Neue Strategien in der Prävention der aktinischen Keratose: Eine kritische Literaturanalyse: Übersetzung aus Skin Pharmacol Physiol 2015;28:281-289 (DOI:10.1159/000437272)

Aktinische Keratose (AK) ist eine verbreitete Hauterkrankung; charakteristisch sind dysplastische Läsionen der Epidermis in Hautregionen mit chronischer Sonnenexposition, z.B. Kopf, Kopfhaut, Gesicht, Unterarme und Handrücken, primär bei Personen vom Fitzpatrick-Hauttyp I, II und III. In Australien sind 40-50% der kaukasischen Bevölkerung im Alter ab 40 Jahren von AK betroffen [1] bzw. 40-60% laut dem Bericht von Frost und Green [2]. Die Prävalenz in den USA liegt im Bereich von 11 bis 26% [3], während in Europa Berichten zufolge 15% der Männer und 6% der Frauen betroffen sind [3]. Für Deutschland wird in einer aktuellen Studie die standardisierte Prävalenz der AK laut dermatologischer Untersuchungen auf 2,7% geschätzt, wobei die Prävalenz mit dem Alter zunimmt (11,5% in der Altersgruppe der 60- bis 70-Jährigen) [4]. Diese Prävalenz, die im unteren Bereich der in anderen Ländern ermittelten Werte liegt, bedeutet, dass in Deutschland schätzungsweise rund 1,7 Millionen AK-Fälle von Dermatologen dokumentiert sind. Im Jahr 2011 entfielen auf die AK 8,3% der 100 am häufigsten behandelten dermatologischen, ambulanten Diagnosen in Deutschland, wobei der Anteil der AK-Fälle im Vergleich zu anderen dermatologischen Erkrankungen in den letzten 10 Jahren nahezu kontinuierlich gestiegen ist [4]. Chronische langfristige Sonneneinstrahlung ist der Hauptrisikofaktor für das Auftreten von AK [5]. In Deutschland hat der Ärztliche Sachverständigenbeirat «Berufskrankheiten» des Bundesministeriums für Arbeit und Soziales den Zusammenhang zwischen berufsbedingter UV-Exposition und Hautkrebsrisiko untersucht. Kürzlich wurde das folgende Krankheitsbild als Berufskrankheit in Anhang 1 der Berufskrankheitenverordnung (BKV) aufgenommen: «Plattenepithelkarzinome oder multiple aktinische Keratosen der Haut durch natürliche UV-Strahlung» [6]. Veröffentlichte epidemiologische Studien zeigen, dass kumulative Exposition am Arbeitsplatz einen erheblichen und robusten Risikofaktor für die Entwicklung von Plattenepithelkarzinomen (PEK) der Haut darstellt [7]. Diese Erkenntnisse sind von erheblicher gesundheitswissenschaftlicher Bedeutung, da sie die Notwendigkeit präventiver Maßnahmen für Personen mit hoher beruflicher UV-Exposition verdeutlichen [7]. Wer im Freien arbeitet, z.B. in der Landwirtschaft, Forstwirtschaft oder Seefahrt, auf dem Bau oder im Straßenbau, ist bei der Arbeit einem erhöhten Maß an UV-Strahlung ausgesetzt. Eine berufsbedingte Zunahme der UV-Exposition um 40% geht Schätzungen zufolge mit einer Verdoppelung des Hautkrebsrisikos einher und ist somit rechtlich relevant für die Pathogenese einer Berufskrankheit [6].

Angesichts der demographischen Entwicklung ist zu erwarten, dass die Inzidenz der AK weiter steigen wird. Zugleich ist AK eine chronische und rezidivierende Erkrankung, und immunsupprimierte Patienten unterliegen einem zusätzlich erhöhten Risiko für das Auftreten von hellem Hautkrebs (NMSC). Damit stellt AK eine erhebliche wirtschaftliche Belastung für die Gesundheitssysteme dar. Daraus ergibt sich ein wachsender Bedarf für die Entwicklung neuartiger Präventionsstrategien. Vor diesem Hintergrund haben sich 6 Fachleute - allesamt Dermatologen, mit Expertise in Photodermatologie, Dermatoonkologie und Dermatoepidemiologie - zu einem Expertengremium zusammengefunden. Die Mitglieder des Gremiums stammen aus verschiedenen deutschen Krankenhäusern, Universitätskliniken und/oder Arztpraxen. Bei ihrer Tagung arbeiteten die Experten die Formalisierung und Niederschrift des vorliegenden Berichts aus, der sich vorwiegend auf die bestehende Literatur sowie ihre eigene Praxis und Erfahrung stützt. Die besprochenen Themen reichten von den molekularen Grundlagen der AK über die Progression von AK zu SCC und die Risikofaktoren für AK bis hin zu den vorhandenen Optionen zur Prävention der AK. Insbesondere wurde aktuelle Literatur zur Wirksamkeit verschiedener Medizinprodukte ausgewertet.

