Unerwünschte Wirkungen von Biologika bei Psoriasis Free

Psoriasis ist eine komplexe inflammatorische Autoimmunerkrankung, von der rund 1-3% der Allgemeinbevölkerung betroffen sind, und die Inzidenz scheint weiter zu steigen [1,2,3,4]. Die Krankheit tritt bei Männern und Frauen gleich häufig auf, meist im zweiten oder vierten Lebensjahrzehnt [5]. Man unterscheidet verschiedene Unterformen der Psoriasis, darunter Plaque-Psoriasis, Psoriasis guttata, erythrodermische Psoriasis, Psoriasis pustulosa, Nagelpsoriasis und Psoriasis-Arthritis. Die chronische Psoriasis vom Plaque-Typ ist die häufigste Form der Psoriasis, auf sie entfallen rund 79% der Erkrankungen im Erwachsenenalter und 74% der Fälle, die im Kindes- und Jugendalter auftreten [4].

Psoriasis ist jedoch nicht nur eine chronische Erkrankung, sondern auch ein Risikofaktor für weitere systemische Erkrankungen wie Diabetes, Hypertonie, metabolisches Syndrom, chronisch-entzündliche Darmerkrankung (CED), kardiovaskuläre Erkrankungen, maligne Erkrankungen, Infektionen sowie weitere Autoimmunerkrankungen [6,7,8,9,10]. Die Gründe für diese Assoziationen sind noch nicht vollständig geklärt, könnten jedoch zumindest teilweise in den Auswirkungen immunvermittelter chronischer Entzündungen, Begleiterkrankungen, der Lebensführung sowie Nebenwirkungen von systemischen Therapien liegen. Psoriasis bedeutet eine erhebliche Einschränkung der Lebensqualität für die Betroffenen und zugleich eine hohe wirtschaftliche Belastung für das Gesundheitssystem [11,12].

An der Pathophysiologie der Psoriasis sind T-Lymphozyten, dendritische Zellen, Makrophagen, neutrophile Granulozyten sowie Keratinozyten beteiligt. Man nimmt an, dass Antigenreize plasmazytoide dendritische Zellen und andere Immunzellen in der Haut aktivieren [13]. Der Tumornekrosefaktor-alpha (TNF-α), der von aktivierten dendritischen Zellen und anderen Zellen der angeborenen Immunabwehr produziert wird, regt seinerseits die Aktivierung myeloischer dendritischer Zellen in der Haut an, die Interleukin(IL-)23 und IL-12 produzieren. IL-23 fördert die Entwicklung von Th17-Zellen, die eine zentrale Rolle in der Pathogenese der Psoriasis spielen, indem sie IL-17A und IL-22 ausschütten, was wiederum die Keratinozyten zur Vermehrung anregt. TNF-α fördert ebenfalls die Vermehrung der Keratinozyten und die Adhäsion der Zellen untereinander sowie das Wachstum und die Invasivität dermaler Fibroblasten in Psoriasis-Läsionen [14]. Diese epidermale Hyperproliferation mit anomaler Differenzierung, inflammatorischer dermaler Infiltration und veränderter Gefäßversorgung führt zur kutanen Manifestation der erythematösen Plaques mit silbrigen Schuppen [13]. Wenn eine Psoriasis-Erkrankung abklingt, sinkt in der betroffenen Haut die Zahl der T-Lymphozyten, der dermalen dendritischen Zellen und der Neutrophile ebenso wie die Konzentration von TNF-α, IFN-α, IL-12, IL-23 und IL-17 infolge geringerer Expression der entsprechenden Gene [15].

Bis zum 19. Jahrhundert war Psoriasis eine weitgehend unerforschte Erkrankung, und die Behandlungsmöglichkeiten waren begrenzt. Das 1780 in die Medizin eingeführte Arsen wurde zu einer der ersten systemischen Behandlungen, die bei Psoriasis angewandt wurden [16,17,18]. Trotz erheblicher Nebenwirkungen von Organpigmentierung bis hin zur Entwicklung maligner Tumoren war Arsen noch bis zur Mitte des 20. Jahrhunderts in der Behandlung der Psoriasis gebräuchlich [19]. 1895 setzte Brault Quecksilber-Injektionen zur Behandlung von Psoriasis-Arthritis ein [20]. Psoriasis wurde weithin als Infektionskrankheit angesehen, und man experimentierte mit antibakteriellen Therapien, die jedoch wenig Nutzen brachten [21].

