Behandlung der multiplen aktinischen Keratose und Feldkanzerisierung mit topischem Piroxicam 0,8% und Sonnenschutz (LSF 50+) bei Organtransplantat-Empfängern: Eine Serie von 10 Fällen

Das Risiko, an Hautkrebs zu erkranken, ist bei Empfängern von Organtransplantaten (organ transplant recipients; OTR) erhöht und nicht-melanozytäre Hautkrebserkrankungen (non-melanoma skin cancers; NMSC) sind eine bedeutende Morbiditäts- und Mortalitätsursache in diesem klinischen Setting [1]. Die aktinische Keratose (AK) wird als Vorstufe nicht-melanozytärer Hautkrebserkrankungen angesehen [2]. Immunsupprimierte Patienten haben ein wesentlich höheres relatives Risiko, ein Plattenepithelkarzinom (squamous cell carcinoma; SCC) und AK zu entwickeln als immunkompetente Patienten [3]. Bei OTR-Patienten tritt das SCC, die aggressivste NMSC-Variante, fünfmal häufiger auf als das Basalzellkarzinom (basal cell carcinoma; BCC). Das Verhältnis unterscheidet sich damit von dem in der Allgemeinbevölkerung, in der das BCC häufiger auftritt als das SCC [1]. AK und SCC treten bei OTR-Patienten meist auf sonnenexponierten Hautarealen auf [4]. Die NMSC-Therapie bei OTR-Patienten stellt die behandelnden Ärzte vor verschiedene klinische Herausforderungen [5]. Alle Patienten sollten eine umfassende Schulung erhalten, wie sie UV-Strahlung vermeiden und sich vor der Sonne schützen können [6]. Der Ansatz zur Vermeidung von Karzinogenen ist für Hautareale mit Feldkanzerisierung unabdingbar und er wird empfohlen, um die Morbidität und Mortalität im Zusammenhang mit der Progression von AK zu einem invasiven SCC bei OTR-Patienten zu senken [7]. Im Verlauf der Pathogenese von AK und NMSC kommt es zu einer Hochregulierung der Enzyme Cyclooxygenase(COX)-1 und -2 [8]. Piroxicam ist ein nicht-steroidales Antiphlogistikum (non-steroidal anti-inflammatory drug, NSAID), das eine nicht-selektive COX-1- und COX-2-inhibitorische Aktivität besitzt [9]. Wir untersuchten die Wirkung eines Medizinprodukts, das Piroxicam 0,8% und Sonnenschutzmittel (LSF 50+) (P+SS) in topischer Formulierung enthielt, auf die Abheilungsraten von multiplen aktinischen Keratosen und Feldkanzerisierung bei OTR-Patienten.

Wir berichten über eine Fallserie von 10 OTR-Patienten, davon 8 Männer und 2 Frauen im Durchschnittsalter von 67 ± 6 Jahren (6 mit Lebertransplantation und 4 mit Nierentransplantation), mit ausgedehnten AK in der Vorgeschichte. Im Durchschnitt war die Organtransplantation 10 ± 6 Jahre (Spanne: 2-21 Jahre) zuvor erfolgt. Als Immunsuppressiva hatten die Patienten hauptsächlich Tacrolimus (8 Patienten) und Everolimus (2 Patienten) erhalten. Vier Patienten erhielten zudem Mycophenolsäure. Alle Patienten wurden mit einer Creme-Formulierung von P+SS zweimal täglich über 16 Wochen behandelt. Wir beurteilten als primären Endpunkt die Entwicklung der Zahl der AK-Läsionen mittels klinischer Kartierung der sichtbaren Läsionen und als sekundären Endpunkt die Entwicklung des Actinic Keratosis Erythema Scale Atrophy(AKESA)-Scores [10] mit dem Erythem, Schuppung und Atrophie der AK-Zielläsion bewertet werden. Anhand des AKESA-Scores wird das Vorliegen von Erythem, Schuppung und Atrophie an der AK-Zielläsion beurteilt. Jedem klinischen AK-Merkmal wurde ein numerischer Wert von 0 bis 3 zugewiesen (maximaler AKESA-Score bei Studienbeginn: 9) bis zur kompletten Remission (Verschwinden aller Merkmale an der Zielläsion, AKESA-Endpunkt-Score: 0). Ferner beurteilten wir den Anteil behandelter AK mit vollständiger (100%iger) oder partieller (≥75%iger) Abheilung und die Hautverträglichkeit des Medizinprodukts. Bei Studienbeginn sowie nach 16 Behandlungswochen bewerteten wir außerdem die folgenden dermatoskopischen Charakteristika der Zielläsion: erythematöses Pseudo-Netzwerk (Erdbeermuster) der fazialen Läsionen, Hintergrunderythem an den anderen Stellen, weißlich-gelbliche oberflächliche Schuppung und atrophische hypopigmentierte Hautareale gemäß Zalaudek et al. [11].