In aktinisch geschädigter Haut akkumulieren sich onkogene Mutationen, was zur Proliferation atypischer Keratinozyten führt, die sich als AK oder PEK manifestieren können [8]. Zugrundeliegende molekulare Veränderungen in unauffällig aussehender Haut, die mittels Histologie oder Immunhistochemie nachweisbar sind, liegen bereits vor, wenn noch keinerlei klinische Veränderungen erkennbar sind. Die mit UV-geschädigter Haut assoziierte Pathophysiologie zeigt, dass AK eins der ersten Ereignisse in einem fortschreitenden Krankheitsgeschehen ist, das letztlich zu einem invasiven PEK führen kann. In diesem Zusammenhang ist der Begriff der Feldkanzerisierung von Bedeutung. Unter Feldkanzerisierung versteht man einen biologischen Prozess, bei dem große Zellareale in einer Gewebeoberfläche oder innerhalb eines Organs durch karzinogene Veränderungen betroffen sind [9]. Angestoßen wird dieser Prozess durch die - oft langfristige - Exposition gegenüber einem schädigenden Einfluss aus der Umgebung. Im Falle der AK ist mit Feldkanzerisierung konkret ein Prozess gemeint, bei dem die Keratinozyten in der direkten Umgebung der sichtbaren Läsionen genetisch verändert sind, histologisch jedoch normal erscheinen. Mit anderen Worten hat Feldkanzerisierung mit Zellen zu tun, die krebsassoziierte genetische Veränderungen, aber kein invasives Wachstum zeigen [10]. Die präneoplastische Phase in der Haut spiegelt wahrscheinlich eine Akkumulation von Mutationen wider, die die Grundlage der Karzinogenese bilden. Als Rezidiv bezeichnet man im Prinzip das (klinische/histologische) Wiederauftreten, bei dem sich aus residualen Tumornestern wieder sichtbare (klinisch manifeste) Tumoren entwickeln. Wenn ein Tumor aus einer entsprechend prädisponierten Epidermis exzidiert wird, ist eine Rezidivierung möglich. Diese kann sowohl von der neoplastischen Konversion verbleibender Areale von Feldkanzerisierung ausgehen als auch, was wahrscheinlicher ist, von der Entwicklung einer manifesten AK in einem benachbarten Areal mit gleichermaßen hoher UV-Exposition, das die gleiche Menge und Qualität mutagener «Treffer» aufweist wie das Areal mit bereits voll entwickelter AK. Hierbei handelt es sich dann per Definition um eine De-novo-Genese innerhalb eines bestehenden Feldkanzerisierungsareals. Weiterhin ist vielfach belegt, dass nach einer ersten Tumormanifestation die Wahrscheinlichkeit eines erneuten Auftretens statistisch erhöht ist [11]. In der Tat ist das Vorliegen von AK mit einem mehr als 6-fach erhöhten Risiko für die Entstehung von Hautkrebs assoziiert [12]. Obwohl es schwierig ist, die Wahrscheinlichkeit zu beziffern, mit der eine bestimmte AK-Läsion zu einer fortgeschritteneren Krankheit konvertieren wird, deuten vorliegende Berichte darauf hin, dass PEK mit einer Häufigkeit von 65 bis 97% aus zuvor als AK diagnostizierten Läsionen bzw. AK-Feldern hervorgehen [13,14]. Kürzlich wurde nachgewiesen, dass ein kutanes invasives PEK auch direkt aus einer Proliferation atypischer basaloider Zellen entstehen kann, die meist auf die epidermale Basalschicht beschränkt sind (AK I) und nicht nur, wie bisher angenommen, auf dem klassischen Weg der schrittweisen Progression von AK I über AK II und AK III [15]. Dieses Ergebnis legt nahe, dass somit alle AK-Läsionen potenziell invasiv sind und die Tumorausbreitung entlang adnexaler Strukturen die Entwicklung eines invasiven PEK aus AK-I-Läsionen begünstigen könnte. Unabhängig vom Weg tritt die Entwicklung vom AK zum invasiven PEK im Laufe von 10 Jahren in rund 10% der AK-Fälle ein, was dafür spricht, dass geschätzt Hunderttausende Patienten konstant und potenziell metastasierende Hauttumoren entwickeln [16,17]. Letzteres ist jedoch ein Krankheitsstadium, das bekanntermaßen nicht erfolgreich behandelbar ist und daher unter allen Umständen vermieden werden sollte.

