Multifokale Neoplasien der Haut: Biologie, Ätiologie und zielgerichtete Therapien von nicht-melanozytärem Hautkrebs

Nicht-melanozytäre Hautkrebsformen (nonmelanoma skin cancers, NMSC) (auch als keratinozytärer Hautkrebs bezeichnet) sind die häufigsten malignen Tumoren beim Menschen. Die Inzidenz von NMSC ist schwierig zu ermitteln, da bislang keine zuverlässige Registrierung dieser Krebsformen existiert. Einige spezielle Studien sprechen jedoch dafür, dass es sich bei jedem dritten bei Menschen diagnostizierten Fall um nicht-melanozytären Hautkrebs handelt. NMSC machen etwa 80% aller Hautkrebserkrankungen aus und die Inzidenz ist zwanzigmal höher als die des Melanoms [1]. Trotz des wachsenden öffentlichen Bewusstseins für die schädliche Wirkung der Sonnenexposition und die Gesundheitskosten steigt die NMSC-Inzidenz jährlich um 4% und derzeit werden jedes Jahr 2-3 Millionen NMSC-Fälle diagnostiziert [2, 3].

Zu den nicht-melanozytären Hautkrebsformen gehören verschiedene Krebsarten wie das Basalzellkarzinom (basal cell carcinoma, BCC), Plattenepithelkarzinom (squamous cell carcinoma, SCC), basaloides Plattenepithelkarzinom, aktinische Keratose (AK), infiltratives Karzinom, Merkelzellkarzinom, Adnextumoren, kutane Lymphome, Angiosarkom, Dermatofibrosarcoma protuberans, Morbus Bowen, Erythroplasie Queyrat und Bowenoide Papulose sowie das atypische Fibroxanthom. BCC und SCC machen den Großteil aller Fälle aus und treten im Verhältnis 4:1 auf [4]. Der Anteil der anderen Erkrankungen an den Diagnosen ist im Vergleich zu BCC und SCC relativ klein [5]. BCC wachsen langsam und bilden in den meisten Fällen keine Fernmetastasen; unbehandelt zerstören sie jedoch das darunter liegende lokale Gewebe [6]. Die Zuordnung zu verschiedenen Subtypen erfolgt nach Lokalisation, Geschlecht, Alter und Hauttyp und hat Auswirkungen auf die Wahl der Therapie und das Ansprechen auf die Behandlung. Unterarten des BCC sind der superfizielle, noduläre, mikronoduläre, morpheaforme, sklerosierende, infiltrative und basosquamöse Subtyp. Die selteneren BCC-Subtypen wie das sklerosierende oder metaplastische BCC oder das Ulcus rodens zeigen ein deutlich aggressiveres biologisches Verhalten [7]. Das Metastasierungspotenzial des BCC ist gering, ultraviolette Strahlung erhöht jedoch das Risiko für das Auftreten eines solchen Tumors [8]. Die zweithäufigste Hautkrebsart, das SCC, entsteht durch maligne Proliferation epidermaler Keratinozyten. Es ist durch infiltratives und metastasierendes Verhalten sowie destruierendes Wachstum gekennzeichnet [9]. Verschiedene histologische SCC-Subtypen wurden beschrieben, darunter das Keratoakanthom, das verruköse Karzinom (eine seltenere, dafür jedoch stärker invasive SCC-Variante), SCC in situ (auch als Morbus Bowen bezeichnet), akantholytisches SCC, Spindelzell-SCC, Klarzell-SCC, papilläres SCC und Siegelring-, pigmentiertes und desmoplastisches SCC [10]. Im Gegensatz zum BCC wächst das SCC schnell (Wochen bis Monate) und die Metastasierungsrate liegt insgesamt bei 2-3% [11]. Das primär kutane SCC ist der zweithäufigste bösartige Tumor unter Kaukasiern. Allein in den USA treten Schätzungen zufolge 700 000 Neuerkrankungen pro Jahr auf. Weltweit wird bei etwa 650 000 Patienten pro Jahr ein SCC im Kopf-Hals-Bereich diagnostiziert, das damit als sechsthäufigste Krebserkrankung gilt. Das Überleben der Patienten mit dieser Krebsart hat sich nicht wesentlich verbessert und die 5-Jahres-Überlebensrate liegt bei 40-50%, mit etwa 223 000 Todesfällen pro Jahr. 80% der SCC im Kopf-Hals-Bereich entstehen in der Mundhöhle und im Oropharynx und die Überlebensprognose des metastasierenden SCC ist ungünstig (<1 Jahr). Diese Tumorart ist durch eine hohe lokale Tumorausdehnungsrate, häufige Fernmetastasierung und zervikale Lymphknoten-Metastasen gekennzeichnet. Häufige Risikofaktoren für die Entstehung eines kutanen SCC sind Sonnenlicht- und UV-Exposition sowie immunsuppressive Medikamente. Mit einer Ein-Jahres-Überlebensrate von 44-56% weist dieses Karzinom ein schlechtes Behandlungsergebnis auf [12]. Der Entstehungsmechanismus des SCC ist komplex und umfasst verschiedene Phasen von der Proliferation über die Apoptose bis zur Differenzierung. Tumorentstehung und -progression werden durch das Zusammenspiel dieser komplizierten Prozesse bestimmt [13]. Schätzungen zufolge beträgt die Metastasierungsrate bei SCC bis zu 5% [14]. Eine wichtige Rolle bei der Metastasierung des oralen SCC spielen beispielsweise Zelladhäsionsmoleküle (speziell CD44, Mitglieder der Tumornekrosefaktor-Zytokinfamilie wie FasL und TRAIL, einige Interleukine (IL) wie IL-6, IL-8, IL-12 und IL-23, vaskulärer endothelialer Wachstumsfaktor (vascular endothelial growth factor, VEGF) und epidermaler Wachstumsfaktor-Rezeptor (epidermal growth factor receptor, EGFR)) [15]. Es hat sich gezeigt, dass das dermatoskopische Muster des invasiven SCC vom Grad der histopathologischen Differenzierung abhängt. Während das gut differenzierte SCC Zeichen einer Keratinisierung mit undurchsichtigen gelben Schuppen, einer zentralen Keratinansammlung, strukturlosen weißen Bereichen und gelben keratotischen follikulären Pfröpfen, umgeben von einem weißen Rand (weiße Kreise) aufweist, sind bei den schlecht differenzierten Subtypen häufig keine Zeichen einer Keratinisierung nachweisbar, und sie zeigen meist ein durch die starke Vaskularisierung bedingtes Erythem [16]. Bei älteren hellhäutigen Menschen mit blassem, rothaarigen und blauäugigen Phänotyp, die über lange Zeit anhaltender Sonneneinstrahlung ausgesetzt waren, ist das Risiko, ein SSC zu entwickeln, stark erhöht. Doch auch ohne UV-Exposition tritt dieser Tumor gelegentlich im Zusammenhang mit schlecht heilenden Wunden und chronischen Verletzungen auf, die Folge chronischer immuninflammatorischer Prozesse sind [9].

Häufig entwickelt sich das SCC aus einer Vorstufe der sogenannten AK oder auch solaren Keratose, einem SCC in situ vom solaren keratotischen Typ oder aus einer keratinozytären intraepidermalen Neoplasie [17]. AK treten meist auf sonnenexponierten Hautarealen älterer Patienten auf und erscheinen als rötliche Flecken, die von einer gelblichen Schuppung bedeckt sind. Während die AK historisch als Präkanzerose gilt, sehen manche Autoren sie heute als prämaligne Hautläsion, aus der sich ein SCC entwickeln kann [18]. Auf histologischer Ebene sind diese Läsionen durch dysplastische Keratinozyten mit atypisch vergrößerten, unregelmäßigen und hyperchromen Zellkernen gekennzeichnet. Die zellulären Atypien bei AK betreffen mindestens die basale Epidermisschicht, jedoch nicht die gesamte Dicke der Epidermis und sind oftmals mit Differenzierungsstörungen wie einer verstärkten Verhornung assoziiert [11]. Atypische Keratinozyten weisen vergrößerte Zellkerne mit Hyperchromasie, Dyskeratose und Mitosen in allen Epidermisschichten auf.