Bei Studienbeginn lag die Gesamtzahl der Läsionen bei 51 (44 Läsionen Grad 1-2 und 7 Läsionen Grad 3) mit einer durchschnittlichen Anzahl von 5,1 Läsionen pro Patient. Die Therapieadhärenz wurde beurteilt, indem die bei jeder Visite zurückgegebenen Tuben gezählt wurden. Bei 3 von 10 Patienten war es nach 16 Behandlungswochen mit P+SS zu einer vollständigen klinischen Abheilung gekommen. Vier weitere Patienten zeigten eine deutliche Verbesserung (Rückgang der Anzahl der Läsionen um ≥75%) der Gesamtzahl an AK-Läsionen im behandelten Hautareal. Auch in der dermatoskopischen Untersuchung war eine relevante Verbesserung der Zielläsionen zu beobachten (Abb. 1). Bei 2 Patienten betrug der Rückgang der Läsionszahl im behandelten Hautareal 30%. Die Gesamtzahl der AK-Läsionen ging von 51 bei Studienbeginn auf 13 bei Behandlungsende zurück, was einem Rückgang der Läsionsanzahl um 75% entspricht. Grad-1- und -2-Läsionen sprechen besser auf die Behandlung an als Grad-3-Läsionen. Diese Läsionen wiesen zudem nach der Behandlung einen deutlich verringerten AKESA-Score auf: der AKESA-Gesamtscore lag vor bzw. nach der Behandlung mit P+SS bei 81 bzw. 23 (-72%). Abbildung 2 zeigt die klinische Verbesserung der Feldkanzerisierung bei einer Patientin. Die Nebenwirkungen beschränkten sich auf eine leichte lokale Reizung. Systemische Nebenwirkungen wurden nicht berichtet. Die gute lokale Verträglichkeit stand im Einklang mit den in der Literatur veröffentlichten klinischen Daten [26,27].

Die immunsuppressive Therapie ist bei der Behandlung von OTR-Patienten zwingend erforderlich, um eine adäquate Transplantatfunktion zu erhalten [12]. Allerdings ist die Immunsuppression mit einem erhöhten Krebsrisiko verbunden, insbesondere für epithelialen Hautkrebs [13]. Hautkrebs spielt bei der Morbidität und Mortalität im Zusammenhang mit Organtransplantationen eine wichtige Rolle [14]. Bei OTR-Patienten machen BCC und SCC mehr als 90% der Hautkrebsmanifestationen aus [15]. In der vorliegenden Arbeit berichten wir von der Wirksamkeit eines P+SS-haltigen Medizinprodukts in einer Fallserie mit 10 OTR-Patienten. Piroxicam ist ein enolisches Benzothiazin aus der Gruppe der Oxicame, das sich strukturell von Diclofenac unterscheidet [16]. Im Gegensatz zu Diclofenac ist Piroxicam durch eine starke COX-1-inhibitorische Aktivität gekennzeichnet [17]. Der Wirkstoff unterdrückt die Synthese proinflammatorischer Enzyme wie Prostaglandine (hauptsächlich PgE) und Thromboxane [18]. Piroxicam hemmt die Polyaminbildung, indem es die Induktion der Ornithindecarboxylase blockiert [19]. Diese Stoffwechselwege sind an der Karzinogenese der Haut beteiligt [20]. Anders als Diclofenac ist Piroxicam zudem in der Lage, eine Apoptose zu induzieren und es supprimiert die Aktivität der Metalloproteinasen 2 und 9 [21,22], der wichtigsten Proteinasefamilie im Zusammenhang mit der Tumorentstehung [23]. Kürzlich wurde die Anwendung eines P+SS-haltigen Medizinprodukts bei AK-Patienten beurteilt. Prospektive klinische Studien haben gezeigt, dass UV-Filter bei AK-Patienten das Auftreten neuer AK-Läsionen verhindern [24]. Daher erscheint die Kombination eines Cyclooxygenase-Inhibitors mit UV-Filtern in einem einzigen Produkt sehr sinnvoll. In den Studien zur Beurteilung der Wirksamkeit von Diclofenac bei AK wurden die Patienten angewiesen, gleichzeitig Sonnenschutzmittel anzuwenden und übermäßige UV-Exposition zu vermeiden [25]. Infolgedessen hat das hier verwendete Zweikomponentenprodukt möglicherweise den Vorteil, dass es die Therapieadhärenz der Patienten verbessert. Die klinische Wirksamkeit von P+SS in der Behandlung von AK wurde in 2 kontrollierten multizentrischen Studien [26,27], an denen insgesamt 108 Patienten teilnahmen, untersucht. Die Behandlung mit P+SS in diesem klinischen Setting führte zu einem Rückgang der AK-Läsionen um mehr als 55%. Darüber hinaus erwies sich das Medizinprodukt bei einem immunsupprimierten Patienten mit Kaposi-Sarkom und multiplen AK-Läsionen, der auf die vorausgegangenen ablativen Therapien nicht angesprochen hatte, als sehr wirksam [28]. Im Gegensatz zu Diclofenac besitzt Piroxicam antioxidative [29] und antivirale [30] Aktivität. Insbesondere Letztere könnte interessant sein, da die Infektion mit humanen Papillomaviren mit einem erhöhten NMSC-Risiko assoziiert ist [31]. Berkhout et al. [32] zeigten, dass humane Papillomaviren bei nierentransplantierten Patienten in prämalignen Hautläsionen persistieren. Aus klinischer Sicht ist die antivirale Wirkung von Piroxicam in diesem klinischen Setting derzeit jedoch als Spekulation anzusehen.

Die Anwendung von Piroxicam und Sonnenschutzmitteln bei OTR-Patienten ist sicher, da keine lokalen und systemischen immunogenen Effekte auftreten, die bei dieser Patientengruppe vermieden werden sollten. Zudem kann diese neue Formulierung, die den antikarzinomatösen Effekt von Piroxicam und die chemopräventive Wirkung eines Sonnenschutzmittels in sich vereint, als eine neuartige Strategie zur Langzeittherapie, wie sie bei OTR-Patienten unerlässlich ist, angesehen werden. Prospektive Studien sind erforderlich, um die Wirksamkeit und Sicherheit dieses therapeutischen Ansatzes bei größeren Patientenzahlen zu untersuchen.

Die Autoren haben keine ethischen Konflikte offenzulegen.

M.M. ist Mitarbeiter von Difa Cooper Spa.