlichen geographischen Regionen zusammen. Am höchsten war die Inzidenz in Australien (bis zu 1 035 Fälle/100 000 Personenjahre), doch fanden sich auch in den USA (mit bis zu 290 Fällen/100 000 Personenjahre) und Europa (mit 34,4 Fällen/100 000 Personenjahre bei Männern und 15 Fällen/100 000 Personenjahre bei Frauen) erhöhte Raten [3].

Therapie der Wahl ist für die meisten Patienten immer noch die operative Exzision. Wegen der hohen Strahlensensitivität des cSCC kann diese Therapiemodalität für Patienten in Betracht gezogen werden, die für eine operative Behandlung nicht infrage kommen, sowie für Patienten mit lokal fortgeschrittener Erkrankung oder in Situationen, in denen eine Exzision mit anschließender Rekonstruktion kosmetisch/funktionell inakzeptabel ist. Darüber hinaus ist eine Strahlentherapie mit adjuvanter Zielsetzung häufig in Fällen indiziert, in denen die Tumorränder positiv sind, sowie bei Vorliegen einer perineuralen Invasion oder Beteiligung benachbarter Strukturen oder bei Rezidiven [4].

Neben einer Lymphknotenbeteiligung mit einem geschätzten Risiko von 3,7-5,4% kann es bei cSCC zu einer Fernmetastasierung in Lunge, Leber, Gehirn, Knochen und andere kutane Lokalisationen kommen, die mit einer schlechten Prognose verbunden ist [5]. Derzeit existiert keine Standardtherapie für Patienten mit metastasiertem cSCC und die Therapieentscheidungen basieren hauptsächlich auf Extrapolationen von Therapieschemata, die bei nicht kutanem SCC eingesetzt werden. Verschiedene Wirkstoffe haben in kleinen prospektiven Studien oder retrospektiven Serien eine gewisse Wirksamkeit gezeigt, darunter zytotoxische Chemotherapeutika (z.B. Cisplatin, 5-Fluorouracil, Bleomycin, Methotrexat und Doxorubicin), 13-cis-Retinsäure (13cRA) und Interferon-2a [6]. Neben den Standardchemotherapeutika haben sich auch monoklonale Antikörper gegen den epidermalen Wachstumsfaktorrezeptor (EGFR) bei Patienten mit cSCC als wirksam erwiesen. In einer prospektiven Studie führte Cetuximab nach 6 Wochen zu einer Gesamtkrankheitskontrolle von 69% und einer objektiven Ansprechrate von 28%. Der Benefit ist häufig jedoch nur von kurzer Dauer. Außerdem ist zu beachten, dass die Diagnose Hautkrebs zu einem hohen Anteil bei älteren Patienten mit Komorbiditäten gestellt wird, was die Anwendbarkeit intensiverer Therapieschemata meist einschränkt [7].

Der Programmed Cell Death Receptor 1 (PD-1) ist ein inhibitorischer Corezeptor, der von T-Zellen exprimiert wird. Bei Bindung von PD-1 an seine Liganden (PD-L1/PD-L2) kommt es zu einer Suppression der antitumoralen Reaktionen [8,9]. Die Entwicklung monoklonaler Antikörper, die die PD-1/PD-L1-Achse angreifen (so genannte Immuncheckpoint-Inhibitoren), hat die Behandlung verschiedener Malignomarten, darunter auch das Plattenepithelkarzinom der Lunge sowie Kopf- und Halstumoren und Nierenzellkarzinome [10,11,12,13,14,15,16,17], sehr stark verändert und eine wachsende Zahl von Indikationen wird derzeit umfangreich untersucht. Hauptrisikofaktoren für die Entstehung eines kutanen Plattenepithelkarzinoms sind langjährige UV-Exposition, frühere Strahlentherapie, chronische Entzündungen und Hautverletzungen. Daher könnten therapeutische Strategien, die eine Immuncheckpoint-Blockade beinhalten, mit einem signifikanten Nutzen verbunden sein, weil dabei onkogene Mechanismen eine Rolle spielen, die zu einer verstärkten DNA-Schädigung und einem «Entzündungs»-Phänotyp führen [8,18].