Das grundlegende Ereignis bei der Photokarzinogenese ist die Schädigung der DNA durch UV-Strahlung. UVA- und UVB-Strahlen rufen primär zwei Arten von DNA-Schäden hervor: Cyclobutan-Pyrimidin-Dimere (CPD) und (6-4)-Photoprodukte. Die Induktion von DNA-Läsionen ist ein häufig vorkommendes Ereignis, das schon bei Exposition gegenüber eher geringen, nicht-erythematogenen Dosen von UV-B-Strahlung auftritt. Der Großteil dieser Läsionen wird normalerweise durch Nukleotidexzisionsreparatur (NER) behoben, einen komplexen Reparaturprozess, an dem mehr als 20 Proteine beteiligt sind [18]. Die Wirksamkeit und die Bedeutung der NER lassen sich am besten an der Erkrankung des Xeroderma pigmentosum (XP) veranschaulichen. Aufgrund genetischer Mutationen in einzelnen Komponenten der NER ist die DNA-Reparaturkapazität bei XP stark eingeschränkt, sodass bei den betroffenen Patienten schon in einem frühen Alter eine dramatisch (1000-fach) erhöhte Hautkrebsinzidenz vorliegt [19]. Man nimmt an, dass Mutationen im Tumor-Suppressor-Gen p53 ein sehr frühes, wenn nicht initiales Ereignis bei der Entstehung von Hautkrebs darstellen [20]. Bei Präkanzerosen und In-situ-Karzinomen ist die Überexpression von p53 nicht allein auf Tumorzellen beschränkt, sondern betrifft häufig auch histologisch und klinisch normal erscheinende Keratinozyten in der Nachbarschaft p53-positiver Neoplasien sowie in dysplastischen Arealen [21]. Mutationen des p53-Gens treten an einem frühen Punkt der sequenziellen Entwicklung von chronisch sonnengeschädigter Haut, AK und PEK auf, was stark für eine wichtige Rolle von p53 in der UV-induzierten Haut-Karzinogenese spricht. Das p53-Gen ist von essenzieller Bedeutung für die Aufrechterhaltung der genomischen Integrität, indem es die DNA-Replikation blockiert, wenn die DNA durch Einflüsse wie UV-Licht geschädigt wurde. Bei Vorliegen eines intakten p53-Gens werden stark geschädigte Zellen davon abgehalten, in den Zellzyklus einzutreten; stattdessen wird die Apoptose eingeleitet. In diesem Zusammenhang ist hervorzuheben, dass neben sichtbarem Licht auch Nahinfrarotstrahlung biologische Wirkungen auf die menschliche Haut ausüben kann. Ob diese von Bedeutung für die Photokarzinogenese sind, ist allerdings noch ungeklärt.

Von Interesse ist außerdem, dass UV-induzierte DNA-Schädigung auch immunsuppressive Effekte hervorruft, die vermutlich zusätzlich zur Entwicklung von Hautkrebs beitragen [22,23].

Idealerweise sollte jede Maßnahme, die auf die Prävention und Reversion photoinduzierter Veränderungen abzielt, die anfänglichen UV-bedingten molekularen Veränderungen rückgängig zu machen - dieselben Veränderungen, die das Krebsfeld definieren. Im Hinblick auf die Tiefe der Schädigung aufgrund der UV-Bestrahlung der Haut ist als primäre Maßnahme zur Prävention die Vermeidung von Sonnenexposition durch Aufenthalt im Schatten während der Spitzenzeiten der UV-Strahlung zu nennen. Das Tragen angemessen schützender Kleidung verstärkt die zu fördernden Vorsorgemaßnahmen. Wenn die Limitierung der UV-Exposition nicht möglich ist, können Sonnenschutzmittel Schutz vor UV-bedingter Schädigung gewähren. In einer australischen Studie mit 588 Teilnehmern konnte durch Verwendung von Sonnenschutzmitteln mit Lichtschutzfaktor (LSF) 17 über einen Sommer die Entwicklung von AK verhindert und die Remission vorhandener AK beschleunigt werden [24]. Heute herrscht gemeinhin die Ansicht, dass die regelmäßige Anwendung von Sonnenschutzmittel bei immunkompetenten Personen die Inzidenz von AK [24] und neuen AK-Läsionen [25] reduziert und zur Remission bestehender Läsionen beiträgt.