In Abbildung 1 sind die wichtigsten pathogenetischen Mechanismen, die an der Entstehung von nicht-melanozytärem Hautkrebs beteiligt sind, zusammengefasst. PTCH1 besitzt tumorsuppressive Aktivität und kodiert für ein Membranprotein, das als Rezeptor für das Protein Sonic hedgehog (SHH) dient. Bei Funktionsverlust-Mutationen (Loss-of-Function-Mutation) von PTCH1 kommt es zu einer verringerten Suppression der intrazellulären Signalübermittlung durch den G-Protein-gekoppelten Rezeptor Smoothened (SMO). SMO greift die GLI-Transkriptionsfaktoren an, wohingegen PTCH1-Mutationen eine anhaltende Aktivierung der Zielgene induzieren. Bei BCC ist eine starke Häufigkeit somatischer PTCH1-Mutationen zu beobachten, wobei es sich bei 68% der BCC-Fälle um sporadische Mutationen handelt. Andere relevante unabhängige Risikofaktoren für NMSC sind die Melanocortin-1-Rezeptor(MC1R)-Genvarianten ASIP und TYR.

Es ist bekannt, dass NMSC mit verschiedenen (z.B. umweltbedingten, genetischen und phänotypischen) Risikofaktoren assoziiert ist. Meist tritt er an sonnexponierten Körperstellen auf, wie beispielsweise an den Ohren, im Gesicht, am Hals und an den Unterarmen. Er betrifft überwiegend hellhäutige, blauäugige Menschen, die bei Sonnenexposition eher rot als braun werden. Die anhaltende wiederholte (natürliche und künstliche) UV-Exposition ist bei fast 90% der NMSC ein ursächlicher Faktor [2, 9, 20]. UV-Exposition induziert funktionelle Veränderungen in den Keratinozyten und Immunzellen, die zu Hautkrebs führen [21]. Nachgewiesenermaßen kommt es sowohl durch UVB- als auch durch UVA-Strahlung zu DNA-Schäden und einer Immunsuppression, den wichtigen Formen biologischer Schädigung, die zu NMSC führen [11]. Man nimmt an, dass UV-Licht durch kovalente Bindung zwischen benachbarten Pyrimidinen (UVB-Licht) und Bildung reaktiver Sauerstoffspezies (UVA-Licht) zu direkten Mutationen führt [22]. In einigen Ländern (wie beispielsweise Australien) besteht ein eindeutiger Zusammenhang zwischen der zunehmenden NMSC-Inzidenz und der abnehmenden geographischen Breite, d.h. höherer UV-Strahlung [2, 11]. UV-Strahlung verursacht direkte DNA-Schäden, kann jedoch auch die Bildung reaktiver Sauerstoffspezies und reaktiver Stickstoff-Intermediärprodukte zur Folge haben, die ihrerseits zu indirekten oxidativen DNA-Schäden führen [11]. Um die Initiation dieses Prozesses zu verhindern, wird daher empfohlen, UV-Exposition zu meiden, Sonnenschutzmittel zu verwenden und Sonnenschutzkleidung zu tragen [23]. Darüber hinaus ist bekannt, dass iatrogene Faktoren wie Bestrahlung oder immunsuppressive Therapien bei organtransplantierten Patienten das NMSC-Risiko ebenfalls erhöhen [24]. Immunsupprimierte Patienten entwickeln sehr viel eher regionale Lymphknoten-Metastasen und weisen höhere Raten an Tumoren mit ungünstigen Merkmalen sowie ein höheres Mortalitätsrisiko auf als die Allgemeinbevölkerung [25]. Bestimmte immunsuppressive Medikamente wie Calcineurin-Inhibitoren und Azathioprin sind mit einer höheren Inzidenz von Posttransplantations-SCC assoziiert [26]. Diese Medikamente schwächen die Immunabwehr und erhöhen die Anfälligkeit für Infektionen und bösartigen Erkrankungen. Nach einer Organtransplantation auftretende kutane Malignome sind meist aggressiver und zahlreicher als diejenigen, die in der Allgemeinbevölkerung auftreten [27]. Bei Patienten mit Herz- oder Lungentransplantation ist die Inzidenz kutaner SCC höher als nach einer Lebertransplantation. Nach einer Lebertransplantation war jedoch eine niedrigere Inzidenz kutaner SCC zu verzeichnen als nach anderen Organtransplantationen [26].

Der Infektion mit humanem Papillomavirus (HPV) aus dem Genus Beta wurde ebenfalls eine Beteiligung an der Pathogenese des Posttransplantations-SCC zugeschrieben [26]. Der Nachweis eines Kausalzusammenhangs zwischen HPV und NMSC steht jedoch noch aus und er wird vermutlich anders ausfallen als bei anderen Krebsarten wie beispielsweise Zervixkarzinomen [28].

Ein weiterer wichtiger Kofaktor bei der Entstehung von NMSC sind genetische Mutationen. Die Proliferation und Differenzierung menschlicher Keratinozyten wird von einer großen koordinierten Zahl von Genen gesteuert. Wenn es in vielen dieser Gene zu einer Häufung von Mutationen kommt, die sich auf die Zellteilung, den Zelltod oder die Zelldifferenzierung auswirken, kann dies der erste Schritt zu einem NMSC sein [11]. Gene, die beim Auftreten von Mutationen so zu NMSC führen, werden als Tumorsuppressor-Gene und/oder Onkogene bezeichnet [29]. Zahlreiche Tumorsuppressor-Gene und Onkogene, die bei der Photokarzinogenese eine Rolle spielen, sind bekannt. Zu diesen gehören beispielsweise p53, PTCH1, RAS, BRM, GADD45, p16, c-Fos, Bcl-2, Matrix-Metalloproteinasen (MMP) und Mismatch-Reparaturgene [30, 31]. Das bekannteste und am besten untersuchte mutierte Gen, das eng mit NMSC assoziiert ist, ist das Tumorsuppressor-Gen p53, das in 50-100% aller NMSC-Fälle nachweisbar ist [32]. Polymorphismen des Melanocortin-1-Rezeptor(MC1R)-Gens korrelieren insbesondere mit Hellhäutigkeit, Empfindlichkeit gegenüber UV-Strahlung und einem erhöhtem Krebsrisiko [20]. Andere genetische Faktoren, die bekanntermaßen das Hautkrebsrisiko des Patienten erhöhen, sind erblich bedingte Krankheiten wie Xeroderma pigmentosum und das nävoide Basalzellkarzinom-Syndrom [33].

Des Weiteren sind Lebensalter, männliches Geschlecht, Haut- und Augenfarbe (Hauttyp I nach Fitzpatrick), schwere Sonnenbrände in der Vorgeschichte, eine zunehmende Anzahl melanozytärer Nävi und Sommersprossen sowie Hautkrebs in der Familienanamnese wichtige phänotypische Merkmale, die das NMSC-Risiko erhöhen [2, 34, 35]. Von Natur aus braun- oder dunkelhäutige Menschen vertragen in der Regel ein relativ hohes Maß an Sonnenexposition, ohne dass es zu einem Sonnenbrand oder einem wesentlichen Anstieg des Hautkrebsrisikos kommt. Im Gegensatz dazu gehören hellhäutige oder sommersprossige, blauäugige Menschen mit hellem oder rotem Haar zur Gruppe mit dem höchsten Risiko; dunkelhaarige Menschen mit dunklen Augen, die gewöhnlich keinen Sonnenbrand bekommen, haben ein mittleres Hautkrebsrisiko [36].

Zum Nachweis der für die Tumorentstehung entscheidenden Schritte des Karzinogenese-Prozesses wird meist die experimentelle Karzinogenese am Maushautmodell eingesetzt. Bei der chemisch induzierten Karzinogenese der Maushaut kommt es früh zum Auftreten zahlreicher benigner Papillome. Auf diese Papillome folgt eine deutlich geringere Anzahl invasiv wachsender SCC.