Zu Hippokrates Zeiten wurden häufig Teerpräparate zur Behandlung verschiedener Hauterkrankungen eingesetzt. Teer wirkt antiproliferativ und antiinflammatorisch, reizt jedoch die Haut und riecht unangenehm. Teer wurde zu Salben, Pasten und Ölen verarbeitet, die direkt auf die Haut aufgetragen oder als Badezusatz verwendet wurden [22]. Es ist nachgewiesen, dass Steinkohlenteer die Schwere der Erkrankung um ein gewisses Maß reduziert. In den 1920er Jahren berichtete Alderson von einer Besserung der Psoriasis durch ultraviolette Bestrahlung, und 1925 setzte Goeckerman Teer in Kombination mit ultravioletter Bestrahlung ein [23,24]. 1973 wiesen Tronnier und Schule [25] eine Besserung der Psoriasis nach topischer Anwendung von Psoralenen und UV-A-Strahlung (PUVA) nach.

Mitte des 20. Jahrhunderts wurden Kortikosteroide in die Psoriasis-Therapie eingeführt. Große Fortschritte brachte in den 1950er Jahren das Aufkommen von Methotrexat (MTX), mit nachweislich zufriedenstellendem Ansprechen bei Patienten mit mittel- bis hochgradiger Psoriasis und Psoriasis-Arthritis [26]. Cyclosporin kam als hochwirksame Therapieoption hinzu, doch die Nephrotoxizität als Nebenwirkung beschränkt die langfristige Nutzbarkeit [27]. In den 1970er Jahren wurde das therapeutische Arsenal um systemische Retinoide, Isotretinoin und Acitretin erweitert [28]. Vitamin-D-Analoga kamen hinzu und bewirkten eine Verlangsamung der Epidermopoese und Stimulation der Keratinozytendifferenzierung [29].

Erst das letzte Jahrzehnt jedoch brachte bahnbrechende Fortschritte in der Behandlung der mittel- bis hochgradigen Psoriasis vom Plaque-Typ in Form der neuartigen systemischen biologischen Arzneimittel oder Biologika (Abb. 1).

Im Gegensatz zu den herkömmlichen, unspezifischen Immunsuppressiva richten sich Biologika gezielt gegen die Komponenten des Immunsystems, die an den pathophysiologischen Prozessen der Erkrankung beteiligt sind. Diese neueren Arzneimittel haben das Ansprechen laut PASI (Psoriasis Area and Severity Index) als Maßstab für das Hauptziel der Behandlung von einer Verbesserung um 50% (PASI 50) auf PASI 75, PASI 90 und sogar PASI 100, d.h. die vollständige Rückbildung von Hautläsionen, erhöht. 2013 wurde bereits fast jeder vierte Patient mit mittel- bis hochgradiger Psoriasis mit Biologika behandelt, in den meisten Fällen Adalimumab oder Etanercept [30].

Etanercept wurde 2004 für die Behandlung der mittel- bis hochgradigen Psoriasis zugelassen; seitdem hat die US-Aufsichtsbehörde FDA noch mehreren weiteren TNF-α-Inhibitoren die Zulassung erteilt. 2009 kam Ustekinumab auf den Markt, das am IL-12/23-Signalweg ansetzt [31]. 2015 bzw. 2016 kamen Secukinumab und Ixekizumab hinzu, zwei gegen den IL-17-Signalweg gerichtete Wirkstoffe, die das therapeutische Wirksamkeitspotenzial weiter erhöhten. Zusätzlich befinden sich weitere Biologika in der Entwicklung, die besonders genau auf ihre Zielmoleküle wie IL-23p19 oder IL-17-Rezeptoren zugeschnitten sind, sowie Biosimilars von TNF-α-Inhibitoren. Welcher Wirkstoff letztlich für welchen Patienten am besten geeignet ist, wird durch verschiedene Faktoren mitbestimmt - von den Begleiterkrankungen und dem Psoriasis-Subtyp des Patienten über das Sicherheitsprofil des Arzneimittels bis hin zur Präferenz des Patienten.