Während die American Academy of Dermatology die großzügige Anwendung von «Sonnenschutzmitteln mit einem LSF von mindestens 30» empfiehlt, um die Inzidenz von UV-bedingtem Hautkrebs zu reduzieren, liegen Hinweise darauf vor, dass Mittel mit einem LSF >50 zusätzlichen Nutzen bringen. Dementsprechend könnten auch Mittel mit hohem LSF (≥70), wenn der Verbraucher sie in gebrauchsüblichen Mengen anwendet, Zusatznutzen im Hinblick auf UV-Schutz bieten, indem sie einen tatsächlichen LSF bewirken, der den für die Prävention von Hautkrebs und Lichtschäden empfohlenen LSF-Mindestwerten entspricht [26]. Sonnenschutzmittel mit einem LSF von 30 oder 50 hingegen bieten bei Anwendung in den vom Verbraucher tatsächlich aufgetragenen Mengen möglicherweise keinen ausreichenden Schutz, da diese Mengen in der Regel nicht die empfohlenen 2 mg/cm² erreichen. Eine wachsende Zahl an Studien deutet darauf hin, dass der tatsächlich auf der Haut des Verbrauchers erzielte Lichtschutzfaktor teilweise sogar nur 25% dessen beträgt, was für das Mittel angegebenen ist [27].

Das würde bedeuten, dass ein Sonnenschutzmittel mit LSF 50 unter realen Anwendungsbedingungen einen LSF von 12,5 bewirken würde, was noch unter dem Mindestwert von LSF 15 liegt, der von der US-Gesundheitsaufsichtsbehörde FDA zur Entfaltung einer Schutzwirkung vor NMSC empfohlen wird. In besonderen Fällen sind heute Sonnenschutzmittel mit sehr hohem LSF (bis zu 100) möglich, dank Fortschritten in der Formulierungstechnologie, die nicht nur stabile Formulierungen hervorgebracht haben, sondern auch galenische Eigenschaften, die die Compliance der Verbraucher verbessern. Darüber hinaus könnten bestimmte Subpopulationen mit erhöhter Anfälligkeit für UV-induzierte Karzinogenese von Sonnenschutzmitteln mit sehr hohem LSF profitieren. Eine solche Subpopulation sind Organ-Empfänger, da sie sehr anfällig für NMSC-Erkrankungen wie AK, invasives PEK und Basalzellkarzinom sind. Im Jahr 2009 wurde in einer Studie mit 120 immunsupprimierten Organt-Empfängern gezeigt, dass die regelmäßige Anwendung von Sonnenschutzmitteln mit einem LSF >50 bei diesen Patienten die Prävention von weiterer AK, invasivem PEK und, in geringerem Maße, Basalzellkarzinom bewirkte [28]. Alle Patienten wurden in gleicher Weise über Sonnenschutzmaßnahmen aufgeklärt, jedoch nur 60 von ihnen erhielten ein kostenfreies Prüfpräparat (Breitspektrum-Sonnenschutzmittel, LSF >50, mit hoher UVA-Absorption) zur täglichen Anwendung von 2 mg/cm² auf Kopf, Hals, Unterarme und Hände. Nach 24 Monaten hatten sich bei 42 der 120 Patienten 82 neue AK-Läsionen gebildet (-102 in der Gruppe mit Sonnenschutzmittel vs. +82 in der Kontrollgruppe), bei 8 war ein PEK neu aufgetreten (0 vs 8) und bei 11 ein Basalzellkarzinom (2 vs 9). Trotz gleicher Anzahl AK-Läsionen zu Studienbeginn war nach 2 Jahren ein deutlicher Unterschied zugunsten der Intent-to-treat-Gruppe mit Sonnenschutzmittel zu verzeichnen, und die Zahl der Läsionen war signifikant niedriger als bei der Erstuntersuchung.

Von den schädlichen Wirkungen der Sonnenstrahlung abgesehen ist ein begrenztes Maß an UV-Exposition für die endogene Vitamin-D-Synthese in der Haut erforderlich [29]. Dieses Maß ist in sonnigen Gegenden wie Florida oder Kalifornien bereits durch kurzfristige UV-Exposition sehr begrenzter Hautareale zu erreichen, nicht aber in Chicago oder Nordeuropa [30]. Dennoch sollte angesichts des Krebsrisikos, das mit UV-Exposition verbunden ist, eine erweiterte intensive UV-Exposition oder Solariumnutzung strikt vermieden und etwaiger Vitamin-D-Mangel mit oraler Vitamin-D-Supplementierung statt mit vermehrter UV-Exposition behandelt werden.

Während Sonnenschutzmittel Schutz vor der Schädigung der DNA durch UV-Strahlen und den daraus resultierenden biologischen Folgen gewähren, sind sie gegen einmal eingetretene Schäden vollkommen wirkungslos. In jüngerer Zeit sind daher zur Prävention der AK Medizinprodukte mit aktiven Molekülen entwickelt worden, die bereits bestehende DNA-Schäden reparieren können.