In der vorliegenden Arbeit berichten wir über den Fall eines Patienten mit atypischem Ansprechmuster unter Nivolumab zur Behandlung eines fortgeschrittenen cSCC, bei dem es zu einer Pseudoprogression im Knochen gefolgt von anhaltendem Ansprechen kam.

Bei dem Patienten handelt es sich um einen 72-jährigen Mann, der in der Vergangenheit bereits mehrfach wegen kutaner Plattenepithelkarzinome im Gesicht, am Rücken und an den oberen Extremitäten operiert worden war. Fast 2 Jahre nach der letzten Exzision bemerkte er erstmals einen tastbaren Knoten in der rechten Achselhöhle. In der Computertomographie des Thorax zeigten sich ein Lymphknotenkonglomerat in der rechten Achselhöhle von 10 cm Durchmesser, Lymphadenopathien der supraklavikulären Lymphknoten sowie pulmonale Knoten, die auf eine Metastasierung hindeuteten. Diese Ergebnisse wurden anschließend durch FDG-PET/CT-Scans bestätigt und die Biopsie der Masse in der rechten Achselhöhle ergab ein mäßig differenziertes cSCC. Es wurde eine Erstlinientherapie mit Cisplatin 75 mg/m² in Kombination mit 5-Fluorouracil 1 000 mg/m² an Tag 1-4 durchgeführt, die mit einer ausgeprägten gastrointestinalen Toxizität (Diarrhoe/Mukositis) verbunden war. In den Restaging-Aufnahmen zeigte sich eine Verkleinerung der zuvor nachgewiesenen Läsionen. An einer externen Einrichtung wurde der Versuch einer Salvage-Lymphadenektomie der rechten Achselhöhle unternommen, die einen cSCC-Befall von 15 der 16 resezierten Lymphknoten ergab. Aufgrund der frühen Krankheitsprogression bestand die Indikation für eine Zweitlinientherapie mit Carboplatin AUC 5 und Paclitaxel 175 mg/m² alle 21 Tage. In den nach 6 Zyklen erneut durchgeführten bildgebenden Untersuchungen zeigten sich eine Krankheitsprogression in der Lunge und multiple Lymphadenopathien der rechts-axillären, cervicalen, retropektoralen und mediastinalen Lymphknoten. Interessanterweise wurden, abgesehen von degenerativen Veränderungen und einer bereits zuvor beschriebenen osteoporotisch bedingten Fraktur, keine Zeichen einer Knochenbeteiligung festgestellt.

An diesem Punkt stellte sich der Patient bei uns zur Behandlung vor. Eine multidisziplinär besetzte Tumorkonferenz entschied nach ausführlicher Diskussion, eine Drittlinientherapie mit Nivolumab einzuleiten. Nach intensiver Erörterung und Klärung der Off-label-Anwendung des Anti-PD-1-Wirkstoffs erhielt der Patient die erste Dosis Nivolumab 3 mg/kg intravenös und anschließend alle 14 Tage. Abgesehen von einer nicht-limitierenden Fatigue war die Behandlung mit Nivolumab für den Patienten gut verträglich und mit einem frühen klinischen Ansprechen (Verkleinerung der rechts-axillären/retropektoralen Masse) verbunden. Erneute PET-CT-Untersuchungen zwecks Restaging nach 3 Behandlungsmonaten zeigten eine Verkleinerung und ein Abklingen der metabolischen Aktivität der rechts-axillären, cervicalen, retropektoralen und mediastinalen Lymphadenopathien; pulmonale Knoten waren nicht mehr nachweisbar. Es fanden sich jedoch neu aufgetretene Bereiche mit gesteigertem Metabolismus in den Wirbelkörpern C7, T1, T6 und L1 in Verbindung mit neu aufgetretenen lytischen Läsionen sowie eine erhöhte metabolische Aktivität in den Bogenwurzeln der Wirbelkörper T3, T4 und T7 (Abb. 1 und 2).