Mit dem Aufkommen der Biologika hat sich das therapeutische Management von Patienten mit mittel- bis hochgradiger Psoriasis von Grund auf verändert. Ihre Wirksamkeit im Vergleich zu konventionellen systemischen Therapien ist in klinischen Studien nachgewiesen. Neue Biologika wie Secukinumab und Ixekizumab sind noch spezifischer gegen Entzündungsmediatoren gerichtet, die in nachgelagerten inflammatorischen Prozessen eine Schlüsselrolle für den Fortbestand der Psoriasis-Erkrankung spielen. Damit werden weitere Fortschritte in der Wirksamkeit der Behandlung erzielt. In den weiterführenden Tabellen sind die Wirkmechanismen und Wirksamkeitsdaten aus klinischen Studien für die verschiedenen Biologika-Klassen zusammengefasst: TNF-α-Inhibitoren (Tab. 1), IL-12/23-Inhibitoren (Tab. 2) und IL-17-Inhibitoren (Tab. 3; Anm. d. Red.: Die Tabellen 1-3 und die Textverweise zu den Referenzen 32-50 sind im englischen Originalbeitrag unter (www.karger.com/Book/Home/276505) zu finden).

Die gezielte Neutralisierung bestimmter Zytokine durch Biologika hat die therapeutische Wirksamkeit und die Behandlungsergebnisse bei verschiedenen immunvermittelten Krankheiten, darunter Psoriasis, signifikant verbessert. Diese Biologika sind im Allgemeinen sicher und gut verträglich, doch wie jedes Arzneimittel können auch sie mit unerwünschten Wirkungen einhergehen. Einige dieser Risiken können anhand allgemeiner Erkenntnisse über die Effekte der Immunmodulation, andere wiederum anhand von Tiermodellen sowie von menschlichen Populationen mit bekannten Zytokindefizienzen vorhergesagt werden. So unterliegen Personen mit IL-17-Defizit einem erhöhten Risiko für Candida-Infektionen - ein Problem, das auch bei Psoriasis-Patienten unter Behandlung mit IL-17-Inhibitoren besteht (Abb. 2) (Anm. d. Red.: Abbildung 2 finden Sie im englischen Originalbeitrag unter www.karger.com/Book/Home/276505) [51]. Personen mit IL-23-Defizit hingegen sind besonders anfällig für Salmonellen, was sich bei Patienten unter IL-23-Inhibitoren bisher nicht als Problem 0manifestiert hat.

Die wachsenden Bestände an Sicherheitsdaten zu allen diesen Wirkstoffen, die in Registern (PSOLAR, BADBIR, PsoBest) gesammelt werden und inzwischen Tausende Patienten über lange Nachbeobachtungzeiträume abdecken, stimmen weitgehend zuversichtlich [52,53,54,55,56]. Zu den Risiken, die grundsätzlich mit Biologika verbunden sind, zählen unerwünschte Arzneimittelwirkungen, erhöhtes Infektionsrisiko, Entwicklung von Neoplasien wie z.B. nicht-melanomatösem Hautkrebs, Verschlechterung zugrunde liegender bzw. Reaktivierung latenter Erkrankungen sowie hämatologische Störungen. Patienten, die solche Arzneimittel erhalten, müssen engmaschig überwacht werden. Bevor eine Behandlung mit Biologika begonnen wird, ist sorgfältig zu prüfen, ob alle Immunisierungen vorliegen, die für den Patienten in seinem Alter gemäß aktueller Leitlinien empfohlen werden, da Lebendimpfstoffe unter Biologika-Therapie zu vermeiden sind. Die Anwendung von Biologika, insbesondere in Kombination mit MTX, kann das Reaktivierungsrisko einer Infektion mit verschiedenen Viren erhöhen, darunter das Varicella-Virus, der Erreger von Herpes zoster [57].

Die Risiken variieren zwar je nach Altersgruppe, doch typischerweise erfolgt bei allen Patienten ein Screening auf Tuberkulose (TB), Hepatitis-B- und -C-Virus sowie gegebenenfalls den HIV-Status, bevor eine Biologika-Therapie begonnen wird [58.] Grundsätzlich sollte bei Patienten mit chronischer Hepatitis-B-Infektion, die keine signifikante Leberschädigung aufweisen, vor einer Biologika-Therapie eine antivirale Therapie erfolgen [59]. Bei Patienten mit akuter Hepatitis-C-Infektion oder signifikanter Leberschädigung sind Biologika zu vermeiden, wenn dies klinisch angemessen ist. Bei Patienten mit aktiver oder latenter TB-Infektion ist eine angemessene TB-Therapie durchzuführen, bevor oder während die Biologika-Therapie eingeleitet wird (je nach Wirkstoff). Im Vergleich zur Psoriasis-Therapie mit nicht-biologischen systemischen Wirkstoffen wurde bisher keine signifikante Assoziation zwischen Biologika und schwerwiegenden kardiovaskulären unerwünschten Ereignissen (MACE), malignen Erkrankungen oder Todesfällen über das für die Psoriasispopulation insgesamt erwartbare Maß hinaus festgestellt [60].