Neue Ansätze machen sich die natürlichen Abwehrmechanismen nicht-menschlicher Spezies zunutze, z.B. die von Bakterien, die UV-induzierte DNA-Schäden mit Hilfe des Enzyms T4N5-Endonuklease V entfernen, oder von Beuteltieren und Algen, die ein Enzym namens Photolyase verwenden. Obwohl sie von menschlichen Zellen nicht exprimiert werden, arbeiten diese Reparaturenzyme genauso gut, wenn sie durch spezielle Mechanismen in menschliche Zellen eingeschleust werden. Die Wirkung des Enzyms T4N5-Endonuklease V beruht darauf, dass es den beim Menschen bereits vorhandenen, bei XP-Patienten allerdings defizitären NER-Mechanismus verstärkt. Die topische Anwendung einer T4N5-Endonuklease-V-haltigen Lotion reduziert bei chronisch UV-exponierten Mäusen die Hautkrebsinzidenz, indem es die CPD-Elimination verbessert [31]. Später wurde nachgewiesen, dass der Einbau dieser nicht-humanen Reparaturenzyme in spezielle Liposomen deren Eindringen in menschliche Zellen und, was noch wichtiger ist, in die menschliche Haut bei topischer Aufbringung ermöglicht [32]. 2001 ergab eine multizentrische, doppelt verblindete Studie bei XP-Patienten, dass die Anwendung einer T4N5-Endonuklease-haltigen Lotion die Inzidenz der AK in einem Zeitraum von 1 Jahr signifikant verringerte [33].

Photolyase ist ein lichtaktiviertes Flavoenzym, das spezifisch an CPD in DNA bindet und diese im Rahmen einer Reaktion repariert, die durch Elektronentransfer vom durch Licht angeregten Flavin-Kofaktor zum Dimer ausgelöst wird. Stege et al. [34] applizierten eine Lotion mit Photolyase, die aus Anacystis nidulans hergestellt und in Liposomen verkapselt wird, auf die bestrahlte Haut von 19 gesunden Freiwilligen. Die lichtexponierte Photolyase bewirkte eine signifikante Reduktion der Zahl UVB-induzierter CPD in der Epidermis. Nach 30-minütiger Exposition gegenüber photoreaktivierendem Licht waren 40-45% der CPD aus den bestrahlten Hautarealen eliminiert. Darüber hinaus konnten durch die topische Anwendung dieses xenogenen DNA-Reparaturenzyms UVB-induzierte Erytheme, Apoptose von Keratinozyten und, was am wichtigsten ist, Immunsuppression in vivo beim Menschen verhindert werden. Von den beiden DNA-Reparaturenzymen bewirkt Photolyase in liposomaler Präparation mit Photoreaktivierung eine schnellere und wirksamere Korrektur der UVB-induzierten Dipyrimidindimere als die topische Anwendung von T4-Endonuklease V in einer ähnlichen Präparation. Dieser Unterschied lässt sich darauf zurückführen, dass die T4-Endonuklease V nur ein Spieler in einem Konzert vieler verschiedener NER-Enzyme ist. Bei gesunden Menschen ohne Defekte in diesem Reparaturenzymsystem kann die Zugabe eines einzelnen Enzyms nur zu einer begrenzten Steigerung der Reparaturaktivität führen. Da die Photoreaktivierung in der menschlichen Haut in Abwesenheit von Photolyase hingegen nicht stattzufinden scheint [35], wird menschlichen Zellen durch die topische Anwendung und Photoreaktivierung von Photolyase vorübergehend ein zusätzliches DNA-Reparatursystem zur Verfügung gestellt. Auf diese Weise lassen sich CPD sehr wirksam durch die topische Anwendung von xenogener Photolyase entfernen, und die menschliche Haut wird vor den schädlichen Auswirkungen von UVB-Strahlung geschützt. Der Einsatz von Photolyase in handelsüblichen Sonnenschutzmitteln und After-Sun-Produkten könnte daher Bestandteil künftiger Sonnenschutzstrategien sein, während die Anwendung von Liposomen mit T4-Endonuklease V auf Indikationen beschränkt bleiben könnte, bei denen die körpereigene DNA-Reparatur defizitär ist [35]. In jüngerer Zeit sind zur Prävention der AK Medizinprodukte entwickelt worden, die sowohl UV-Filter als auch Photolyase enthalten. Diese Kategorie von Medizinprodukten unterscheidet sich von gängigen kosmetischen Sonnencremes dahingehend, dass letztere unter die Empfehlung der Europäischen Kommission fallen und keine externe Zertifizierung erfordern, während ein Medizinprodukt der Klasse II durch eine unabhängige benannte Stelle zertifiziert wird und die EU-Anforderungen an ein Medizinprodukt der Klasse II erfüllt. In einigen Studien am Menschen wurde die Anwendung einer solchen topischen Creme untersucht, die Photolyase-Enzymliposomen mit einem UV-Filter mit sehr hohem Lichtschutzfaktor kombiniert. Hierbei ist anzumerken, dass neben den hier beschriebenen Medizinprodukten auch Sonnenschutzmittel im Handel erhältlich sind, die DNA-Reparaturenzyme wie Photolyase enthalten.