Ein zentrales Dogma der Krebsforschung ist die Auffassung, dass es sich bei der Karzinogenese um einen mehrstufigen Prozess handelt. Das Hauptkennzeichen bei der Initiation der Karzinogenese im Maushautmodell ist die Aktivierung von Mutationen in den Ras-Protoonkogenen, wobei die meisten Papillome Basensubstitutionen im Ha-ras-Gen aufweisen. Diese mutierten Allele sind sehr früh im Karzinogenese-Prozess nachweisbar und während der Tumorpromotion kommt es zu einer klonalen Expansion [37].

Beim kutanen SCC kann es in der sonnenexponierten Haut durch UV-Strahlung zur Bildung von hoch reaktiven Sauerstoffspezies kommen, die DNA-Schäden verursachen und auf diese Weise mutagen wirken können. Dadurch kann die zelluläre genomische Integrität destabilisiert werden, was mit einem erhöhten Risiko für die Entstehung weiterer zytogenetischer Veränderungen verbunden ist, wenn die DNA-Schädigung Onkogene, Tumorsuppressor-Gene oder Checkpoint-Kontrollgene des Zellzyklus betrifft.

Die als Reaktion auf Wachstumssignale aus der Mikroumgebung auftretende unkontrollierte Zellproliferation wird durch molekulare Veränderungen in den Onkogenen begünstigt. Der für die DNA-Reparatur erforderliche Zellzyklusarrest kann durch molekulare Veränderungen in bestimmten Stadien des Zellzyklus beeinträchtigt werden. Dies kann zu einem Ausbleiben der Apoptose als Folge der DNA-Schädigung führen. Da die DNA- Reparaturkapazität beschränkt ist, kommt es zur Teilung und Vermehrung der transformierten Zellen [9].

Bei einer HPV-Infektion hemmen die Onkoproteine E6 und E7 die Tumorsuppressor-Proteine p53 bzw. pRb. Diese Proteine spielen bei der durch diese Viren verursachten Karzinogenese eine wichtige Rolle. Bei immunsupprimierten Patienten verursachen die Betapapillomaviren, wie HPV5, HPV8 und HPV9, präneoplastische und neoplastische Hautläsionen. Aktuell sind diese Viren in bis zu 90% der kutanen SCC bei Transplantatempfängern nachweisbar. Ähnlich wie verschiedene andere Viren weist auch das HPV-Genom frühe Gene auf, die für regulatorische Funktionen kodieren, sowie späte Gene, die für strukturelle Komponenten kodieren [26].

Die molekulare Klassifikation von Melanomen basiert auf den häufigsten onkogenen Driver-Mutationen (BRAF, NRAS und KIT) und mithilfe von Genomanalysen wurde eine umfangreiche Liste seltener Melanom-Arten erstellt. Die Mutationsrate ist bei Melanomen signifikant höher als bei anderen Malignomen. Pädiatrische und hämatologische Krebserkrankungen haben eine sehr niedrige Mutationsrate (∼1 Mutation/Mb bei chronisch lymphatischer Leukämie) [38] im Vergleich zu Krebsarten mit Umweltmutagenen, die bekanntermaßen zu einer hohen Mutationslast führen (∼15 Mutationen/Mb bei Melanom), wie Melanom und Lungenkrebs [39]. Zudem bieten kontinuierliche komplexe chromosomale Alterationen reichlich Möglichkeiten für adaptive genomische Prozesse in verschiedenen Geweben und Mikroumgebungen. Ein weiteres Charakteristikum, das zudem die Grundlage für das ausgeprägte Metastasierungspotenzial darstellt, ist die phänotypische Plastizität des Melanoms [40].

Ziel der NMSC-Therapie ist die komplette Eradikation des Tumors unter Schonung der funktionell und ästhetisch wichtigen anatomischen Strukturen [41]. Die Wahl der Therapie bei NMSC erfolgt entsprechend den Patienten- und Tumormerkmalen, die bestimmen, ob eine Läsion ein niedriges oder hohes Rezidivrisiko nach der Behandlung aufweist [10]. Zur Ermittlung der individuellen therapeutischen Optionen bei diesen Patienten sind Chemosensitivitäts- und Chemoresistenz-Tests (Chemosensitivität: Maß für den Zelltod durch arzneimittelinduzierte Apoptose; Chemoresistenz: Ausmaß der Wachstumshemmung der Tumorzellen) von entscheidender Bedeutung [42].

Die NMSC-Behandlung lässt sich grob in chirurgische (physikalisch: Exzision, Laserablation, Kryochirurgie, mikrographisch kontrollierte Chirurgie (Mohs micrographic surgery, MMS), Kürettage mit Elektrodesikkation und Bestrahlung) und nicht-chirurgische Therapien (medikamentös: medikamentöse und photodynamische Therapie) unterteilen.

Tragende Säule der Behandlung von SCC und den meisten BCC ist die Exzision mit zuvor festgelegten Schnitträndern. Anders als viele andere destruierende chirurgische Verfahren ermöglicht die operative Exzision eine histologische Untersuchung des Resektats und eine exakte Beurteilung der Resektatränder. Die Behandlung mittels Exzision ist nicht nur hochwirksam (Rezidivrate von <2% in 5 Jahren nach histologisch vollständiger Exzision eines BCC), sondern meist auch mit einem guten kosmetischen Ergebnis verbunden [43].

Die Laserbehandlung induziert eine Koagulationsnekrose, Ablation und Hyperthermie, die eine Zerstörung des Tumors zur Folge hat. Die Laserchirurgie besitzt Vorteile gegenüber den herkömmlichen nicht-optischen Ablationsverfahren, wie die Entfernung mittels Skalpell oder Elektrochirurgie, da sie mit einer höheren Präzision hinsichtlich des resezierten Volumens, minimaler Narbenbildung und kürzeren Genesungszeiten verbunden ist [44]. Zahlreiche Studien belegen, dass Laser eine neue, wirksame therapeutische Option in der Behandlung von NMSC darstellen [1, 45-47].

Die Kryochirurgie induziert lokalisierte Erfrierungen, die zu Nekrose und Gewebezerstörung führen und ist bei Patienten mit BCC-Läsionen mit niedrigem Risiko indiziert [48]. Die Prozedur ist kurz und kostengünstig, kann jedoch Hypopigmentierungen oder Narbenbildung verursachen [10].

Bei der MMS handelt es sich um ein Verfahren mit nachgewiesener Wirksamkeit und niedrigen Lokalrezidivraten bei vielen Hautkrebsarten, einschließlich NMSC. In den vergangenen zehn Jahren hat die Anwendung von MMS stetig zugenommen und mittlerweile macht die MMS etwa ein Drittel aller chirurgischen Prozeduren bei NMSC aus. Bei diesem Verfahren werden die Schnittränder vollständig untersucht, wodurch eine definitive Tumorentfernung und Schonung des tumorfreien Gewebes sichergestellt wird. Dadurch werden die Rezidivraten bei größtmöglicher Erhaltung des gesunden Gewebes und der Rekonstruktionsoptionen gesenkt und die Gesamtkosten fallen geringer aus [49-51].

Kürettage und Elektrodesikkation werden häufig zur Behandlung kleiner BCC an Körperstellen mit niedrigem Risiko, wie Hals, Stamm und Extremitäten, eingesetzt. Bei BCC (95%) und SCC (92%) sind sie mit hohen Heilungsraten verbunden [52, 53]. Die Rezidivraten nach dieser Prozedur sind niedrig und liegen bei primärem BCC mit einer Größe von weniger als 1 cm bei 3-6% [54-56].

Die Strahlentherapie kann erfolgreich zur Behandlung von NMSC eingesetzt werden und hat den Vorteil, dass sie normales gesundes Gewebe schont [57]. Sie ist eine mögliche Therapiealternative bei inoperablem NMSC [58]. Für jüngere Patienten oder Transplantatempfänger ist die Strahlentherapie jedoch keine Therapie der Wahl, da bei ihnen das Risiko für die Entwicklung weiterer Tumoren im behandelten Areal besteht. Aus diesem Grund ist sie im Allgemeinen Patienten vorbehalten, die für eine chirurgische Therapie nicht geeignet sind [59].