Aufgrund der eingeschränkten therapeutischen Optionen in diesem Setting und eines deutlichen Ansprechens der viszeralen/nodalen Läsionen wurde einvernehmlich empfohlen, die Behandlung mit Nivolumab fortzusetzen und in kurzen Zeitabständen von 6 bis 8 Wochen Kontroll-Scans durchzuführen. Der Patient entschied sich, die Behandlung vor Ort an einer ambulanten Einrichtung fortzuführen und stellte sich etwa 5 Monate später erneut zur Kontrolle vor. Er erhielt weiterhin Nivolumab und es waren keine neuen unerwünschten Ereignisse aufgetreten. Eine erneute PET-CT-Untersuchung zeigte ein metabolisches Ansprechen der zuvor identifizierten Knochenläsionen, die nun als sklerotisch beschrieben wurden, sowie eine anhaltende Kontrolle der pulmonalen Knoten und Lymphadenopathien (Abb. 1 und 2). Nach mehr als 12 Dosen der Nivolumab-Therapie zeigt die Behandlung weiterhin einen klinischen Nutzen für den Patienten und ist mit anhaltender Krankheitskontrolle und guter Verträglichkeit verbunden.

Der vorliegende Bericht beschreibt den Fall eines Patienten, der wegen eines kutanen Plattenepithelkarzinoms mit multifokaler Lymphknotenbeteiligung und Lungenmetastasen, das gegenüber 2 Therapielinien mit platinbasierten Kombinationstherapie-Schemata und Salvage-Operation refraktär war, eine Behandlung mit Nivolumab erhielt. Der klinische Verlauf war durch ein atypisches Ansprechmuster mit initialem Rückgang der Weichteilläsionen/viszeralen Läsionen bei gleichzeitig neu auftretenden Knochenläsionen gekennzeichnet. In den anschließenden bildgebenden Untersuchungen zeigten sich insgesamt eine Verbesserung und eine anhaltende Krankheitskontrolle unter Fortführung der Therapie. Neben den deutlichen radiologischen Befunden unterstreicht dieser Fall das Potenzial der Immuncheckpoint-Blockade bei Patienten mit fortgeschrittenem cSCC.

In Brasilien, wo der Patient behandelt wurde, gehören nicht-melanozytäre Hautkrebserkrankungen zu den am häufigsten diagnostizierten Neoplasien und machen 30% aller malignen Tumoren in diesem Land aus [19]. Es besteht ein ungedeckter Bedarf an wissenschaftlichen Belegen, die als Orientierungshilfe für die therapeutischen Entscheidungen in der Behandlung von Patienten mit fortgeschrittenem cSCC dienen können.

Aufgrund der Pathomechanismen, die bei der Karzinogenese des kutanen Plattenepithelkarzinoms eine Rolle spielen, und der potenziellen Marker der Immunogenität [8] wurde postuliert, dass diese Tumoren möglicherweise durch eine PD-1/PD-L1-Blockade beeinflussbar sind. In einer Phase-I-Studie zu REGN2810/Cemiplimab, einem Anti-PD-1-Antikörper, zeigten sich bei 26 Patienten mit metastasiertem oder lokal fortgeschrittenem cSCC eine gute Verträglichkeit und deutliche Wirksamkeit, mit einem Gesamtansprechen und Krankheitskontrollraten von 46,2% bzw. 69,2% [18]. Bemerkenswerterweise war in 81% der Tumorproben, die vor der Behandlung entnommen worden waren, eine PD-L1-Expression nachweisbar [18]. In einer retrospektiven Fallserie von cSCC-Patienten, die mit Anti-PD-1-Wirkstoffen behandelt wurden, erreichten 5 von 6 Patienten (83%) ein klinisches Ansprechen, davon ein Fall von vollständigem Ansprechen und 4 Fälle mit partiellem Ansprechen. Die mediane Dauer der PD-1-Inhibitor-Exposition betrug 8 Monate und die längste progressionsfreie Überlebensdauer (progression-free survival, PFS) 21 Monate [20]. Kürzlich wurde eine kombinierte Analyse von Daten der Kohorte der Verlängerungsstudie einer Phase-I-Studie (N = 26) und einer Phase-II-Studie (N = 59) durchgeführt, die insgesamt 85 mit Cemiplimab behandelte cSCC-Patienten umfasste. Diese ergab objektive Ansprechraten von 50% in der Verlängerungskohorte und 47% in der Phase-II-Kohorte, wobei das Ansprechen bei 57% der Responder mindestens 6 Monate anhielt. Beachtenswert ist, dass die Behandlung gut verträglich war und nur 7% der Patienten die Therapie wegen Nebenwirkungen abbrachen [21].

