Melanocytic naevi are common melanocytic proliferations that may simulate the appearance of cutaneous melanoma. Naevi commonly harbour somatic mutations implicated in melanomagenesis but in most cases lack the necessary genomic alterations required for melanoma development. While the mitogen-activated protein kinase pathway and ultraviolet radiation strongly contribute to naevogenesis, the somatic mutational landscape of dermoscopic naevus subsets distinguishes some of the molecular hallmarks of naevi in relation to melanoma. We herein discuss the classification of naevi and theories of naevogenesis and review the current literature on the somatic alterations in naevi and melanoma. This review focusses on the clinical-dermoscopic-pathological and genomic correlation of naevi that shapes the current understanding of naevi.

Keywords:
Dermoscopy, Naevi, Globular naevus, Reticular naevus, Peripheral rim of globules, BRAF, NRAS, Mutation, Signature, Copy number

Hintergrund

In der Hautkrebsvorsorge sowie in der Nachsorge von Patienten mit malignem Melanom spielt die Kontrolle des Integuments mittels Dermatoskopie eine große Rolle und soll eine bessere Beurteilung von benignen und malignen Veränderungen ermöglichen.

Frau Jean-Marie Tan und ihre Kollegen geben in ihrer Arbeit «Defining the molecular Genetics of Dermoscopic Naevus Patterns» [1] eine Übersicht über die aktuellen Erkenntnisse der Klassifikation von Naevi sowie deren dermatoskopische Beurteilung und den Zusammenhang mit somatischen Mutationen.

Ergebnisse des Reviews

Die Dermatoskopie ermöglicht eine Beurteilung von Pigmentverteilung und Struktur von melanozytären Veränderungen in der Haut.

Die Farbe der Pigmentveränderungen gibt einen Hinweis über die Lage der Melanozyten, gräuliche und bläuliche Farbe spiegeln Melanozyten oder Naevuszellen in der Dermis wieder, braune und schwarze Pigmentierung die in der Epidermis oder Junktionszone liegenden Melanozyten/Naevuszellen.

Die Pigmentierungsmuster werden in der Dermatoskopie beispielsweise als kugelartig (globulär) oder retikulär beschrieben. Von Argenziano et al. [2] wurde folgende Klassifikation vorgeschlagen (Auswahl): Kongenitale Naevi mit kugelartigem (globulärem) Muster, retikuläre Muster als Hinweis für erworbene Naevi, das sogenannte «Starburst» Muster für Spitz-Naevi und blaue Naevi mit homogenem Muster. Nach Zalaudek et al. [3] wird folgende Theorie zur Naevusentstehung postuliert: Globuläre Naevi entstehen aus dermalen Naevi vor dem Jugendalter, persistieren später und können im Laufe des Lebens das typische Muster eines dermalen Naevus entwickeln. Retikuläre Naevi entstehen demnach aus epidermalen Naevi oder an der Junktionszone. Es kann zwischen der Pubertät und dem mittleren Lebensalter zu einer Zunahme an Naevi kommen, später im Leben können sich diese dann wieder zurückbilden. Als typisch für wachsende Naevi werden vor allem im Randbereich der Läsion kugelartige Pigmentierungen beschrieben, häufig sind diese im Alter zwischen 11-30 Jahren nachweisbar.

In Naevi wurden zu einem Großteil Mutationen im BRAF V600E Gen detektiert. NRAS Mutationen sind eher mit großen kongenitalen Naevi assoziiert, HRAS Mutationen mit Spitz-Naevi und GNAQ Mutationen mit blauen Naevi.

Die Aktivierung der mitogen-activated protein kinase (MAPK) Signalkaskade ist ein essentieller Schritt in der melanozytären Proliferation, aber scheint nicht ausreichend für eine maligne Transformation zu sein. Es kommt im Verlauf zu einer Onkogen-induzierten Seneszenz. Für eine Transformation in ein malignes Melanom oder Vorstufen sind z.B. weitere Punktmutationen notwendig [4].

Die Autoren verweisen auf eigene Vorarbeiten, hier wurden 30 erworbene melanozytäre Veränderungen mittels Whole Exome Sequencing untersucht [5]. Die vorher beschriebenen wachsenden Naevi mit globulären Pigmentierungen in der Peripherie der Läsion (n = 4) zeigten zu 100% BRAF V600E Mutationen, retikuläre Naevi (n = 14) zu 67% BRAF V600E/K Mutationen und zu 33% NRAS Mutationen. Für dermatoskopisch globuläre Muster (n = 12) wurde in 92% eine BRAF V600E/K nachgewiesen, in 8% NRAS Mutationen.

Fazit für die Praxis

Die genetischen Veränderungen in Verbindung mit der Dermatoskopie geben ein besseres Verständnis und Einblick in das Entstehen von Naevi und für eine potentielle Transformation in maligne Hautveränderungen.

Die Autoren empfehlen weiterführende Untersuchungen und Studien, um die Relevanz der Dermatoskopie und assoziierte Mutationen in Naevi weiter zu untersuchen. Dadurch lassen sich in Zukunft weitere Informationen über die unterschiedlichen Verläufe gewinnen: Welche Naevi bleiben stabil, bilden sich zurück oder entwickeln sich in maligne Melanome? Der Stellenwert von dermatoskopischen und nichtinvasiven bildgebenden Verfahren wird in der Zukunft weiter zunehmen.

Hiermit erkläre ich, dass keine Interessenkonflikte in Bezug auf den vorliegenden Wissenstransfer bestehen.

1.
Tan, J. M., et al.: Defining the Molecular Genetics of Dermoscopic Naevus Patterns. Dermatology 2019;235:19-34.
2.
Argenziano, G. and Soyer H. P.: Dermoscopy of pigmented skin lesions-a valuable tool for early diagnosis of melanoma. Lancet Oncol 2001;2:443-449.
3.
Zalaudek, I., et al.: A dual concept of nevogenesis: theoretical considerations based on dermoscopic features of melanocytic nevi. J Dtsch Dermatol Ges 2007;5:985-992.
4.
Shain A. H. and Bastian B. C.: From melanocytes to melanomas. Nat Rev Cancer 2016;16:345-358.
5.
Stark MS, Tan JM, Tom L, et al.: Whole-exome sequencing of acquired nevi identifies mechanisms for development and maintenance of benign neoplasms. J Invest Dermatol 2018;138:1636-1644.
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2019
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