Die photodynamische Therapie nutzt die sauerstoffabhängige Aktivierung eines gewebeständigen Photosensibilisators durch Licht, die zu oxidativem Stress, Entzündungsreaktion und Zelltod führt. Der wichtigste Vorteil besteht in der Verwendung einer Lichtquelle mit schmalem Emissionsspektrum, deren Wellenlänge auf das Absorptionsmaximum der Photosensibilisatoren abgestimmt werden kann [60]. Die photodynamische Therapie ist für die Behandlung der AK (einer präkanzerösen Läsion des SCC) zugelassen, geht jedoch mit einer signifikant höheren BCC- und SCC-Rezidivrate einher als die Standardtherapien und sie hat keine Zulassung durch die Food and Drug Administration (FDA) für die Behandlung dieser Tumoren [61]. Dabei ist jedoch zu beachten, dass die Kürettage, Elektrodesikkation, Bestrahlung, Kryochirurgie und topische Medikamente (anders als MMS und Exzision) einen wesentlichen gemeinsamen Nachteil haben: da keine feingewebliche Untersuchung unter dem Mikroskop erfolgt, besteht keine Möglichkeit festzustellen, ob der Tumor vollständig entfernt wurde [62]. In bestimmten Fällen bietet die medikamentöse Therapie, insbesondere die kürzlich entwickelte zielgerichtete molekulare Therapie, jedoch gute Heilungschancen und einen alternativen Therapieansatz zu invasiven Verfahren bei einigen NMSC-Formen [6].

Die orale Therapie bei NMSC ist bei Hochrisiko-Patienten mit rezidivierender und aggressiver Erkrankung hilfreich, die andere systemische Therapien möglicherweise nicht vertragen [5]. Zu den oralen Therapien, die sich zumindest teilweise als wirksam erwiesen haben, gehören Retinoide (Isotretinoin, Etretinat, Acitretin, Retinsäure in Kombination mit Interferon-α und Cisplatin), 5-Fluorouracil (5-FU), Capecitabin, nichtsteroidale Antiphlogistika (nonsteriodal anti-inflammatory drugs, NSAID), Difluoromethylornithin, Epigallocatechingallat, Sylimarin, Curcumin und Lycopen. Darüber hinaus hat die FDA die Anwendung der beiden SMO-Inhibitoren Vismodegib und Sonidegib zur Behandlung des BCC zugelassen (Tab. 1).

Die Inhibition des Hedgehog-Signalwegs wurde in der Lokaltherapie des fortgeschrittenen und metastasierten SCC untersucht [63] und hat zu einer neuen Generation von Arzneimitteln, insbesondere Vismodegib und Sonedegib, geführt. Bei Vismodegib handelt es sich um den ersten «Smoothened-homologue»(SMO)-Inhibitor, der gezielt den Hedgehog-Signalweg blockiert und der von der FDA sowie der Europäischen Arzneimittelagentur (EMA) im Rahmen eines beschleunigten Verfahren zugelassen wurde. Es ist zur lokalen Behandlung des fortgeschrittenen und metastasierten BCC indiziert, das nach operativer Behandlung rezidiviert ist oder das wegen einer erheblichen Deformität oder starkem Funktionsverlust für eine chirurgische Behandlung oder Bestrahlung nicht in Frage kommt [63]. Weitere Studien sind jedoch erforderlich, um die Unterschiede im Tumoransprechen zwischen lokal invasiven und metastasierten BCC zu untersuchen. Dieser Aspekt ist insbesondere dann von großer Bedeutung, wenn andere Hedgehog-Inhibitoren eine erhöhte Wirksamkeit bei metastasierter Erkrankung zeigen oder wenn andere Signalwege als Angriffspunkte für die Behandlung der metastasierten Behandlung untersucht werden [5].

Als zweiter «Smoothened-homologue»(SMO)-Inhibitor erhielt kürzlich Sonidegib, auch bekannt unter der Bezeichnung Erismodegib, die Zulassung durch die FDA zur Behandlung des lokal fortgeschrittenen BCC bei rezidivierter Erkrankung oder für Patienten, die für eine Bestrahlung oder chirurgische Entfernung nicht in Frage kommen [63]. Die Behandlungsergebnisse bei lokal fortgeschrittenem BCC fielen ähnlich aus wie unter Vismodegib [64]. Zur Erhöhung der Resorption wurde für kommerziell erhältliche Sonidegib-Kapseln eine Formulierung mittels Feuchtgranulierung vorgeschlagen [5].

Retinoide sind seit langem bekannt und wurden in klinischen Studien als Einzelwirkstoffe zur Chemoprävention und Behandlung von NMSC umfassend untersucht. Sie stören die Zellproliferation und -differenzierung durch Interaktion mit spezifischen zellulären und nukleären Rezeptoren [65]. Systemische Retinoide können zur Behandlung von Präkanzerosen und Krebserkrankungen eingesetzt werden; wegen der berichteten Nebenwirkungen kommen sie jedoch häufiger in der Chemoprävention zur Anwendung [66-71]. Die am häufigsten zur Chemoprävention von Hautkrebs eingesetzten Retinoide sind Etretinat, Acitretin und Isotretinoin [72]. Je nach Dosierung können Retinoide leichte Nebenwirkungen (mukokutane Reaktionen, hyperostotische Veränderungen des Achsenskeletts, leichter Haarausfall, Hauttrockenheit, Cheilitis, trockene Augen, Konjunktivitis, trockene Nasenschleimhaut, Epistaxis und entzündliche Dermatitis) bis sehr schwere Reaktionen verursachen. Letztere sind nicht vorhersehbar, selten und hängen von der individuellen Empfindlichkeit und prädisponierenden Faktoren ab (mukokutane toxische Effekte, erhöhte Leberenzyme und Leberfunktionsstörung, erhöhte Triglycerid- und Cholesterinspiegel, Erhöhung der LDL-Fraktion und Erniedrigung der HDL-Fraktion, Risiko einer akuten Pankreatitis und Hepatotoxizität, Skelettanomalien, Demineralisierung, Kalzifizierung der Bänder und Bandscheiben, hyperostotische Skelettveränderungen, wie beispielsweise Vergrößerung bestehender Osteophyten und teratogene Effekte) [69-71]. Für das Management von Nebenwirkungen und eine etwaige Dosisanpassung sowie zur Kontrolle der Therapiewirksamkeit ist es daher ratsam, den Patienten engmaschig zu überwachen [68]. Darüber hinaus wird Patienten, die eine Langzeittherapie mit Retinoiden erhalten, geraten, in regelmäßigen Abständen Röntgenuntersuchungen durchführen zu lassen, um Nebenwirkungen und Toxizität zu vermeiden [73]. Eine andere Möglichkeit, die Nebenwirkungen der Retinoide zu kontrollieren, ist die Verringerung der Dosis oder die Kombination systemischer Retinoide mit anderen Verbindungen. Beispielsweise waren unter der kombinierten Gabe von oraler Retinsäure und Interferon-α sowie Cisplatin objektive Ansprechraten bei lokal fortgeschrittenem und metastasiertem SCC zu beobachten [74].

Der Antimetabolit 5-FU bindet an die Thymidylat-Synthase und verhindert so die Umwandlung von Deoxyuridin in Thymidin-Nukleotide. Dadurch werden die DNA- und RNA-Synthese sowie die Zellproliferation verringert und die Apoptose induziert [18]. Die orale Gabe von 5-FU zur Behandlung des fortgeschrittenen SCC ist nicht sehr verbreitet. Sie stellt jedoch eine sinnvolle Option dar, wenn die chirurgische Therapie versagt oder wenn die intravenöse Therapie wegen der zusätzlichen Nebenwirkungen für ein bestimmtes Patientenkollektiv nicht in Frage kommt [5].

Capecitabin ist eine Vorstufe der inaktiven Form von 5-FU. Die in früheren Fallberichten vorgestellten Daten stützen die Anwendung von Capecitabin zur Chemoprävention von SCC bei Transplantatempfängern eines soliden Organs unter immunsuppressiver Langzeittherapie [75-77].