Mindestens 5 klinische Studien belegen die Wirkung eines topisch applizierten Medizinprodukts als Creme oder in Form einer flüssigen Formulierung, das in Liposomen eingekapselte Photolyase sowie UV-Filter mit sehr hohem LSF (>100) enthält. Tabelle 1 enthält eine Zusammenfassung dieser Studien.

Puviani et al. [36] berichteten über eine Fallserie von 6 Patienten, die mit dem genannten Medizinprodukt behandelt wurden, sowohl koadjuvant als auch in Monotherapie, zweimal täglich, mittels Creme oder in Flüssigform, für eine mittlere Dauer von 1 bis 3 Monaten. Klinische Fotografien der Hautläsionen zu Behandlungsbeginn und nach der Behandlung zeigten eine Besserung der Feldkanzerisierung und insbesondere der AK-Läsionen.

Ein weiterer Bericht präsentierte retrospektive Daten zur Anwendung des Photolyase-haltigen Medizinprodukts bei 8 Patienten mit XP für einen durchgehenden Zeitraum von mindestens 12 Monaten. Darin wurden die Häufigkeit neuer Hautläsionen (AK, Basalzellkarzinom und PEK) unter der aktiven Behandlung und in den letzten 12 Monaten direkt vor der Anwendung des Medizinprodukts verglichen [37]. Die Anzahl neuer NMSC-Läsion während der 1-jährigen Behandlung mit der topischen Creme betrugen 5, 3 und 0, verglichen mit 14, 6,8 und 3 Läsionen im 1-jährigen Vergleichszeitraum vor Behandlungsbeginn. Die Anwendung der topischen Creme war somit mit einer Reduktion der Zahl neuer AK-Läsionen, Basalzellkarzinome und PEK um 65%, 56% bzw. 100% assoziiert, was darauf hindeutet, dass die topische Anwendung von Lichtschutz und DNA-Reparaturenzym dazu beitragen könnte, die Häufigkeit von NMSC bei XP-Patienten zu verringern [35].

In einer dritten Studie wurden 13 Patienten (11 mit intakter DNA-Reparaturfunktion, 2 mit XP) im Alter ab 50 Jahren mit multiplen AK-Läsionen auf mehr als 3,6 × 3,6 cm Fläche in einem sonnenexponierten Hautareal 4 Wochen lang entweder mit einem Medizinprodukt behandelt, das Photolyase und einen UV-Filter mit hohem LSF enthielt, oder sie erhielten ein reines Sonnenschutzmittel nur mit UV-Filter, mit identischem LSF wie das Medizinprodukt. Die Patienten wurden angewiesen, die Creme jeweils am Morgen und 4 h danach noch einmal aufzutragen. Eine klinische Untersuchung erfolgte während der Behandlung mittels Dermatoskopie und konfokaler Reflexionsmikroskopie (KM) sowie am Anfang und am Ende der Behandlung mittels Histopathologie und auf molekularer Ebene durch CPD-Nachweis und RNA-Expressionsarrays. Die Untersuchungen ergaben eine Besserung der AK mit histologischer Clearance in 4 Fällen und Verbesserung bei weiterhin bestehender fokaler AK in Verbindung mit Inflammatoin in 3 weiteren Fällen. Keine Verbesserung wurde hingegen bei den 3 Patienten festgestellt, die das Produkt nur mit UV-Filter verwendet hatten. Die klinische und dermatoskopische Evaluierung ergab nach 4-wöchiger Behandlung im Hinblick auf Erythembildung und Hautabschuppung eine signifikante Verbesserung unter dem Medizinprodukt im Vergleich zur Kontrollgruppe, die nur mit UV-Filter behandelt worden war. Die immunhistochemische Analyse der Biopsieproben vor und nach der Behandlung zeigten eine verminderte p21-Expression in der suprabasalen Schicht und eine verminderte Expression von proliferierendem Zellkernantigen-Protein in der Basalschicht [38].