Darüber hinaus veranschaulicht der vorliegende Fall die Herausforderungen, die mit der Wirksamkeitsbeurteilung bei Patienten unter Immuntherapie verbunden sind. Das Ansprechen auf eine Immuncheckpoint-Blockade kann sich erheblich vom Ansprechen auf zytotoxische Chemotherapien oder zielgerichtete Therapien unterscheiden. Über Mechanismen, die noch nicht vollständig geklärt sind, kann es zu einer initialen Vergrößerung des Tumors oder Entstehung neuer Läsionen (Pseudoprogression) oder zu einer späten Tumorregression kommen, gefolgt von einem verzögerten und bisweilen anhaltenden Ansprechen [22,23,24]. Die Häufigkeit dieser so genannten atypischen Ansprechmuster kann unterschiedlich ausfallen und hängt von der Art der monoklonalen Antikörper sowie von der Krankheit und den zur Beurteilung des Ansprechens verwendeten Kriterien ab. Einer kürzlich veröffentlichten systematischen Übersichtsarbeit zufolge lag die Inzidenz des atypischen Ansprechens bei Patienten mit bestimmten soliden Tumoren, die mit Anti-PD-1-Wirkstoffen behandelt wurden, bei 6% [23]. Bei anderen Krebsarten wurde unter der Immuntherapie eine Pseudoprogression spinaler Metastasen beschrieben, darunter auch ein Fallbericht über einen Patienten mit Melanom, der mit Immuncheckpoint-Inhibitoren und Bestrahlung behandelt wurde [25]. Aufgrund solcher atypischer Ansprechmuster wurden neue Kriterien zur Beurteilung des Ansprechens wie die Immune-related Response Criteria (irRC) und die modifizierten Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (iRECIST) vorgeschlagen, allerdings bislang noch nicht vollständig umgesetzt [21,26].

Unseres Wissens handelt es sich bei der vorliegenden Arbeit um den ersten Bericht über diese Art von Pseudoprogressionsmuster (Auftreten neuer Knochenläsionen) unter Nivolumab bei einem Patienten mit cSCC. Er bestätigt zudem, dass individualisierte Ansprechkriterien und eine sorgfältige Beurteilung erforderlich sind, um den vorzeitigen Abbruch dieser mit potenziellen Benefits verbundenen Therapie zu vermeiden. Darüber hinaus unterstreicht der Bericht die erfolgversprechende Wirksamkeit, die Immuncheckpoint-Inhibitoren bei Patienten mit cSCC gezeigt haben: Zwar sind noch prospektive, kontrollierte Studien erforderlich, doch werden immuntherapiebasierte Ansätze in naher Zukunft möglicherweise zur Standardtherapie bei Patienten mit dieser herausfordernden Erkrankung gehören.

Nicht zutreffend.

Die Arbeit erhielt keine finanzielle Förderung.

Die Daten, die die Ergebnisse dieser Studie stützen, sind auf begründete Anfrage vom Korrespondenzautor erhältlich.

Leandro J.C. Oliveira und Aline B.L. Gongora beschrieben den Fall und erstellten die initiale Version des Artikels. Rodrigo R. Munhoz war der Hausarzt des Patienten und prüfte den Artikel gemeinsam mit Carlos dos Anjos. Felipe G. Barbosa nahm die Analyse und Auswahl der Abbildungen vor und erstellte die Bildunterschriften. Alle Autoren haben die finale Fassung des Manuskripts gelesen und freigegeben.

Nicht zutreffend.

Rodrigo R. Munhoz - Wissenschaftliche Beteiligung: BMS/Merck Serono/Novartis/Roche; Honorare: BMS/MSD/Roche/Novartis; Reisekostenzuschüsse: BMS/MSD/Roche/Teva/Novartis; Beratertätigkeit: Merck Serono/MSD/Roche. Die weiteren Autoren erklären, dass keine Interessenkonflikte bestehen.

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