NSAID und Vitamin-D-Derivate greifen gezielt in die Hedgehog- und/oder Wingless-Signalwege ein, die bei BCC aktiviert werden. Diclofenac, ein potentes NSAID, wirkt, indem es die Cyclooxygenase-Enzyme (hauptsächlich COX-2) herunterreguliert und die Apoptose steigert. Ferner wurde gezeigt, dass ein Zusammenhang zwischen der Expression von COX-2 mit nachfolgendem Prostaglandinanstieg und der Entstehung von UVB-induziertem Hautkrebs besteht. Fischer et al. [78] wiesen eine Verringerung der Prostaglandinsynthese in der Epidermis sowie einen statistisch signifikanten Rückgang der Tumorlast nach Anwendung des spezifischen COX-2-Inhibitors Celecoxib nach.

Verschiedenen Studien zufolge wirkt Difluormethyl-Ornithin chemopräventiv gegen NMSC [79-83], indem es spezifisch und irreversibel die Ornithin-Decarboxylase, ein an der Regulation der Tumorentstehung beteiligtes Enzym, hemmt [83]. Difluormethyl-Ornithin wurde außerdem in Kombination mit anderen potenziell chemopräventiven Wirkstoffen (Piroxicam und Sulindac) untersucht [84, 85].

Das aus Traubenkernen gewonnene Polyphenolantioxidans sowie Sylimarin, Curcumin und Lycopen wurden zwar nicht so umfassend untersucht, scheinen jedoch ebenfalls mögliche chemopräventive Wirkungen zu besitzen [73].

Die topische Therapie kann eine adäquate Behandlung von NMSC sein, da sie nicht invasiv ist, keine hypertrophen Narben verursacht und ein größeres Hautareal erreicht. Topische Therapien sind gegenüber invasiven Verfahren vorzuziehen, insbesondere bei Vorliegen multifokaler Läsionen, unklaren Läsionsrändern, Keloidrisiko, chirurgischen Risikofaktoren und Lokalisation in bestimmten Bereichen wie Gesicht und Dekolleté, da die kosmetischen Ergebnisse in der Regel ausgezeichnet sind [6]. Sie stellen eine wirksame therapeutische Alternative bei oberflächlichem Hautkrebs, insbesondere AK und BCC, dar [65]. Gegenwärtig haben sich topische Wirkstoffe wie 5-FU, Imiquimod, Ingenolmebutat und Diclofenac als wirksam gegen AK und superfizielles BCC erwiesen. Diese Medikamente sind von der FDA zur Behandlung von NMSC, die auf die Epidermis begrenzt sind, zugelassen (Tab. 2).

Topische Formulierungen von 5-FU sind als 0,5%ige Creme, 1%ige Creme, 2%ige Lösung und 5%ige Creme und Lösung in den meisten Ländern zur Behandlung von Hautkrebs erhältlich und von der FDA zur Behandlung multipler AK zugelassen [6]. Als besonders wirksam zeigte sich 5-FU in der Behandlung dünner (superfizieller) BCC, bei denen die herkömmlichen Methoden nicht praktikabel sind (z.B. bei multiplen Läsionen oder Läsionen an schwer zugänglichen Stellen) oder in Kombination mit Kürettage und Elektrodesikkation [6, 86].

Imiquimod ist ein synthetisches Imidazoquinolinamin und der erste Vertreter einer neuen Klasse von topischen Immunreaktion-Modifikatoren [65]. Es wurde von der FDA zugelassen zur Behandlung des superfiziellen BCC von höchstens 2 cm Durchmesser am Hals, Stamm oder an den Extremitäten (außer Hände oder Füße) und des SCC in situ. Imiquimod ist derzeit in topischen Formulierungen von 2,5%iger, 3,75%iger und 5%iger Creme erhältlich (Tab. 2). Alle Formulierungen besitzen die Zulassung der FDA für die Anwendung bei AK im Gesicht oder auf der Kopfhaut bei immunkompetenten Patienten [10]. Topisches 5-FU oder Imiquimod kann vor der chirurgischen Exzision zur Verkleinerung des Tumors verwendet werden oder postoperativ zur Beseitigung oberflächlicher Tumorreste invasiver Tumoren [10].

Ingenolmebutat ist ein makrozyklischer Diterpenester mit dualem Wirkmechanismus: es induziert einen raschen Zelltod und die anschließende Entzündungsreaktion. Zwei Formulierungen von Ingenolmebutat sind erhältlich und von der FDA zur Behandlung von AK zugelassen: ein 0,015%iges Gel zur Anwendung im Gesicht und auf der Kopfhaut und ein 0,05%iges Gel für Läsionen am Stamm und an den Extremitäten. Darüber hinaus sprachen experimentelle Untersuchungen für eine mögliche Anwendung von Ingenolmebutat zur Behandlung von BCC [87, 88]. Ein Erfolg versprechender chemopräventiver Wirksroff zur topischen Therapie ist Diclofenac. Sein Wirkmechanismus unterscheidet sich von den verfügbaren nicht invasiven Therapien, was seine potenzielle Bedeutung unterstreicht. Eine topische Formulierung, die Diclofenac als 3%iges Gel in 2,5%iger Hyaluronsäure enthält, wurde von der FDA zur Behandlung von AK zugelassen [65]. Eine kürzlich durchgeführte Studie beurteilte die Wirksamkeit von topischem Diclofenac-Natrium 3% Gel, Calcitriol 3 g/g Salbe und einer Kombination von beidem bei superfiziellem und nodulärem BCC. Topisches Calcitriol zeigte keine Wirksamkeit. Dagegen führte die achtwöchige topische Anwendung von Diclofenac zu einer stark verringerten Expression immunhistochemischer Proliferations- und Anti-Apoptose-Marker und bewirkte eine vollständige Tumorreversion bei etwa zwei Dritteln der geheilten superfiziellen BCC. Weitere Studien mit unterschiedlichen Konzentrationen, Hilfsstoffen oder anderen Kombinationen möglicher Arzneimittel können zur Optimierung neuer Therapien hilfreich sein. Zwar ist die chirurgische Exzision weiterhin die beste Option für alle BCC, doch stellt die topische Behandlung mit Diclofenac als Gel einen vielversprechenden nicht-invasiven neuen Therapieansatz bei superfiziellem BCC mit niedrigem Risiko dar [89]. Ebenso wie Diclofenac hat auch Piroxicam antikanzerogene Wirkungen gezeigt. Campione et al. [90] untersuchten die Anwendung von Piroxicam als 1%iges Gel in der Behandlung von AK. Die Anwendung von Piroxicam-Gel bewirkte bei 48% der Läsionen ein komplettes Ansprechen und bei 39% der Läsionen ein partielles Ansprechen. In-vivo-Studien zufolge scheint Piroxicam-Gel sicher, wirksam und gut verträglich zu sein, und die Nebenwirkungen machten keine Therapieunterbrechung erforderlich [90].

Zahlreiche Studien beurteilten die Wirksamkeit topischer Retinoide in der Prävention und Behandlung von NMSC, hauptsächlich AK [91-101]. Der Vorteil der Anwendung topischer Retinoide besteht darin, dass sich damit systemische Toxizitäten vermeiden lassen; allerdings können lokale Nebenwirkungen wie Rötung, Schuppung, Brennen und Reizung der Haut auftreten, die je nach Arzneimittelkonzentration unterschiedlich ausfallen. Zu den topischen Retinoiden, die in der Behandlung von Hautkrebs eingesetzt werden, gehören Retinol, Retinaldehyd, Tretinoin (0,05%ige und 0,1%ige Creme), Isotretinoin (0,1%ige Creme) und die Zweitgenerationsretinoide Adapalen (0,1%iges und 0,3%iges Gel) sowie Tazaroten (0,1%iges Gel) [65]. Trotz zahlreicher Studien in der Literatur zur Anwendung von Retinoiden in der Chemoprävention von NMSC hat keine der untersuchten Formulierungen die FDA-Zulassung zur Behandlung von NMSC erhalten; sie werden jedoch zulassungsüberschreitend als Monotherapie oder in Kombination mit anderen Modalitäten eingesetzt, wenn die Vorteile gegenüber den Risiken zu überwiegen scheinen [17, 102].