In einer weiteren Publikation untersuchten dieselben Autoren bei 7 AK-Patienten die molekularen Auswirkungen topischer Creme auf das Hautareal der Feldkanzerisierung [39]. Diese Studie wurde mit derselben Patientenpopulation durchgeführt wie die von Puig et al. [38], wobei nur 7 Patienten an dieser Phase der Studie teilnahmen. Das auf kutane Feldkanzerisierung untersuchte Areal wurde in 4 Teilfelder von 0,8 × 0,8 cm aufgeteilt. Eine 3-mm-Stanzbiopsieprobe wurde aus Feld 1 für die histopathologische Auswertung entnommen, eine weitere 3-mm-Stanzbiopsie wurde in Feld 2 vor Behandlungsbeginn durchgeführt; diese Probe wurde für die RNA-Extraktion aufbewahrt. Nach 4-wöchiger Anwendung des Produkts wurden 2 weitere Stanzbiopsie-Proben aus Feld 3 für die histopathologische Untersuchung und aus Feld 4 für eine zusätzliche RNA-Extraktion entnommen. Eine globale Genexpressionsanalyse wurde mittels DNA-Microarray durchgeführt. Anhand der histopathologischen Ergebnisse wurde zwischen Patienten mit schnellem Ansprechen und Patienten mit langsamem, partiellem Ansprechen unterschieden. Bei den Patienten mit schnellem Ansprechen wurde eine Überexpression des CPI-17-Gens (2,8-fache Erhöhung; p = 0,039) und des WDR72-Gens (1,9-fache Erhöhung; p = 0,040) festgestellt. Die Autoren gelangten zu dem Schluss, dass eine 1-monatige Behandlung mit dem Photolyase-haltigen Medizinprodukt eine Verbesserung der Feldkanzerisierung und die Wiederherstellung eines normalen Phänotyps zumindest bei einem Teil der Probanden bewirkte, wie die Hochregulation von CPI-17 bewies - ein Gen, das an der Renormalisierung des Phänotyps beteiligt ist [39].

In einer klinischen Längsschnitt-Beobachtungsstudie in Brasilien wurden 14 Patienten (8 Männer und 6 Frauen im Alter zwischen 45 und 65 Jahren) mit AK vom Schweregrad I und II sowie anderen kutanen Anzeichen aktinischer Schädigung prospektiv untersucht [[40]. Nach der Selektion wurden die AK-Läsionen mittels klinischer Fotografie, optischer Polarisations-Dermatoskopie und KM in vivo dokumentiert. Die Patienten wurden angewiesen, das Medizinprodukt mit Photolyase und LSF 100 täglich anzuwenden. Nach 120 Tagen wurden die klinische Fotodokumentation, optische Polarisations-Dermatoskopie und In-vivo-CM wiederholt. Die Bilder vor und nach der Behandlung wurden verglichen. Insgesamt wurden 17 AK-Läsionen (14 Grad I und 3 Grad II) mittels klinischer Fotografie und Dermatoskopie vor und nach 120-tägiger Anwendung der Creme dokumentiert. Von den 14 AK-Läsionen vom Schweregrad I zeigten 9 klinische Besserung mit Abnahme der Rötung und Schuppung in der dermatoskopischen Untersuchung; 3 blieben unverändert und 1 AK-Läsion schritt zu Schweregrad II fort. Alle 3 AK-Läsionen vom Grad II zeigten nach 120-tägiger Creme-Anwendung weder klinische noch dermatoskopische Verbesserungen. Darüber hinaus wurden 8 der Läsionen in vivo mittels KM untersucht. Bei 5 davon handelte es sich um Grad-I-AK und bei 3 um Grad-II-AK. Alle Patienten mit Grad-I-AK zeigten verringerte Hautabschuppung und eine verbesserte Standard-Epidermisstruktur. Die 3 Patienten mit Grad-II-AK zeigten nach 120 Tagen Behandlung keinerlei Verbesserung. Die Autoren schlossen daraus, dass die Anwendung topischer Creme mit Photolyase und Sonnenschutz eine Verbesserung der Ergebnisse bei Grad-I-AK und Feldkanzerisierung laut klinischer Auflichtmikroskopie und KM bewirkt.