Resiquimod, ein Immunreaktion-Modifikator aus der gleichen Familie wie Imiquimod, wurde in der topischen Behandlung von AK im Gesicht und auf der kahl werdenden Kopfhaut untersucht. Resiquimod-Gel führte bei 40-74,2% nach einem Behandlungszyklus zu einer vollständigen Abheilung und bei 77,1-90,3% nach zwei Behandlungszyklen [103].

T4-Endonuclease 5 ist ein Enzym, das an der Reparatur von Cyclobutan-Pyrimidin-Dimeren beteiligt ist. Diese entstehen im DNA-Molekül nach UV-Exposition und wurden mit der Entwicklung von NMSC in Verbindung gebracht [104]. T4-Endonuclease 5 wird als chemopräventiver Wirkstoff bei Patienten mit Xeroderma pigmentosum und AK und BCC untersucht. Die Ergebnisse zeigten, dass T4-Endonuclease 5, die in pH-sensitiven Liposomen verkapselt war und topisch als Lotion angewendet wurde, nach einjähriger Behandlung die Rate neu aufgetretener AK und BCC im Vergleich zur Placebo-Lotion um mehr als 68% bzw. 30% senkte [104, 105].

Polyphenolantioxidanzien wie Epigallocatechingallat wurden in zahlreichen Studien zur Karzinogenese von Hautkrebs untersucht. Ihr Wirkmechanismus ist nicht genau bekannt, doch haben Studien zur inhibitorischen Wirkung von topisch und oral angewendetem Epigallocatechingallat auf die Tumorinitiation und -promotion gezeigt, dass sie wirksam gegen chemisch induzierten und durch UVB-Strahlung induzierten Hautkrebs schützen. Sie hemmen einen spezifischen Transkriptionsfaktor ; zudem verringern sie jedoch auch die damit verbundenen herkömmlichen Indikatoren der chemischen Karzinogenese (d.h. Enzymaktivität, epidermales Ödem und Hyperplasie) [106-109].

Bis vor einigen Jahren bestand der therapeutische Ansatz bei Patienten mit fortgeschrittenem oder metastasiertem NMSC ausschließlich in der konventionellen Chemotherapie. Mit der zunehmenden Inzidenz von NMSC stieg das Interesse an der Entwicklung neuartiger therapeutischer Wirkstoffe. Neuere Studien zur Pathogenese von NMSC sprechen für die Anwendung von zielgerichteten molekularen Therapien als Alternative zur konventionellen Chemotherapie [6, 41].

Bei fortgeschrittenem und metastasiertem NMSC stellt die zielgerichtete molekulare Therapie eine durchaus erfolgversprechende therapeutische Alternative zur klassischen zytotoxischen Chemotherapie dar [6]. Die zielgerichtete Therapie blockiert die Wirkung von Molekülen, die für das Wachstum von Krebszellen von zentraler Bedeutung sind und sie greift Krebszellen stärker an als normale Zellen. Zwei Hauptarten von zielgerichteter Therapie lassen sich unterscheiden: zum einen niedermolekulare Arzneimittel, die so klein sind, dass sie in die Zellen eindringen können und zum anderen monoklonale Antikörper, die zu groß sind, um in die Zellen zu gelangen. Monoklonale Antikörper greifen Ziele außerhalb der Zellen an oder Ziele auf der Zelloberfläche.

Der Wirkmechanismus monoklonaler Antikörper besteht in der Hemmung von EGFR. EGFR ist ein Tyrosinkinaserezeptor, der bei Aktivierung verschiedene Effekte auf Keratinozyten auslöst, wie beispielsweise Zellproliferation, Dickenzunahme der Epidermis und Resistenz der Keratinozyten gegenüber dem programmierten Zelltod [5]. Cetuximab bindet an das außerhalb der Zelle befindliche EGFR-Ende und blockiert EGF. Es hat sich in der Behandlung des SCC als wirksam erwiesen und eine bessere Verträglichkeit gezeigt als die klassische platin- oder Fluoropyrimidin-basierte Therapie [41]. Cetuximab wurde von der FDA als Injektionslösung zur intravenösen Infusion (Erbitux®) für folgende Indikationen zugelassen: 1. Initialtherapie des lokal oder regional fortgeschrittenen SCC im Kopf-Hals-Bereich in Kombination mit Bestrahlung, 2. Erstlinientherapie von Patienten mit metastasiertem SCC in Kombination mit einem platinbasierten Kombinationsregime mit 5-FU und 3. Behandlung des rezidivierten oder metastasierten SCC von Kopf und Hals, das nach einer platinbasierten Therapie weiter fortgeschritten ist [110]. Gefitinib und Erlotinib sind EGFR-Tyrosinkinase-Inhibitoren der ersten Generation und führen bei Patienten mit Adenokarzinom zu stabilen Ansprechraten und progressionsfreien Überlebensraten. Sie besitzen eine Anilinoquinazolin-Struktur und sind in der Lage, reversibel an Adenosintriphosphat zu binden [111]. Erlotinib spielt eine wichtige Rolle, wenn die vorherigen Therapien versagt haben [5]. Derzeit laufen neue klinische Studien mit Erlotinib als neoadjuvante und adjuvante Therapie zur operativen Entfernung und Bestrahlung bei aggressiven kutanen SCC [112]. Gefitinib wurde ebenfalls in der Behandlung des fortgeschrittenen SCC beurteilt. Dabei zeigten 45,5% der Patienten ein erkennbares Ansprechen auf Gefitinib, so dass von einer partiellen Wirksamkeit bei der zielgerichteten EGFR-Hemmung und Anwendung als Monotherapie auszugehen ist. Die höchsten Ansprechraten unter Gefitinib waren bei Patienten mit lediglich lokaler Erkrankung (93%) zu beobachten, was die Bedeutung der Monotherapie mit einem Tyrosinkinase-Inhibitor bei metastasierter oder lokaler Erkrankung zusätzlich mindert [5]. Kürzlich wurde die statistische Nichtunterlegenheit zwischen Erlotinib und Gefitinib in Hinblick auf das progressionsfreie Überleben von Patienten mit Adenokarzinom der Lunge nachgewiesen [111].

Unlängst hat Dacomitinib, ein oral verfügbarer, kovalent bindender Inhibitor aller enzymatisch aktiven Tyrosinkinasen der HER-Familie positive Ergebnisse gegenüber Erlotinib auf aktivierende EGFR-Mutationen gezeigt. Des Weiteren wiesen Razak et al. [113] nach, dass die Anwendung von Dacomitinib als Erstlinientherapie bei rezidiviertem/metastasiertem SCC im Kopf-Hals-Bereich eine klinisch relevante Krankheitskontrolle bewirkte, die ähnlich ausfiel wie bei Anwendung von Cetuximab, jedoch ohne die Unannehmlichkeit eines venösen Zugangs und infusionsbedingter Reaktionen. Neben Dacomitinib zeigte auch Afatinib, ein neuartiger, oraler, irreversibler Tyrosinkinase-Inhibitor, Vorteile für Patienten mit rezidiviertem oder metastasiertem SCC im Kopf-Hals-Bereich nach Versagen einer platinhaltigen Therapie und im Vergleich zu Cetuximab fallen die Ergebnisse besser aus [114].

Die Kombinationstherapie von Bevacizumab (ein Hemmstoff des vaskulären endothelialen Wachstumsfaktor-Rezeptors) und Erlotinib (ein EGFR-Tyrosinkinase-Inhibitor) bietet gegenüber der Erlotinib-Monotherapie eine weitere erfolgversprechende therapeutische Option zur Behandlung von Patienten mit aktivierende EGFR-Mutationen. Für Patienten, die eine sekundäre Resistenz gegen EGFR-Tyrosinkinase-Inhibitoren entwickeln, existiert keine Standardtherapie. Aussichtsreiche neue Wirkstoffe wie Rociletinib werden jedoch derzeit im Rahmen klinischer Studien untersucht [115]. Es ist zu erwarten, dass die Tyrosinkinase-Inhibitoren die FDA-Zulassung zur Behandlung von fortgeschrittenen SCC, bei denen die vorherigen Standardtherapien versagt haben, erhalten werden.

Wegen der niedrigeren Ansprechraten unter Monotherapien werden neue Angriffspunkte für die duale orale Kombinationstherapie erforscht, die sowohl den EGFR- als auch den «Insulin-like-growth-factor-1»-Rezeptor angreifen. Ein Beispiel für einen «Insulin-like-growth-factor-1-Rezeptor-Inhibitor der Tyrosinphosphorylierung ist Picropodophyllin, das bei Mäusen nach oraler Verabreichung eine wirksame Hemmung des uvealen Melanomwachstums gezeigt hat [5].

In letzter Zeit wurden verschiedene neu entdeckte Mutationen und die Überproduktion von Enzymen als mögliche Angriffspunkte für die Karzinogenesehemmung identifiziert, wie die NOTCH- und FAM84B-Signalwege und die Überproduktion von MMP-7 und IL-24 [5, 116, 117]. Eine mögliche Anwendung von Anti-IL-24- und MMP-7-Therapien zur oralen Behandlung von fortgeschrittenem SCC erscheint daher plausibel. Taladegib ist ein in der Entwicklung befindlicher «Smoothened-homologue» (SMO)-Antagonist, der derzeit in klinischen und präklinischen Studien untersucht wird. Seine klinischen Ansprechraten sind im Vergleich zu den bisher untersuchten SMO-Inhibitoren niedriger [5]. Allerdings hat sich gezeigt, dass es die Aktivität der Vismodegib-resistenten «Smoothened-homologue»(SMO)-Mutante (D473H) hemmt, was seine klinische Bedeutung unterstreicht [118]. Ein weiterer «Smoothened-homologue»(SMO)-Antagonist ist Saridegib, und Untersuchungen dieses Wirkstoffs beim Menschen befinden sich gerade in der Anfangsphase [118]. Weitere Untersuchungen sind erforderlich, um ausreichend Wissen über ihre Wirksamkeit bei diesen Erkrankungen zu gewinnen.

Das allgemein als potentes Antimykotikum bekannte Itraconazol hat sich als starker Inhibitor des Hedgehog-Signalwegs erwiesen, der das BCC-Wachstum hemmt. Sein Wirkmechanismus unterscheidet sich von anderen «Smoothened-homologue»(SMO)-Antagonisten, da es die Akkumulation von «SMO-homologue» in den Zilien verhindert. Daher wird es als ziliärer Translokationsinhibitor bezeichnet. Die bislang durchgeführten Studien waren nur von kurzer Dauer und erbrachten keine ausreichenden und eindeutigen Ergebnisse. Die Verabreichung von Itraconazol bewirkte kein vollständiges Verschwinden des Tumors, was in Verbindung mit den bisherigen Ergebnissen für eine Unterlegenheit von Itraconazol gegenüber Vismodegib in der Behandlung von BCC spricht. Wie sich außerdem gezeigt hat, ist die Wirksamkeit von Itraconazol dosisabhängig, so dass eine hochdosierte Langzeitbehandlung erforderlich ist, um die gleiche Wirksamkeit zu erreichen wie mit anderen Hemmstoffen des Hedgehog-Signalwegs, wie Vismodegib und Sonidegib [64]. Allerdings wurde Itraconazol nicht speziell bei lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem BCC untersucht, sondern allgemein in der Behandlung des BCC. Daher sind weitere und größere klinische Studien erforderlich, die klarere Behandlungsergebnisse der Verabreichung von Itraconazol bei BCC liefern. Von besonderer Relevanz ist die Untersuchung des Wirkmechanismus, da dieser aufgrund seiner unterschiedlichen Bindungsinteraktionen ein wichtiger Ansatzpunkt bei Patienten mit Resistenz gegenüber anderen Hedgehog-Inhibitoren sein könnte.

Die Hinweise haben sich verdichtet, dass es bei der Initiation und Progression von BCC zu Interaktionen (Cross-Talk) zwischen dem Hedgehog-Signalweg und anderen Signalwegen kommt. Neben den vielversprechenden Ergebnissen aller Hedgehog-Signalweg-Inhibitoren, ist ein Versagen bei resistenten Tumoren zu beobachten, was ihre Anwendung einschränkt [63, 64]. Alternative Strategien, wie etwa Kombinationstherapien sind erforderlich, um die Arzneimittelresistenz bestimmter fortgeschrittener BCC zu überwinden. Derzeit laufen verschiedenen klinische Kombinationsstudien zur Anwendung von Hedgehog-Signalweg-Inhibitoren. Bei der Karzinogenese kommt es häufig zu einer Aktivierung des PI3K-AKT-mTOR-Signalwegs und PI3K ist daher ein attraktiver Angriffsspunkt für die Krebstherapie. Der PI3K-Signalweg ist jedoch auch an der Resistenzentwicklung gegen antitumorale Therapien wie Chemotherapie, Bestrahlung, Hormontherapie und zielgerichtete Wirkstoffe beteiligt. Pictilisib, Copanlisib, Taselisib, Alpelisib und Idelalisib sind PI3K-Inhibitoren mit nach ersten Untersuchungen vielversprechenden antitumoralen Eigenschaften sowie einem akzeptablen Sicherheitsprofil bei Patienten mit rezidiviertem metastasierten SCC im Kopf-Hals-Bereich. Diese Wirkstoffe können möglicherweise die Empfindlichkeit gegenüber anderen Therapien wieder herstellen, wenn sie im Rahmen einer Kombinationstherapie gegeben werden. Klinische Studien zur Anwendung von PI3K-Inhibitoren in Kombination mit anderen Arzneimitteln wie Paclitaxel laufen derzeit [119].

Neueste Untersuchungen, die auf der Suche nach stärkeren und oral verfügbaren Hedgehog-Signalweg-Inhibitoren durchgeführt wurden, zeigten, dass verschiedene neuartige Therapien, die Derivate von Trifluoromethyl-4-(2-pyrimidinylamino)benzamid enthielten, stärker inhibitorisch auf den Hedgehog-Signalweg wirkten als Vismodegib [120]. Daher wurden diese Verbindungen als relevante Verbindungen für weitere Studien vorgeschlagen.

Fibroblasten-Wachstumsfaktor-Rezeptor(Fibroblast growth factor receptor, FGFR)-Inhibitoren sind aussichtsreiche Kandidaten für die zielgerichtete Therapie bei verschiedenen soliden Tumoren einschließlich SCC im Kopf-Hals-Bereich. Dies ist besonders wichtig, da die Anwendung zielgerichteter Therapien zur Behandlung des fortgeschrittenen SCC im Kopf-Hals-Bereich bislang auf den EGFR-Inhibitor Cetuximab beschränkt ist. Bei Behandlung einer Kopf-Hals-SCC-Zell-Linie mit FGFR1-Überexpression mit dem starken und selektiven pan-FGFR-Inhibitor AZD4547 war eine verringerte Zellproliferation und FGFR-Signalübermittlung zu beobachten. Ferner wurde die EGFR-Signalübermittlung als ein Resistenzmechanismus für die FGFR-Inhibition identifziert, der durch die kombinierte Gabe von AZD4547 und Gefitinib überwunden werden kann. Klinische Studien zu AZD4547 laufen bereits [121].

Darüber hinaus erfolgte eine Neubewertung des FGFR3-Wildtyps und der mutierten FGFR3-Form als möglicher therapeutischer Angriffspunkt bei SCC im Kopf-Hals-Bereich. Den Autoren zufolge spielt FGFR3 eine wichtige Rolle bei der Tumorzellproliferation, wobei die Expression allerdings während der Entwicklung von SCC im Kopf-Hals-Bereich abnimmt. Weitere klinische Studien sind erforderlich, um die möglichen positiven Ergebnisse spezifischer neuer FGFR3-Inhibitoren in der Behandlung dieser Erkrankung zu überprüfen [122].