Zusammengenommen deuten die vorgestellten und in Tabelle 1 aufgeführten Studien darauf hin, dass die Anwendung von Medizinprodukten, die das DNA-Reparaturenzym Photolyase in Kombination mit einem sehr hohen UV-Schutz enthalten, bei Patienten mit AK von Nutzen ist, da sie die Feldkanzerisierung reduziert und das Auftreten neuer AK-Läsionen verhindern kann. Die Teilnehmerzahl war in den meisten dieser Studien gering. Eine große, kontrollierte, randomisierte, doppelt verblindete Studie mit immunkompetenten Teilnehmern mit intakter DNA-Reparaturfunktion zum Nachweis der Wirksamkeit Photolyase-haltiger Medizinprodukte in der Prävention von AK und Therapie von Feldkanzerisierung steht derzeit noch aus. Die Experten erkennen jedoch an, dass eine solche Studie, so wünschenswert sie wäre, extrem schwierig zu realisieren ist, da die Photokarzinogenese beim Menschen ein Prozess ist, der sich über viele Jahre hinzieht. Im Hinblick auf den gegenwärtigen und auch für die Zukunft erwarteten Anstieg der AK schlägt die Gruppe daher einen Algorithmus für die Prävention gemäß Tabelle 2 vor, der die Kategorie der vorliegenden Evidenz und den Empfehlungsgrad gemäß der Leitlinie für die Entwicklung klinischer Leitlinien nach Shekelle et al. [41] abwägt, wobei die Evidenzkategorien von IA bis IV reichen und IA die Kategorie mit der umfassendsten klinischen Evidenz aus Metaanalysen randomisierter kontrollierter Studien ist. Die Empfehlungsgrade reichen von A bis D, wobei Grad A der höchste Grad der Empfehlung ist, basierend auf der Kategorie der Evidenz und anderer Faktoren. Zusammenfassend lässt sich sagen, dass Personen mit dem Phototyp Fitzpatrick III und ohne NMSC-Erkrankungen in der familiären und persönlichen Vorgeschichte einem geringen Risiko für Lichtschäden unterliegen. In dieser Population ist die Anwendung von Sonnenschutz im Sommer wahrscheinlich ausreichend (Evidenzstufe IIb, Empfehlungsgrad B). Für Personen mit moderatem Risiko (z. B. mit Phototyp I oder II, persönlicher oder Familiengeschichte von NMSC oder berufsbedingt erhöhter Sonneneinstrahlung) könnte die ganzjährige Anwendung eines hochwertigen Sonnenschutzmittels mit einem LSF >50 und einem ausgewogenen UVA- und UVB-Schutzspektrum empfohlen werden (Evidenzstufe IIb, Empfehlungsgrad B). Bei Personen mit hohem bis sehr hohem Risiko hingegen sollte die ganzjährige Anwendung eines Medizinprodukts empfohlen werden, das zusätzlich zu sehr starkem Lichtschutz (LSF ≥100) auch DNA-Reparaturenzyme enthält und so potenziell bereits entstandene lichtinduzierte DNA-Schäden korrigieren könnte. Die Hochrisikogruppe lässt sich definieren als alle Personen, die AK haben oder kürzlich wegen AK behandelt wurden oder die eine positive Vorgeschichte von AK oder NMSC haben oder bei denen klinisch relevante Lichtschäden vorliegen. Für die Population mit sehr hohem Risiko - bestehend aus Organtransplantatempfängern, Patienten mit (iatrogener oder nicht-iatrogener) Immunsuppression, XP-Patienten sowie Patienten mit 10 oder mehr AK-Läsionen - sollte die Anwendung dieser Medizinprodukte, die mehr bieten als UV-Schutz, nachdrücklich empfohlen werden (Evidenzstufe IIa, Empfehlungsgrad A). Wir sind der Ansicht, dass bei dieser Gruppe mit sehr hohem Risiko der Empfehlungsgrad A gelten sollte, obwohl keine Evidenz der Kategorie Ia vorliegt, angesichts des erheblichen klinischen Risikos für die Entstehung von Hautkrebs. Eine Strategie für Lichtschutz und auch Lichtschadensreparatur könnte hier als zwingend angesehen werden. Erst kürzlich konnten Premi et al. [42] nachweisen, dass die CPD-Bildung in Melanozyten auch noch >3 h nach einer UV-Exposition induziert werden konnte (dunkle CPD). Dieser Mechanismus scheint durch die Oxidation von Melanin vermittelt zu werden, die in strahlungsunabhängiger Weise die Bildung von CPD induziert, was darauf hindeutet, dass Melanin nicht nur vor Hautkrebs schützt, sondern auch eine karzinogene Wirkung haben kann. Diese Daten unterstreichen zusätzlich die potenzielle Relevanz und Wichtigkeit der Mechanismen zur Reparatur von DNA-Lichtschäden im Hinblick auf die Reduktion des Risikos für aktinische Schäden und Hautkrebs.

Die Konsenstagung mit allen Autoren dieses Artikels wurde von ISDIN, Barcelona, Spanien unterstützt.