Lysyloxidasen (LOXs) bilden eine Familie von kupferabhängigen Amin-Oxidasen, die in verschiedenen menschlichen Tumoren exprimiert werden. Ein neues Mitglied der LOX-Gruppe, LOX-like 4 (LOXL4), wird in SCC des Kopf- und Halsbereichs übermäßig exprimiert. Die Fusion von Splenozyten aus Balb7C Mäusen nach Immunisierung mit LOXL4-spezifischem Peptid führte zur Bildung eines monoklonalen Antikörpers, der eine tumorspezifische Hochregulierung von LOXL4 zeigte. Diese Daten stützen die Untersuchung der zielgerichteten antitumoralen Aktivität dieses potenziellen therapeutischen Immunwirkstoffs in der Behandlung von SCC des Kopf- und Halsbereichs [123].

Die rasche Entwicklung der Nanotechnologie in den vergangenen 20 Jahren ermöglichte die Integration chemotherapeutischer Wirkstoffe in Nanopartikel zur Verhinderung und Behandlung von Hautkrebs einschließlich NMSC. Nanoträger scheinen geeignet, die Heterogenität der Krebszellen und die multiple Arzneimittelresistenz zu überwinden und in der Lage zu sein, die intrazelluläre Wirkstoffkonzentration von Chemotherapeutika zu erhöhen und dadurch ihre Zytotoxizität zu verstärken [124, 125]. Allerdings sollten Nanoträger sehr gut untersucht sein, insbesondere ihre Wechselwirkungen mit biologischen Komponenten, d.h. die Bewertung der Nanotoxikologie sollte sehr gut belegt sein.

Die intraläsionale Chemotherapie (direkte therapeutische Injektion in eine Läsion) kommt bei NMSC selten zur Anwendung, ist jedoch eine Option für sorgfältig ausgewählte Patienten, die nicht bereit oder in der Lage sind, sich einer Operation zu unterziehen. Zu den derzeitigen intraläsionalen Therapien gehören Bleomycin, 5-FU, Methotrexat und verschiedene Interferone; allerdings handelt es sich bei den meisten Studien um kleine Fallserien mit weniger als 20 Patienten [14].

In der klinischen Krebsforschung werden zunehmend Therapien verwendet, die auf der Elektroporation basieren, da sich damit sicher und effizient unterschiedliche Materialien (wie Nukleinsäuren, zytotoxische Arzneimittel und Ionen) in Zielzellen und Gewebe einbringen lassen. Die Anwendung der Elektroporation für eine verbesserte Aufnahme antitumoraler Arzneimittel wird als Elektrochemotherapie bezeichnet. Sie ist eine wirksame lokale Antitumor-Therapie zur Behandlung oberflächlicher Läsionen und sie wird derzeit bei tiefer liegenden Läsionen untersucht. Zunehmend kommt sie auch in der Behandlung kutaner und subkutaner karzinomatöser Knoten zur Anwendung. Da diese Therapie einfach durchzuführen und sicher ist, werden gegenwärtig Anstrengungen unternommen, um die lokale antitumorale Therapie in eine systemische zu überführen.

Bei der Elektrogentherapie werden therapeutische Gene mithilfe der Elektroporation in die Zelle eingebracht. Es ist ein hocheffektiver und sicherer Ansatz zur Verkleinerung der Tumormasse, der immunstimulierend wirkt und zu einer immunogenen Stimulation des Zelltodes führt. Insbesondere die Haut ist empfänglich für Impfungen, da sie reich an Antigen-präsentierenden Zellen, wie beispielsweise dendritischen Zellen, ist. Die DNA-Impfung und Zytokin-basierte Immuntherapie stellen elektrogentherapeutische Verfahren dar, die bei der Anti-Tumor-Immunität ansetzen. Präklinische Hinweise zeigen, dass die Kombination von Elektrochemotherapie und immunstimulierender Elektrogentherapie (durch Verabreichung immunstimulierender Wirkstoffe, z.B. antitumoraler Zytokine) möglicherweise ein ermutigender Ansatz zur Behandlung zugänglicher elektrochemotherapeutisch behandelter Knoten und etwaiger nicht nachweisbarer systemischer Metastasen ist. So hat kürzlich die lokale Elektrochemotherapie von Melanomläsionen der Haut in Kombination mit Ipilimumab zu einer vollständigen Regression aller kutanen und viszeralen Metastasen geführt. Zusätzlich laufen zurzeit klinische Studien zur Anwendung der Elektrogentherapie bei Patienten mit SCC im Kopf-Hals-Bereich. In einer anderen Studie behandelten die Autoren SCC-Patienten gleichzeitig mit Elektrochemotherapie und intratumoralem Elektrogentransfer von IL-12. Diese Studie stützte eine erhöhte Wirksamkeit, eine verstärkte Hemmung der Metastasenentwicklung und eine längere Überlebensdauer im Vergleich zur jeweiligen Monotherapie. Daher ist die Verbindung von Elektrochemotherapie und Immunstimulation ein sehr hoffnungsfroh stimmender Weg zu einer vollständigen und langfristigen Tumoreradikation. Ein tieferes Verständnis ist dringend erforderlich, um das große therapeutische Potenzial der zuvor genannten Kombinationen zu bestätigen [126-128].

Weitere Untersuchungen zur Kanzerogenese und der molekularen Biologie von NMSC sind erforderlich. Diese könnten zur Entdeckung neuer Signalwege als Angriffspunkte für zielgerichtete orale Therapien bei fortgeschrittenen Formen dieser immer häufiger auftretenden Malignome führen. Ein breiteres Wissen über die Resistenzmechanismen ermöglicht zudem die rational fundierte Entwicklung von Kombinationstherapien und sequenziellen Therapie-Algorithmen zur Verbesserung der klinischen Behandlungsergebnisse. Die Therapiealternativen sollten entsprechend dem Patientenrisiko (fortgeschrittene Erkrankung/Versagen der klassischen Therapie) in Verbindung mit den Nebenwirkungen der intravenösen Chemotherapie stratifiziert werden. Kenntnisse der molekularen Biologie von NMSC und der Kanzerogenese sowie die Untersuchung der Tumorbiomarker-Profile werden möglicherweise neue Wege für zielgerichtete Therapien zur Behandlung von fortgeschrittenen Formen dieser zunehmend häufigeren malignen Erkrankungen ebnen. Sie sind für eine genaue Vorhersage des Ansprechens der Patienten auf spezifische Behandlungen ratsam. Es gibt Argumente für die Anwendung zielgerichteter Hedgehog-Inhibitoren zur Behandlung des fortgeschrittenen BCC und für die neoadjuvante Anwendung von EGFR-Inhibitoren bei fortgeschrittenem SCC. Außerdem liegen Belege vor, die die Anwendung von adjuvanten oralen Retinoiden, Capecitabin und 5-FU zur Behandlung des fortgeschrittenen SCC stützen, wohingegen die Datenlage bei Hochrisikogruppen (z.B. immunsupprimierten Patienten) eher für die Chemoprävention spricht. Der Zusammenhang zwischen der zirkadianen Ruhe-Aktivitäts-Rhythmik und verschiedenen chronopharmakologischen Mechanismen bei einigen Spezies bildet die Grundlage für die Chronotherapie, die derzeit bei Krebspatienten untersucht wird.

Die Autoren danken für die finanzielle Förderung durch die portugiesische Science and Technology Foundation (FCT/MCT) und europäischen Fördergelder (PRODER/COMPETE) unter den Projektreferenznummern M-ERA-NET/0004/2015-PAIRED und UID/QUI/50006/2013, kofinanziert von FEDER unter dem Partnerschaftsabkommen PT2020. Die Autoren danken außerdem für die finanzielle Unterstützung durch die FCT in Form eines Einzelstipendiums (SFRH/BD/109261/2015). Zudem danken sie dem spanischen Ministerium für Wissenschaft und Technik unter der Referenznummer MAT 2014-59134-R.

Die Autoren erklären keine Interessenkonflikte in Bezug auf die vorliegende Arbeit.

Die Literatur ist als Supplemental Material unter www.karger.com/?DOI=490749 abrufbar.